Diapositiva 1 - Ministerio de Salud

Reactivación de VHB vigilancia y
tratamiento, ¿quiénes, cuándo,
cómo?
Dr. Jaime Poniachik,
Hospital Clínico Universidad de Chile,
Clínica Santa María
VHC
• Están los medicamentos
• Están los pacientes
• Están incluidos los medicamentos correctos en
la Guía AUGE
• No están incluidos los medicamentos
correctos en la canasta AUGE
• El Ministerio de Salud aún No Cumple
Caso clínico
• Sexo masculino, 15 años, cursa 2° año EM
• Antecedentes:
– Leucemia linfocítica aguda tratada 2003-2005
– Actualmente en remisión
– Transfusión GR y plaquetas
• 2006 HBsAg (+).
• Agosto 2008
• Asintomático
– Examen físico sin hallazgos
GOT
GPT
GGT
FA
Bilir
Alb
TP
AFP
Hcto
Blcos
Plaq
52
(45)
89
(45)
33
271
0.4
4.4
91%
(-)
40%
6300
228.
– Ecotomografía abdominal: normal
HBsAg
+
Anti HBs + débil
AntiHBc
Total +
IgM -
HBeAg
+
Anti HBe -
• Carga VHB
9940000 UI/ml
5,78 106 copias/ml
log 6.0
log 6.76
Hepatitis B y reactivación
•
•
HBsAg +: 30% (20-80 %)
HbsAg -: 5% (1-20%)
Clínica de reactivación
• Aumento de carga viral
• Reconstitución inmune adaptativa “vigorosa”
Clínica de reactivación
• Detección de DNA viral siendo previamente
negativo
• Aumento de carga viral
– Mayor a 1 o 2 log UI/mL
• Reconstitución inmune adaptativa “vigorosa”
– ALT > 3 sobre basal
Historia natural de la reactivación del HBV
QuimioBiologicosCorticoides
Recuperación
luego de
suspensión
Muerte
FHF
Hepatitis
crónica
Cirrosis
ALT
Hepatitis aguda
HBV DNA
Inmuno
supresión
0
4
8
Recuperación
inmune
12
16
20
24
28
Recuperación
32
Semanas
36
52
100
Reactivación de HBV
• Pacientes con inmunomoduladores o
tratamiento con biológicos
• Pacientes con quimioterapia para
Tumores sólidos y hematológicos
• Pacientes trasplantados
Inmunosupresión:
HBsAg / Anti HBc
Quimioterapia
Trasplante de médula
/ órganos
Corticoides
Rituximab
Anti-TNF
HBsAg-
Marzano DLD 2007
Drogas asociadas con reactivación de Hepatitis B
•
Alquilantes
– Cyclophosphamide
•
•
– Ifosfamide
– Anthracyclines
– Chlorambucil
– Bleomycin
– Carboplatin, cisplatin
– Mitomycin
Antimetabolitos
– Cytarabine
– Actinomycin
•
Immunoterapia
– Fluorouracil
– Rituximab (anti-CD20)
– Gemcitabine
– Alemtuzumab (anti-CD52)
– Mercaptopurine
– Infliximab (anti-TNF)
– Methotrexate
•
– Thioguanine
•
Antitumorales
– Vincristine
Corticosteroides
– Prednisone/dexamethasone, etc
Alcaloides
– Vinblastine
•
Otros
Lalazar G, et al. Br J Haematol. 2007;136:699-712.
Hepatitis B
Corticoides
• Estimulan la expresión de genes del HBV in
vitro
• Influencian la severidad de la progresión de la
hepatitis crónica B
• Aumentan la producción de HBsAg, HBeAg y
DNA HBV
Tur-Kaspa, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986
Tur-Kaspa, Virology, 1988
Tur-Kaspa, J Hepatol. 1990
Chen-Kung, Hepatology 1992
Hepatitis B
Corticoides
• Reactivaciones descriptas en HBsAg + y HBsAg -.
• Dosis utilizadas: >20 mg /día por 4 semanas.
• Dosis de 10 mg/día, entre los 5 a 8 meses de
tratamiento han sido descrita
Cheng. J. Rheum. 2011
Hepatitis B
Inhibidores de TNF α
• TNF α tiene un rol directo en la inducción de la
supresión de la replicación del virus B.
• TNF α actúa en forma sinérgica con el IFN γ
para suprimir la replicación viral a nivel
genético
Parkin, Lancet 2001
Hepatitis B
• Infliximab
Inhibidores de TNF α
•
– 17 publicaciones
– n: 21 (Crohn 8, AR 6, EA 5, Still 1, psoriasis 1)
– 15 inactivos, 4 hepatitis crónica, 1 oculta, 1 HBVHDV
– Ninguno de los 6 tratados preventivamente con
Lamivudine experimentó reactivación
– 20% hepatitis fulminante
– 20% resolvió con la suspensión del Infliximab
– 1 caso de evolución espontáneamente favorable
Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011
Inhibidores de la actividad de
linfocitos B
Rituximab
• Anti - CD20
• Causa apoptosis de los linfocitos B
• La depleción de LB específicos determina el
aumento de la CV HBV y el mayor daño
histológico
Inhibidores de la actividad de linfocitos B
Rituximab
• Tendría mayor riesgo de reactivación que el
resto de los biológicos
• Reactivaciones graves aún en antiHBc +,
HBsAg -, antiHBs +
• Mayor mortalidad
Yeo. Hepatology 2006
Pyrpasopoulou, Rheumatol Int 2009
Rodriguez-Escalera. Rheumatol. 2008
Rituximab-related viral infections in patients with lymphoma
Leuk Lymphoma. 2007 Review.
•
•
•
•
•
64 casos de infecciones virales.
5 meses (1-20).
HBV 39%.
CMV 23 %.
VZV 9 %.
Hasta 52% de mortalidad en casos de reactivation del HBV
Conducta:
Deben recibir Entecavir /Tenofovir hasta 12
meses luego del fin de la inmunosupresión
• HBsAg + Rituximab y/o corticoides.
• HBsAg + Carga >2.000 UI/m
EASL 2009
• Mayor experiencia con Lamivudina que puede
ser suficiente en pacientes con HBsAg - o
carga VHB < 2000 UI/mL de duración menor a
12 meses
EASL 2009
AntiHBc/HBsAg
AntiHBc-/HBsAg-
AntiHBc+/HBsAg+
AntiHBc+/HBsAgVacunar
Evaluar tratamiento
de HBV E/T
Seguimiento con
DNA HBV/ALT
Tratamiento ante
DNA HBV antes de
¿Terapia
preventiva
Lamivudina
de
ALT
•DNA HBV
•ALT
•Histología
EASL 2009
Rituximab
7 casos de reactivación en pacientes Anti-HBs +
Marzano DLD 2007
Reactivación por quimioterapia
• Metaanálisis de 14 estudios (HBsAg)
• Reactivación: 33% (24-88%)
• Hepatitis : 33%. Muerte: 7%
Riesgo asociado a:
Hombres jóvenes
DNA-HBV > 20.000UI/m-HBeAg
Corticoides, Rituximab
Tx médula ósea
Linfoma T. Sólidos
Loomba R Ann Intern Med 2008
Falla hepática por reactivación del virus Hepatitis B
Inducida por Rituximab en paciente con Anti-HBs +
The patient was HBsAg- and anti-HBs-positive with elevation of aminotransferases
in September 2004. Hepatic encephalopathy appeared from November 26 and the
patient died in January 2005 from liver failure.
Sera, Ann Int Med 2006
Hepatitis B
Inhibidores de TNF α
• Etanercept:
– 7 pacientes
– 5 inactivos, 1 hepatitis crónica, 1 oculta
– Resolución espontánea de 1 caso
– Respuesta a Lamivudine
– Ninguna forma grave
–
Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011
Hepatitis B
Inhibidores de TNF α
• Adalimumab
– 3 pacientes HBsAg + inactivos con AR
– 1 recibió profilaxis con Lamivudine
– 1 no reactivó
– 1 mostró aumento de la CV HBV sin aumento de
ALT
Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011
Rituximab
Acción del Rituximab
(-)
CD20
PRESENTACION ANTIGENICA
AL LINFOCITO T
VHB y neoplasia hematológica
• HBsAg (+):Se recomienda tratamiento antiviral preventivo
antes de iniciar QMT
VHB y neoplasia hematológica
•
•
•
Tratamiento antiviral precoz es superior al iniciado en relación a
reactivación VHB
HBsAg (+) evaluar grado de daño hepático e iniciar tratamiento con
lamivudina 100 mg/d, independiente del estatus HBeAg o HBV DNA
Iniciar tratamiento antiviral 2 o 3 semanas antes de el primer ciclo de
QMT, manteniéndolo al menos 6 meses después de finalizado el
tratamiento hematológico (ideal mantener 12 meses)
HBeAg – HBsAg pos
Inactivo
Hepatitis crónica
HBeAg(-)
Inmunosupresión
Corticoides
Falta de control inmune
DNA
104
Profilaxis con
análogos
TGP
Lamivudine: Evidencia







3 metanálisis (12 estudios)
–
4 prospectivos (sin controles)
–
5 prospectivos (comparado con controles históricos)
–
2 randomizados-controlados (LAM vs placebo)
Enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos.
Todos los pacientes eran HBsAg +.
9/12 incluían quimioterapia con glucocorticoides.
LAM 100 mg/d (desde el día -19 hasta el día + 365).
La reactivación de HBV ocurrió en el 7% de los pacientes que
recibieron LAM vs 38% de los controles.
10 muertes asociadas a la reactivación del HBV:
9 controles; 1 en LAM.
Loomba et al, Ann Intern Med 2008
Reactivación del HBV durante quimioterapia
Profilaxis vs tratamiemiento diferido
Profilaxis(n:16) Comienzo Lam con con comienzo de quimioterapia
Tratamiento diferido: (n:19) Comiezo Lam cuando ALT>x5 VN
50%
40%
Lam diferidon
Lam diferido
Lam profilaxis
37%
p=0.05
27%
30%
L
p<0.02
20%
10%
0%
0%
0%
Hepatitis aguda
Lim, 2002
Muerte x reactivación
Historia natural y reactivación
Transmisión
Horizontal
Hepatitis aguda
aguda
Hepatitis
autolimitada
autolimitada
0.5-1%/año
HBsAg neg
DNA -
DNA +
Oculta
Inmunoeliminación
HBeAg+
Seroconversión
Anti-HBe+
Inactivo
Inmunoeliminación
Anti-HBe +
Reactivación con
inmunosupresores
/biológicos etc…
HBsAg +HBeAg Inactivo
Fase Inactiva
Buen control inmune
DNA
104
TGP
HBsAg + HBeAg Inactivo
Corticoides-biológicos, etc
Falta de control inmune
Hepatitis crónica
HBeAg(-)
DNA
104
TGP
Reconstitución inmune
HBeAg – HBsAg pos en HIV
Inactivo
Hepatitis crónica
HBeAg(-)
Inmunosupresión
Corticoides
Falta de control inmune
DNA
104
Prestar atención en pacientes que reciban
tratamiento inmunosupresor sin HAARTTGP
Clinica de la reactivación de Hepatitis B
• Ocurre en cualquier momento desde el inicio
del tratamiento inmunosupresor
• La mayoría son subclínicas y pueden resultar
en infección crónica
• La mitad de lo pacientes desarrollan ictericia y
20% de los ictéricos mueren.
• Mortalidad global de las reactivaciones: 10%
Hoofnagle, Hepatology 2009
Yeo, Hepatology 2006
Formas de reactivación
ALT
HBV DNA
HBsAg +
HBeAg -
1 a 4 meses
Inicio de
inmunosupresión
Fin de
inmunosupresión
Manzano, W. J. Gastroenterol 2011
Formas de reactivación
> 4 meses
antiHBc+
HBsAg -
HBV DNA
ALT
Inicio de
inmunosupresión
Fin de
inmunosupresión
Manzano, W. J. Gastroenterol 2011
Formas de reactivación
HBsAg +
HBeAg -
HBeAg- o HBeAg+
HBV DNA
ALT
Inicio de
inmunosupresión
Fin de
inmunosupresión
Lau, Gastroenterology 2003
Hepatitis B
Inhibidores de TNF α
• No se presentaron casos de reactivación en
aquellos tratados preventivamente con
antivirales
• Reactivación tanto en HBsAg + como HBsAg -,
antiHBc +
• ¿Menor riesgo y mejor evolución con
Etanercept y con Adalimumab respecto a
Infliximab?
Anti alfa-TNF
Vía de replicación del HBV
2. Denudamiento viral
3. Reparación
Núcleo
cccDNA
4. Transcripción
1. HBV se une a los
receptores de
membrana y penetra
en la celula
5. mRNA deja el
núcleo
6. Traducción en
proteínas
Espacio extracelular
Hepatocito
11. Virión completo
que brota de la
membrana celular
7. Ensamblaje del
core y
empaqueta
miento del RNA
10. Ensamblaje de la
nucleocápsode y
de la envoltura
8. Síntesis de DNA –
por TR TR
9. Síntesis de DNA +
por polimerasa
Hepatitis B
Metotrexato
• Pocos casos descriptos de reactivación (1ro en
1990)
• Todos en HBsAg + previos.
• Todos con bajas dosis semanales de MTX
Flowers, Ann Intern Med. 1990
Hepatitis B
Metotrexato
•
•
•
¿Riesgo real?
Muy usada y con pocos reportes de casos
Generalmente uso asociado a corticoides
Hepatitis B
Metotrexato
•
Realizar tratamiento con antivirales en
aquellos pacientes HBsAg +
independientemente de la carga viral de
hepatitis B.
•
Monitorear a aquellos HBsAg - , antiHBc +
Calabrese, Ann. Rheum. Dis 2006
Metotrexato
•
Aumenta la IL-10, produciendo una
predominancia en la respuesta de linfocitos
helper (Th2) y reduce la respuesta Th1
disminuyendo la expresión de IL-12 y CXCR3
Drogas en reumatología
• Aines
• Corticoesteroides
• DMARs
– MTX
• Biológicos
– Inhibidores de TNF α
•
•
•
•
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab
Drogas en reumatología
• Aines
• Corticoesteroides
• DMARs
– MTX
• Biológicos
– Inhibidores de TNF α
•
•
•
•
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab
Infección aguda HBV
•
Hepatitis Aguda
No grave
Portación
Crónica
Grave
“Curación
Anti-HBs-Anti-HBc
Fulminante
Subfulminante
Tx--óbito
Mayor riesgo
• Jóvenes
• Sexo masculino
• Inmunosupresión profunda o prolongada
(puede presentarse en sucesivos ciclos)
• HBe Ag +
• HBV DNA detectable al inicio
• Falta de antiHBs
• Uso concomitante de corticoides
Quimioterapia en pacientes con
HBV
• 100 pacientes con linfoma y marcadores HBV:
–
–
–
–
–
HBsAg (+) 48% reactivación
HBsAg (-), anti-HBc (+) 2,5% reactivación
Ictericia: 22%
Insuficiencia hepática: 4%
Muerte: 4%
Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100(1):182.
Reactivación de Hepatitis B
•
•
•
•
•
•
“Abrupta reaparición o aumento de DNA HBV en suero de
un paciente con una hepatitis B previamente resuelta o
inactiva” (1)
“- Reaparición de HbsAg en antiHBc+, HBsAg- Aparición de DNA HBV > 20.000 UI/ml en portadores
inactivos previos
- Persistencia de DNA HBV > 20.000 UI/ml en portadores
activos o > 2.000 UI/ml en inactivos.
- Aumento de al menos 1 log en DNA HBV” (2)
“Aumento clínicamente significativo de ALT > 2 VN en
forma persistente
(1)
(2)
(3)
Hoofnagle, Hepatology 2009
Lampertico, 2010
Kim. J. Rheum 2010
3.- Fase de baja replicación
•
•
•
•
•
Portadores inactivos
DNA VHB <2000 IU/ml
HBeAg (-) AntiHBe (+)
Transaminasas normales
0.1-0.8% eliminan HBsAg, pero sin embargo pueden
seguir expresando DNA VHB (infección oculta)
• En Asia se han reportado casos de HCC en
portadores inactivos
Phase of chronic HBV infection: Natural History and diagnosis. Current Hepatitis reports, April 2008
4.-Reactivación
• Espontanea o en relación a inmunosupresión
• Elevación asintomática de transaminasas hasta falla
hepática aguda
• DNA VHB >2000 UI/ml
• El número de estos episodios se relaciona con el
riesgo de desarrollar fibrosis, cirrosis y HCC
Phase of chronic HBV infection: Natural History and diagnosis. Current Hepatitis reports, April 2008
VHB y neoplasia hematológica
• Los pacientes infectados con VHB, incluso los
portadores inactivos, pueden presentar progresión
de la enfermedad hepática (70%) y se han descrito
casos de falla hepática fulminante una vez
completado el tratamiento con quimioterapia (fase
de reconstitución inmune)
• Antes de iniciar cualquier tratamiento
quimioterápico se debería realizar serología VHB.
Vía de replicación del HBV
2. Denudamiento viral
3. Reparación
Núcleo
cccDNA
4. Transcripción
1. HBV se une a los
receptores de
membrana y penetra
en la celula
5. mRNA deja el
núcleo
6. Traducción en
proteínas
Espacio extracelular
Hepatocito
11. Virión completo
que brota de la
membrana celular
7. Ensamblaje del
core y
empaqueta
miento del RNA
10. Ensamblaje de la
nucleocápsode y
de la envoltura
8. Síntesis de DNA –
por TR TR
9. Síntesis de DNA +
por polimerasa
Respuesta inmune anti HBV
Respuesta inmune anti HBV
Respuesta inmune anti HBV
Casos de reactivación de hepatitis B luego de la suspensión del MTX
Caso
Edad
Sexo
Dosis
Duración
Prednisona
Evolución
1
57 a
F
7.5 – 10 mg/s
3 años
ND
Trasplante
2
67 a
M
7.5 mg/s
2 años
5 mg/d
Muerte
3
64 a
F
5 – 7.5 mg/s
3 años
5 mg/d
Muerte
4
72 a
F
4 mg/s
2 años
5 mg/d
Muerte
5
58 a
F
15 mg/s
2 años
<7. 5 mg/d
Lamivudine
6
59 a
F
10 mg/s
7 años
5 mg/d
Lamivudine y muerte
7
67 a
F
ND mg/s
ND
5 mg/d
Lamivudine
8
56 a
M
10 mg/s
ND
4 mg/d
Lamivudine
Cobeta García. Casos clínicos. 2011
Historia natural del HBV
Depende de la interacción entre
la replicación viral y la calidad de
la respuesta inmune