Debate Consecuencia a corto y largo plazo de las infecciones por

El virus sincicial respiratorio es más importante
que el rinovirus
Dra. Luz Angélica Ramírez García.
Jefe de División UMAE HGO # 4 IMSS.
Esquema
¿Qué significa “más importante”?
● ¿Más frecuente?
● ¿Más severo en el corto plazo?
– Los indicadores de severidad pueden incluir:
●
●
●
●
Co-morbilidad viral y bacteriana
Manifestaciones extrapulmonares
Hospitalización
Muerte
● ¿Más severo en el largo plazo?
– Los indicadores de severidad pueden incluir:
● Desarrollo de sibilancia
● Desarrollo de asma
2
Capítulo 1
Frecuencia
3
Virus detectados durante infecciones
respiratorias agudas en niños
● Adenovirus (AV)
● Coronavirus (CoV)
● Enterovirus (EV)
● Metapneumovirus humano (MPVh)
● Virus de la Influenza (VI)
● Virus de la parainfluenza (VPI)
● Rinovirus (RV)
● Bocavirus (BoV)
● Poliomavirus (WU-KI)
● Virus sincicial respiratorio (VSR)
El VSR, ¿Es el virus que se encuentra con mayor frecuencia?
Tregoning JS, Schwarze J. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 74-98.
4
La carga del VSR
El VSR representa:
– 90% de las IVRI durante
el pico estacional
– Más del 60% de todas
las IVRI durante toda la
estación epidémica
– 80% de las IVRI en
lactantes <1 año durante
la estación epidémica
Adapted from Stolfi I, Pedicino R. Manuale di Infettivologia Neonatale. Italy: Biomedia; 2009.
5
Infecciones respiratorias virales en lactantes:
calificaciones
Una revisión reciente e
integral incluyó una lista de
45 estudios comparativos
sobre la prevalencia relativa
de virus respiratorios en
niños
Los virus de mayor prevalencia
en cada estudio fueron:
● 28 VSR
● 13 RV
● 3 Influenza
● 2 Parainfluenza
● 1 Picornavirus
● 1 Coronavirus
● 1 Ecovirus
● 1 Mezcla de >3 en forma concomitante
Tregoning JS, Schwarze J. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 74-98.
6
El VSR como patógeno único en
bronquiolitis aguda
¿Juegan otros organismos algún papel además del VSR?
● Objetivo
– Evaluar la prevalencia de las infecciones por organismos únicos y mixtos
en niños hospitalizados con bronquiolitis aguda (BA)
● Métodos
– Se analizaron muestras de esputo o lavado nasal obtenidas en 490 niños
≤2 años de edad, hospitalizados con BA:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Para el VSR, por análisis rápido de detección de antígeno
Para VSR, influenza A y B, parainfluenza 1 a 3, y antígenos de adenovirus por análisis de
fluorescencia directa
Para influenza A y B, VSR y parainfluenza 1 a 3 ARN viral por análisis de transcripción
reversa (RT) PCR
Para metapneumovirus humano y RV ARN por análisis de RT PCR en tiempo real
Para ADN de adenovirus y Bordetella pertussis por ensayos de PCR convencional
Para ADN de bocavirus humano por ensayos de PCR en tiempo real
Miron D, et al. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: e7-e10.
7
El VSR como patógeno único en
bronquiolitis aguda
¿Juegan otros organismos algún papel además del VSR?
● Resultados
– Se detecto al menos un organismo en 465 niños (91%)
– En 283 niños (61%) había infecciones sencillas
– El organismo detectado con mayor frecuencia fue el VSR, identificado en
el 76% y como organismo único en 49%
– Se detectaron rinovirus, metapneumovirus humano, virus de la influenza
A, bocavirus, Bordetella pertussis y adenovirus como organismo único en
7%, 2,1%, 1%, 0,6%, 0,6%, y 0,2% de los niños, respectivamente
N global
Como
organismo
único N
En
infección
dual N
En infección
triple y
cuádruple N
(% todos los
niños)
(% todos los
niños)
(% todos los
niños)
(% todos los
niños)
VSR
353
(76%)
228
(49%)
102
(22%)
23
(5%)
RV
129
(28%)
33
(7%)
78
(17%)
18
(4%)
Organismos detectados
en niños con
bronquiolitis aguda
Miron D, et al. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: e7-e10.
8
El VSR como patógeno único en
bronquiolitis aguda
¿Juegan otros organismos algún papel además del VSR?
Variable
No. de niños
Organismos detectados (%)*
Virus sincicial respiratorio
Rinovirus
Bocavirus humano
Bordetella pertussis
Metapneumovirus humano
Influenza A/B
Adenovirus
Coronavirus
Enterovirus
Virus de la Parainfluenza
Estudio actual
Richard et al
Stempel et al
465
Organismo único
228 (49%)
33 (7%)
3 (0,6%)
3 (0,6%)
10 (2,1%)
5 (1%)
1 (0,2%)
NA
NA
Ninguno
180
Organismo único
94 (52%)
17 (9,4%)
NA
NA
10 (5,5%)
11 (6,1%)
4 (2,2%)
2 (1,1%)
1 (0,5%)
5 (2,8%)
180
Organismo único
80 (44%)
NA
NA
NA
10 (5,5%)
1 (1%)
6 (3,3%)
3 (1,6%)
NA
5 (2,8%)
Organismo único
global
402/825 (49%)
50/645 (8%)
3/31 (0,6%)
3/29 (0,6%)
30/825 (3,6%)
17/825 (2%)
11/825 (1,3%)
5/360 (1,4%)
1/180 (0,5%)
10/825 (1,2%)
Global
Infecciones mixtas (%)**
220/622 (35%)
118/168 (70%)
28/31 (90%)
26/29 (90%)
32/62 (52%)
14/31 (45%)
32/43 (75%)
16/21 (76%)
6/7 (85%)
13/23 (57%)
NA = no disponible; *% de niños incluidos; **% del total del organismo detectado.
● Conclusiones
– En la mayoría de los niños se detectaron organismos respiratorios, de los
cuales alrededor de un tercio presentaban infección por organismos mixtos
– El VSR fue el organismo único detectado con mayor prevalencia
– La importancia de todos los demás organismos puede ser mucho menor
a lo sugerido en el pasado
Miron D, et al. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: e7-e10.
Richard N, et al. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 213-7.
Stempel HE, et al. Acta Paediatr 2009; 98: 123-6.
9
El VSR como patógeno único en
bronquiolitis aguda
¿Juegan otros organismos algún papel además del VSR?
● Este gran estudio realizado por Miron y Col., confirma los hallazgos
anteriores de Richards y Col y de Stempel y Col
● Estos hallazgos indican que en niños menores de 24 meses y
hospitalizados durante el invierno, se detectó el VSR como único
organismo en aproximadamente la mitad de los casos; otros
organismos juegan un papel menor y las infecciones mixtas estuvieron
presentes en un 30% de los casos
Miron D, et al. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: e7-e10.
Richard N, et al. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 213-7.
Stempel HE, et al. Acta Paediatr 2009; 98: 123-6.
10
Capítulo 2
Severidad en el corto plazo
● Los indicadores de severidad pueden incluir :
– Hospitalización
– Muerte
– Comorbilidad viral y bacteriana
– Manifestaciones extrapulmonares
¿Es el VSR más severo en el corto plazo?
11
Infecciones virales respiratorias durante
la lactancia
Características comparativas de los tres patógenos más frecuentes
Variable
Virus Sincicial Respiratorio
Rinovirus
Virus de la Influenza
Tasa estimada de
ocurrencia
688/1000 (infectados el primer año)
826/1000 (infectados el segundo año)
0,51/niño/mes
5-30% pacientes ambulatorios
0,1% pacientes internos
Estacionalidad
Invierno (Octubre-Marzo)
Otoño y primavera
Epidemia
Severidad
Puede producir bronquiolitis que
requiera hospitalización
Puede producir bronquiolitis
que requiera hospitalización
Puede producir bronquiolitis que requiera
hospitalización
Efecto de los
corticosteroides
Ninguno observado
Posible disminución de la
sibilancia
Ninguno observado
Control
Anticuerpo específico (palivizumab)
Fármaco antiviral (ribavirina)
Nada en la actualidad
Vacuna estacional
Fármacos antivirales
Factores genéticos
de riesgo
Genes antivirales reducen la severidad
Genes de la respuesta inmune
aumentan la severidad
Estudios limitados, pero
sugiere que los genes de la
citoquina son importantes
Estudios limitados
Detección del virus
en el hospedero
RIG-I, TLR3, TLR4
TLR3
RIG-I, TLR3, TLR7, NLRP3, Casp-1
Evasión del virus en
el hospeder
Inhibe RIG-I, IRF-3, STAT
Inhibe MDA5, IRF-3
Inhibe RIG-I
Inmunopatología
Fuerte asociación
Evidencia del papel de la IL-8
Tormenta de citoquina
Asma
Asociado a sibilancia y
exacerbaciones más tarde en la vida
Asociado a sibilancia y
exacerbaciones más tarde en
la vida
Asociado a exacerbaciones
Tregoning JS, Schwarze J. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 74-98.
12
Tendencia anual de hospitalizaciones por
bronquiolitis (EE.UU.) y causas principales
Shay DK, et al. JAMA 1999; 282: 1440-6.
Leader S, Kohlhase K. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 629-32.
13
Hospitalizaciones de pacientes pediátricos
debido a IVRI virales
Boivin G, et al. Emerg Infect Dis 2003; 9: 634-40.
14
Severidad de la bronquiolitis por VSR,
bocavirus humano y RV en lactantes
Métodos
● “En este estudio prospectivo se ingresaron 182 lactantes consecutivos,
media de edad ± SD 2,5 ± 2,1 meses, rango 7 días a 11 meses, 104 (57%
varones) con bronquiolitis aguda y hospitalizados en la sala de urgencias de
la universidad de Sapienza, Roma, durante tres períodos académicos
anuales consecutivos desde octubre 2004 hasta mayo 2005, octubre 2005
hasta mayo 2006 y octubre 2006 hasta mayo 2007”
Midulla F, et al. Arch Dis Child 2010; 95: 35-41.
15
VSR, bocavirus humano, RV y severidad de la
bronquiolitis en lactantes
FRECUENCIA:
● El VSR fue el virus que se aisló
con mayor frecuencia (41,2%)
● RV clasificó apenas de tercero
(8,8%)
SEVERIDAD:
● El RV produjo una forma más
leve de bronquiolitis que el VSR
● La infección dual por VSR +
hBoV se asoció con una mayor
severidad de la bronquiolitis
Midulla F, et al. Arch Dis Child 2010; 95: 35-41.
16
Coinfecciones virales y bacterianas
durante la enfermedad respiratoria viral
● ¿Se asocia acaso la infección – coinfección dual a una mayor severidad?
– Probablemente
● La infección viral puede aumentar una infección bacteriana
concomitante/subsiguiente
– Alterando las barreras físicas
– Alterando las barreras del sistema inmunológico
● La coínfección bacteriana se presenta durante las últimas etapas de la
infección viral, durante el debilitamiento de la respuesta inmune
Tregoning JS, Schwarze J. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 74-98.
17
Mortalidad: El VSR es una de las causas
principales de muerte viral en lactantes
● Vigilancia viral del CDC y los datos sobre mortalidad analizados desde
1990-1999
● El VSR fue la causa principal de muerte viral en lactantes*, con casi nueve
veces la mortalidad por influenza
*Medido según las muertes por patología respiratoria y circulatoria subyacente, 1990 a 1999
Thompson WW, et al. JAMA 2003; 289: 179-86.
18
Manifestaciones extrapulmonares del VSR
Sistema Cardiovascular
● Falla cardíaca con hipotensión
● Daño miocárdico (con niveles elevados de troponina cardiaca)
● Arritmias cardiacas
Sistema endocrino
● Hiponatremia
● Secreción aumentada de ADH, GH y prolactina
● Menores niveles de leptina e IGF-1
Sistema Nervioso Central
● Convulsiones (también secundarias a hiponatremia)
● Anomalías neurológicas focales
● Apnea central (lactantes <2 meses de edad en máximo riesgo)
● Letargo, dificultades para alimentarse o para la deglución
● Anomalías del tono
Eisenhut M. Crit Care 2006; 10: R107.
19
Capítulo 3
● Severidad en el largo plazo
– Sibilancia
– Asma
● ¿Es el VSR más severo que el RV para inducir secuelas a largo plazo?
20
Factores que producen enfermedad posterior
a infección respiratoria viral
Impacto sobre los lactantes
Factores Físicos
Céluas T
Talla pequeña
Reservas de energía limitadas
Vías aéreas pequeñas
Factores Genéticos
Genes que participan en:
Tipo de respuesta inmune que
limitan la carga viral
Factores Inmunológicos
Inmunosuprimidos/hiporesponsividad
Falta de exposición previa/memoria
inmunológica
Respuesta inmune innata reducida
Respuesta inmune adaptativa reducida
Inmunopatología
Reducción de
intercambio
gaseoso
Compromiso
respiratorio
Virus
Enfermedad
Factores Virales
Inhibición de IFN Tipo I
Mayor exposición al virus
Daño inducido por el virus
Tregoning JS, Schwarze J. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 74-98.
21
La bronquiolitis por VSR puede producir
sibilancia recurrente
Efectos a largo plazo de la bronquiolitis por VSR en lactantes y niños de
corta edad: una reseña cuantitativa
Primer
autor
Años de
seguimiento
VSR
Control
OR (IC 95%)
Pullan
8-10
8/130
5/111
1,4 (0,4-4,4)
Mok
7
6/100
5/200
2,5 (0,7-8,4)
Sigurs
3
11/47
1/93
28,8 (3,5-225,7)
Osundwa
2
31/70
9/70
8,0 (3,5-18,5)
<5 años
42/117
10/163
5,5 (2,4-12,6)
>5 años
14/230
10/32
12,4 (0,7-8,4)
Favorece la no asociación
OR=1
Favorece la asociación
Cuatro estudios cumplieron con todos los criterios de selección
● Hasta 5 años de seguimiento después de haber tenido bronquiolitis por VSR
durante la lactancia, 40% de los niños reportaron sibilancia en comparación
apenas 11% en el grupo control (p<0,001)
● Entre 5 y 10 años de seguimiento, 22% del grupo de bronquiolitis reportó
sibilancia contra 10% del grupo control (p=0,19)
Kneyber MCJ, et al. Acta Paediatr 2000; 89: 654-60.
22
Bronquiolitis por VSR durante la lactancia y
asma/alergia a los 7 años de edad
El VSR es un factor de riesgo importante para el asma y la alergia a los 7
años de edad
● 47 niños hospitalizados por bronquiolitis por VSR
● 93 controles
● Seguimiento de 7,5 años
p<0,001
p=0,039
p<0,0001
Sigurs N, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1501-7..
23
Bronquiolitis por VSR durante la lactancia y
asma/alergia a los 13 años de edad
● Seguimiento del estudio de caso
de cohorte con control
previamente mostrado
● 47 niños hospitalizados con
bronquiolitis por VSR durante
la lactancia
● 93 controles sanos
● Desenlace a los 13 años de edad
● Cuestionarios, pruebas de alergia
cutáneas (SPT), espirometría,
determinaciones de IgE sérica
Sigurs N, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 137-41.
24
Bronquiolitis por VSR durante la lactancia y
asma/alergia a los 13 años de edad
Conclusión de los Autores
‘Durante la infancia una
bronquiolitis por VSR
suficientemente severa
como para ameritar
hospitalización, es un
factor de riesgo de asma
alérgica al inicio de la
adolescencia’
Sigurs N, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 137-41.
25
Asma durante la infancia y la adolescencia
después de bronquiolitis temprana por VSR
Asma luego de hospitalización por bronquiolitis en los primeros meses
de vida
Piippo-Savolainen E, Korppi M. Acta Paediatr 2008; 97: 5-11.
26
Disminución de la HRQoL debido a sibilancia
recurrente después de Bronquiolitis por VSR
Bont L. Personal communication, August 2009.
27
Conclusiones
Mi tarea era demostrar que el VSR es más importante que el RV…
● Muchos datos respaldan esta hipótesis
● Sin embargo, muchos virus respiratorios pueden producir enfermedades
frecuentes, severas, recidivantes y complicadas en los lactantes
● Pueden presentarse secuelas de larga duración relacionadas con estas
enfermedades causadas por muchos virus
● El VSR tiene el potencial intrínseco de producir una carga patológica
importante en la población pediátrica
● El VSR tiene una severidad más aguda que el RV
28