Viramune, INN-Nevirapine

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
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1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
VIRAMUNE 200 mg comprimidos
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 200 mg de nevirapina anhidra (principio activo).
Lista de excipientes, en 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
VIRAMUNE 200 mg comprimidos son comprimidos blancos, ovalados y biconvexos. Una cara tiene
grabado el código “54 193”, con una única ranura que separa el “54” y el “193”. La cara opuesta está
marcada con el símbolo de la compañía.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
VIRAMUNE está indicado como parte de la terapia combinada para el tratamiento antiviral de los
pacientes infectados por VIH-1 con inmunodeficiencia avanzada o progresiva.
La mayor parte de la experiencia con VIRAMUNE es en combinación con inhibidores nucleósidos de
la transcriptasa inversa. No se dispone, en la actualidad, de datos suficientes sobre la eficacia del uso
de la triple combinación incluyendo inhibidores de la proteasa, después del tratamiento con
VIRAMUNE.
Ver apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas.
4.2
Posología y forma de administración
Pacientes mayores de 16 años
La dosis recomendada de VIRAMUNE es de un comprimido diario de 200 mg durante los primeros 14
días (es preciso seguir este período inicial, ya que se ha demostrado que reduce la frecuencia de
exantema), seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al día, en asociación con al menos dos
agentes antirretrovirales adicionales a los cuales el paciente no haya sido expuesto previamente. Los
virus resistentes aparecen rápida y uniformemente cuando VIRAMUNE se administra como
monoterapia; por lo tanto, VIRAMUNE siempre debe administrarse en terapia combinada. Por lo que
respecta a la terapia antirretroviral concomitante, deben seguirse la dosificación y monitorización
recomendadas.
Pacientes pediátricos (adolescentes)
Los comprimidos de 200 mg de VIRAMUNE, siguiendo el esquema de dosificación anteriormente
descrito, son adecuados para niños mayores, particularmente adolescentes, menores de 16 años, de
peso igual o superior a 50 kg. Para niños de este grupo de edad, de peso inferior a 50 kg está
disponible una forma de dosificación en suspensión oral, que puede dosificarse según el peso corporal
(ver Ficha Técnica de VIRAMUNE suspensión oral).
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Consideraciones para el manejo de la dosis
Antes de iniciar el tratamiento con VIRAMUNE y a intervalos adecuados durante el mismo, deben
realizarse pruebas químico-clínicas, entre las que se incluyan pruebas de la función hepática.
Por lo que respecta a la toxicidad que requiera la interrupción del tratamiento con VIRAMUNE, ver
apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.
Los pacientes que presenten exantema durante el período inicial de 14 días con 200 mg/día, no deben
aumentar su dosis de VIRAMUNE hasta que se haya resuelto el exantema. El exantema aislado debe
ser estrechamente monitorizado (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Los pacientes que interrumpan la administración de VIRAMUNE durante más de 7 días, deben
reiniciar el tratamiento con la dosis inicial recomendada, tomando un comprimido diario de 200 mg
durante los primeros 14 días, seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al día.
VIRAMUNE debe ser administrado por médicos expertos en el tratamiento de la infección por VIH.
4.3
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
VIRAMUNE no debe readministrarse a pacientes que hayan requerido una interrupción permanente
por exantema grave, exantema acompañado de sintomatología general, reacciones de hipersensibilidad
o hepatitis clínica debida a nevirapina.
VIRAMUNE no debe administrarse a pacientes con daño hepático grave.
VIRAMUNE no debe readministrarse en pacientes que hayan presentado anteriormente valores de
SGOT o SGPT > 5 veces el LSN durante el tratamiento con VIRAMUNE y tuvieran una rápida
recurrencia de las anomalías de la función hepática durante la readministración de VIRAMUNE, (ver
apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Los preparados a base de plantas medicinales que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) no
deben ser utilizados durante la administración de VIRAMUNE debido al riesgo de disminución de las
concentraciones plasmáticas y del efecto clínico de la nevirapina (ver apartado 4.5 Interacciones con
otros medicamentos y otras formas de interacción).
Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que el uso concomitante de la rifampicina y
VIRAMUNE no está recomendado (ver apartado 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras
formas de interacción).
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
En base a los datos farmacodinámicos VIRAMUNE sólo debe utilizarse en asociación con otros dos
agentes antirretrovirales como mínimo (ver apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas).
Las primeras 8 semanas de tratamiento con VIRAMUNE constituyen un periodo crítico, que
requiere una monitorización estrecha de los pacientes para revelar la potencial aparición de
reacciones cutáneas graves y que supongan un riesgo para la vida (incluyendo casos de síndrome
de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica) o hepatitis grave/insuficiencia hepática.
Además, debe respetarse estrictamente la pauta de dosificación, especialmente durante los 14
días del período inicial (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).
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Reacciones cutáneas
Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida, incluyendo casos
fatales, en pacientes tratados con VIRAMUNE, principalmente durante las primeras 6 semanas de
tratamiento. Estas han incluido casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y
reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema, sintomatología general y afectación
visceral. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante las primeras 8 semanas de
tratamiento. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados si se produce un exantema aislado.
VIRAMUNE debe interrumpirse permanentemente en pacientes que presenten exantema grave o
exantema acompañado de sintomatología general (como fiebre, formación de vesículas, lesiones
orales, conjuntivitis, hinchazón, dolores musculares o articulares, o malestar general), incluyendo
síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. VIRAMUNE debe interrumpirse
permanentemente en cualquier paciente que presente reacciones de hipersensibilidad (caracterizadas
por exantema con sintomatología general además de afectación visceral, tal como hepatitis,
eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal) ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo.
La administración de VIRAMUNE por encima de la dosis recomendada puede incrementar la
frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la
necrolisis epidérmica tóxica.
La utilización simultánea de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de administración de
VIRAMUNE) ha demostrado no disminuir la incidencia del exantema asociado de VIRAMUNE y
puede asociarse con un aumento en la incidencia y gravedad del exantema durante las primeras 6
semanas de tratamiento con VIRAMUNE.
Se han identificado algunos factores de riesgo en el desarrollo de reacciones cutáneas graves, que
incluyen errores en el seguimiento de la pauta de dosificación inicial de 200 mg diarios durante el
período inicial y un retraso prolongado entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al
médico.
Debe indicarse a los pacientes que la principal toxicidad de VIRAMUNE es el exantema. Debe
aconsejárseles que comuniquen de inmediato a su médico la aparición de cualquier exantema y que
eviten el retraso entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. La mayoría de los
casos de exantemas asociados a VIRAMUNE aparecen durante las primeras 6 semanas desde el inicio
del tratamiento. Por lo tanto, debe monitorizarse cuidadosamente la aparición de exantemas en los
pacientes durante este periodo. Debe indicarse a los pacientes que si aparece algún tipo de exantema
durante el periodo inicial de dos semanas no se procederá al aumento de dosis hasta que éste
desaparezca.
Todo paciente que presente exantema grave o exantema acompañado de sintomatología general, tal
como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, hinchazón, dolores musculares,
dolores articulares o malestar general, debe interrumpir la medicación y consultar al médico. En estos
pacientes VIRAMUNE no debe reiniciarse.
Si se producen reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema con sintomatología
general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral, tal como
hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal, VIRAMUNE debe interrumpirse
permanentemente y no volver a administrarse.
Reacciones hepáticas
En pacientes tratados con VIRAMUNE se ha producido hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo
para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal. En pacientes tratados con VIRAMUNE, los casos
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de hepatitis graves e insuficiencia hepática se producen con mayor frecuencia durante las primeras 8
semanas de tratamiento. Un tercio de los casos, se han descrito después de este período crítico.
En individuos no infectados por el VIH que recibieron dosis múltiples de VIRAMUNE como
profilaxis post-exposición, un uso no autorizado, se ha descrito hepatotoxicidad grave, incluyendo
casos de fallo hepático que requirieron transplante. La administración de VIRAMUNE no ha sido
evaluada en un estudio específico sobre profilaxis post-exposición, especialmente en términos de
duración de tratamiento.
El aumento de los valores de SGOT o SGPT y/o historia de infección por hepatitis crónica (B y C)
antes del inicio del tratamiento con regímenes que contengan VIRAMUNE, se asocia con un mayor
riesgo de reacciones adversas hepáticas.
Debe indicarse a los pacientes que las reacciones hepáticas constituyen la principal toxicidad de
VIRAMUNE, requiriéndose una estrecha monitorización durante los primeros 2 meses. Se les debe
indicar que la aparición de cualquier síntoma que sugiera hepatitis, debe llevarles a contactar
inmediatamente con su médico.
Monitorización hepática
Se han descrito anomalías de las pruebas de función hepática en el tratamiento con VIRAMUNE,
algunas en las primeras semanas de tratamiento.
Se describen frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas que no constituyen
necesariamente una contraindicación para usar VIRAMUNE. Elevaciones asintomáticas de la GGT no
constituyen una contraindicación para la continuación del tratamiento.
Debería realizarse una monitorización de las pruebas hepáticas cada dos semanas durante los 2
primeros meses de tratamiento, al 3er mes y a partir de entonces cada 3-6 meses. Debe realizarse una
monitorización de las pruebas hepáticas si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieran
hepatitis y/o hipersensibilidad.
Si los valores de SGOT o SGPT > 2 veces el LSN, las pruebas hepáticas deben monitorizarse más
frecuentemente durante las visitas clínicas regulares.
Los médicos y los pacientes deben estar alerta ante signos prodrómicos o hallazgos de hepatitis, tales
como anorexia, náuseas, ictericia, bilirrubinuria, heces acólicas, hepatomegalia o dolor a la palpación
hepática. Debe indicarse a los pacientes que soliciten rápidamente atención médica si esto se produce.
Si los valores de SGOT o SGPT aumentan a > 5 veces el LSN, la administración de VIRAMUNE
debe interrumpirse inmediatamente. Si los valores de SGOT o SGPT regresan a los valores basales, se
puede reintroducir VIRAMUNE, según cada caso particular, a la dosis inicial de 200 mg/día durante
14 días seguida de 400 mg/día. En estos casos, se requiere una monitorización hepática más frecuente.
Si vuelven a aparecer rápidamente las anomalías de la función hepática, VIRAMUNE debe
interrumpirse permanentemente.
Si se produce hepatitis clínica, caracterizada por anorexia, náuseas, vómitos, ictericia Y hallazgos de
laboratorio (tales como anomalías de las pruebas de función hepática moderadas o graves (excluyendo
GGT)), VIRAMUNE debe interrumpirse permanentemente y no volver a administrarse. VIRAMUNE
no debe ser readministrado a pacientes que hayan requerido una interrupción permanente, por hepatitis
clínica debida a la nevirapina.
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Otras advertencias
El tratamiento combinado con VIRAMUNE no es un tratamiento curativo de los pacientes infectados
por VIH-1; los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por
VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas.
En la actualidad, los efectos a largo plazo de la nevirapina son desconocidos. El tratamiento
combinado con VIRAMUNE no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH-1 a terceros a
través de contacto sexual o sangre contaminada.
Se han descrito también los siguientes acontecimientos cuando VIRAMUNE se ha utilizado en
asociación con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia.
Estos acontecimientos se asocian generalmente con otros agentes antirretrovirales y puede esperarse
que se produzcan cuando VIRAMUNE se utiliza en asociación con otros agentes; sin embargo, es
improbable que estos acontecimientos sean debidos al tratamiento con VIRAMUNE. Se han registrado
raramente síndromes hepatorrenales.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de
estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han
propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con
inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del
individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una
larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico
debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en
cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos
lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (véase apartado 4.8 Reacciones
adversas).
La nevirapina puede interaccionar con algunos medicamentos; por consiguiente, debe advertirse a los
pacientes que informen a su médico del uso de cualquier otra medicación.
En mujeres en tratamiento con VIRAMUNE, no deben utilizarse anticonceptivos orales ni otros
tratamientos hormonales de control de la natalidad como único método de anticoncepción, ya que la
nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por este motivo,
y con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomiendan los métodos anticonceptivos
de barrera (por ej., preservativos). Además, cuando se utilicen anticonceptivos orales para la
regulación hormonal durante la administración de VIRAMUNE, debe monitorizarse el efecto
terapéutico.
Los resultados farmacocinéticos sugieren que debe tenerse precaución cuando VIRAMUNE es
administrado a pacientes con disfunción hepática moderada y que no debe administrarse a pacientes
con disfunción hepática grave. En general, los resultados sugieren que los pacientes con disfunción
hepática de leve a moderada, con una puntuación ≤ 7 de acuerdo con la clasificación Child-Pugh, no
requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE. En pacientes con disfunción renal, que estén siendo
sometidos a diálisis, los resultados farmacocinéticos sugieren que el tratamiento suplementario con
una dosis adicional de 200 mg de VIRAMUNE después de cada diálisis, ayudaría a contrarrestar los
efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de la nevirapina. Por otra parte los pacientes con CLcr ≥ 20
ml/min no requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas).
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Análogos nucleósidos: No se requieren ajustes de dosis cuando VIRAMUNE se toma en asociación
con zidovudina, didanosina o zalcitabina. Al agrupar los datos de zidovudina procedentes de dos
estudios (n = 33), en los cuales pacientes infectados por VIH-1 recibieron 400 mg diarios de
VIRAMUNE, solos o en combinación con 200-300 mg/día de didanosina o a 0,375 a 0,75 mg/día de
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zalcitabina con un tratamiento de fondo con zidovudina, la nevirapina produjo un descenso no
significativo de un 13 % del área bajo la curva (AUC) de la zidovudina y un aumento no significativo
del 5,8 % de la Cmax de la zidovudina. En un subgrupo de pacientes (n = 6), a los cuales se
administraron 400 mg/día de VIRAMUNE y didanosina con un tratamiento de fondo con zidovudina,
la nevirapina dio lugar a un descenso significativo del 32 % de la AUC de la zidovudina y a un
descenso no significativo del 27 % de la Cmax de la zidovudina. Los datos pareados sugieren que la
zidovudina careció de efecto sobre la farmacocinética de la nevirapina. En un estudio cruzado, la
nevirapina careció de efecto sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la didanosina (n = 18)
o la zalcitabina (n = 6).
Los resultados de un estudio de 36 días en pacientes infectados por VIH (n = 25), a los que se
administró VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg tres veces al día) y estavudina (30-40 mg dos veces al
día), no mostraron cambios estadísticamente significativos en la AUC ni en la Cmax de la estavudina.
Por otra parte, un estudio farmacocinético realizado en una población de 90 pacientes, a la que se
administró lamivudina con VIRAMUNE o placebo, no reveló cambios en el aclaramiento aparente ni
en el volumen de distribución de la lamivudina, lo que sugiere que la nevirapina no ejerce efecto de
inducción sobre el aclaramiento de la lamivudina.
Análogos no nucleósidos: Los resultados de un ensayo clínico (n=14) mostraron que en el estado de
equilibrio los parámetros farmacocinéticos de la nevirapina no fueron afectados por la administración
concomitante del efavirenz. Sin embargo, los niveles de efavirenz se redujeron significativamente en
presencia de nevirapina. La AUC del efavirenz disminuyó en un 22 % y la Cmin en un 36%. Cuando se
administra de manera conjunta con la nevirapina debe asegurarse que la dosis de efavirenz se
incremente a 800 mg una vez al día.
Inhibidores de la proteasa: La nevirapina es un inductor ligero a moderado del enzima hepático
CYP3A; por lo tanto, es posible que la administración conjunta con inhibidores de la proteasa
(también metabolizados por CYP3A) produzca una modificación de las concentraciones plasmáticas
de cada uno de ellos.
Los resultados de un ensayo clínico (n = 31) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había
administrado VIRAMUNE y saquinavir (cápsulas de gelatina dura, 600 mg 3 veces al día), indicaron
que su administración simultánea produce una reducción media del 24 % (p = 0,041) de la AUC del
saquinavir y no produce cambios significativos de los niveles plasmáticos de nevirapina. La reducción
de los niveles de saquinavir, debidos a esta interacción, pueden reducir adicionalmente los niveles
plasmáticos marginales del saquinavir que se alcanzan con la formulación en cápsulas de gelatina
dura.
Otro estudio (n= 20) evaluó la administración una vez al día de saquinavir cápsula de gelatina blanda
con una dosis de 100 mg de ritonavir. Todos los pacientes recibieron VIRAMUNE
concomitantemente. El estudio mostró que la asociación de saquinavir cápsula de gelatina blanda y
100 mg de ritonavir no tuvo un efecto medible sobre los parámetros farmacocinéticos de la nevirapina,
comparado con controles históricos. El efecto de la nevirapina sobre la farmacocinética del saquinavir
cápsula de gelatina blanda, en presencia de 100 mg de ritonavir, fue discreto y no significativo
clínicamente.
Los resultados de un ensayo clínico (n = 25) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había
administrado VIRAMUNE e indinavir (800 mg cada 8 horas), indicaron que su administración
simultánea produce un descenso medio del 28 % (p < 0,01) de la AUC del indinavir y no produce
cambios significativos de los niveles plasmáticos de nevirapina. No se ha llegado a conclusiones
clínicas definitivas, respecto al impacto potencial de la administración simultánea de nevirapina e
indinavir. Debe considerarse un aumento de la dosis de indinavir a 1.000 mg cada 8 horas si el
indinavir se administra junto con nevirapina, 200 mg dos veces al día; sin embargo, actualmente no se
dispone de datos que permitan afirmar que la actividad antiviral a corto o a largo plazo de 1.000 mg de
indinavir cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día, diferirá de la de 800 mg de indinavir
cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día.
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Los resultados de un ensayo clínico (n = 25) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había
administrado VIRAMUNE y ritonavir (600 mg dos veces al día [utilizando un régimen de escalado de
dosis gradual]), indicaron que su administración conjunta no da lugar a cambios significativos en los
niveles plasmáticos de ritonavir o nevirapina.
Los resultados de un estudio de 36 días en pacientes infectados por VIH (n = 25), a los que se
administró VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg tres veces al día) y estavudina (30-40 mg dos veces al
día), no demostraron cambios estadísticamente significativos en los parámetros farmacocinéticos del
nelfinavir después de la adición de nevirapina (AUC + 4 %, Cmax +14 % y Cmin - 2 %). En
comparación con los controles históricos, los niveles de nevirapina se mostraron inalterados.
No se observó un aumento en el riesgo en relacion a la seguridad en la administración simultánea de
VIRAMUNE con cualquiera de estos los inhibidores de la proteasa cuando se prescriben en
combinaci ón.
No hubo cambio aparente en la farmacocinética del lopinavir cuando se utilizó concomitantemente
con VIRAMUNE en voluntarios sanos. En pacientes tratados con un único inhibidor de la proteasa, la
nevirapina, utilizada en combinación con lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 cápsulas) dos veces al día
y análogos nucleósidos, proporcionaron una tasa de respuesta virológica muy buena. Los resultados de
un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos revelaron una disminución de las concentraciones
de lopinavir durante la administración conjunta con nevirapina. Se desconoce la significación clínica
de esta interacción. Sin embargo, debe considerarse un aumento de la dosis de lopinavir / ritonavir de
533/133 mg (4 cápsulas o 6,5 ml) cuando se utilizan asociados con la nevirapina en pacientes donde se
sospecha clínicamente (por la historia del tratamiento o la evidencia de laboratorio) una reducción de
la sensibilidad a lopinavir / ritonavir.
Ketoconazol: En un estudio, la administración de 200 mg de nevirapina dos veces al día con
ketoconazol 400 mg cuatro veces al día produjo una reducción significativa (63 % de reducción media
de la AUC del ketoconazol y un 40 % de reducción media de la Cmax del ketoconazol). En el mismo
estudio, la administración de ketoconazol produjo un aumento del 15-28 % de los niveles plasmáticos
de nevirapina en comparación con los controles históricos. El ketoconazol y VIRAMUNE no deben
administrarse simultáneamente. No se conocen los efectos de la nevirapina sobre el itraconazol.
Fluconazol: La administración simultánea de fluconazol y VIRAMUNE dio como resultado un
aumento de la exposición a la nevirapina de aproximadamente el 100%, en comparación con los datos
históricos en los que VIRAMUNE se administró solo. Debido al riesgo de una exposición aumentada a
la nevirapina, debe procederse con precaución si los medicamentos se administran concomitantemente
y los pacientes deben ser estrechamente controlados. No hubo efectos clínicamente relevantes de la
nevirapina sobre el fluconazol.
Anticonceptivos orales: Como los anticonceptivos orales no deben utilizarse como único método
anticonceptivo en pacientes infectados por VIH-1, se recomiendan otros métodos anticonceptivos
(tales como métodos de barrera) en pacientes tratados con VIRAMUNE. Se ha identificado además
una interacción farmacocinética. Se administró 200 mg de nevirapina dos veces al día, conjuntamente
con una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía 0,035 mg de etinil-estradiol (EE) y 1,0 mg
de noretindrona (NET). Comparando las concentraciones plasmáticas observadas antes de la
administración de la nevirapina, la AUC media del 17α-EE disminuyó significativamente en un 29 %,
a los 28 días de la administración de nevirapina. Hubo una reducción significativa en el tiempo medio
de residencia y en la vida media del EE. Hubo una reducción significativa (18%) en la AUC media de
la NET, sin cambios en el tiempo medio de residencia o vida media. La magnitud de este efecto
sugiere que la dosis del anticonceptivo oral debe ser ajustada para permitir un tratamiento adecuado de
indicaciones distintas a la anticoncepción (p.ej., endometriosis), si se utiliza con la nevirapina.
Otros medicamentos metabolizados por CYP3A: La nevirapina es un inductor del CYP3A y
potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la
terapia a dosis múltiples. En base al metabolismo conocido de la metadona, la nevirapina puede
disminuir las concentraciones plasmáticas de metadona por aumento de su metabolismo hepático. Se
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ha descrito síndrome de abstinencia a los narcóticos en pacientes tratados con VIRAMUNE y
metadona simultáneamente. Los pacientes tratados con metadona, que inicien una terapia con
VIRAMUNE, deben ser monitorizados en relación a la aparición de síndrome de abstinencia y debe
ajustarse la dosis de metadona adecuadamente.
Otros compuestos que son sustratos de CYP3A y CYP2B6 pueden experimentar la disminución de sus
concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con VIRAMUNE. Por lo tanto,
se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentos
metabolizados por P450 cuando se administren en asociación con VIRAMUNE.
Inhibidores del isoenzima CYP: Los resultados de un estudio de interacción de nevirapinaclaritromicina (n = 18) indicaron una reducción significativa de la AUC (30 %) y de la Cmax (- 21 %)
de la claritromicina, con un incremento significativo de la AUC (58 %) y la Cmax (62 %) del metabolito
activo 14-OH claritromicina. La nevirapina presentó un incremento significativo de la Cmin (28 %) y
un incremento no significativo de la AUC (26 %) y de la Cmax (24 %). Estos resultados sugieren que
no son necesarios ajustes de dosis ni de claritromicina ni de VIRAMUNE cuando se administran
conjuntamente ambos medicamentos. No obstante, se recomienda una estricta monitorización de las
anomalías hepáticas y de la actividad frente al complejo intracelular del Myobacterium avium (CMA).
La monitorización de las concentraciones plasmáticas valle de nevirapina, en pacientes que recibían un
tratamiento con VIRAMUNE a largo plazo, reveló que las concentraciones valle de nevirapina estaban
elevadas en pacientes que recibían cimetidina (+ 7 %, n = 13).
Inductores del isoenzima CYP: Un estudio abierto (n = 14) para determinar los efectos de la nevirapina
sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la rifampicina, no reveló cambios significativos en
la Cmax ni en la AUC de la rifampicina. Por el contrario, la rifampicina produjo una disminución
significativa de la AUC (-58 %), Cmax (- 50 %) y Cmin (- 68 %) de la nevirapina, en comparación con
los datos históricos.
Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que el uso concomitante de rifampicina y
VIRAMUNE no está recomendado. Por lo tanto, estos medicamentos no deben utilizarse en
combinación. Los médicos que necesiten tratar pacientes co-infectados con tuberculosis y que utilicen
un régimen que contenga VIRAMUNE, deben en su lugar, considerar la utilización de rifabutina. La
rifabutina y VIRAMUNE pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis (ver más abajo).
Alternativamente los médicos podrían considerar el cambio a una asociación triple de análogos
nucleósidos durante un periodo variable de tiempo, dependiendo del régimen de tratamiento de la
tuberculosis (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).
En un estudio farmacocinético la administración simultánea de VIRAMUNE con rifabutina, reveló un
aumento no significativo del 12 % (media) en la AUC en el estado de equilibrio, una reducción no
significativa del 3% en la Cminee y un aumento significativo del 20 % en la Cmaxee. No se detectaron
cambios significativos en la AUC, Cminee o Cmaxee de la 25-O-desacetil-rifabutina (metabolito activo de
la rifabutina). Se reveló un aumento estadísticamente significativo en el aclaramiento aparente de la
nevirapina (9 %) comparado con datos farmacocinéticos históricos. Este estudio sugiere que no hay
interacciones clínicamente relevantes entre la nevirapina y la rifabutina. Por lo tanto, los dos fármacos
pueden ser administrados simultáneamente sin necesidad de ajuste de la dosis, siempre que se lleve a
cabo una monitorización cuidadosa de las reacciones adversas.
Warfarina: La interacción entre la nevirapina y el agente antitrombótico warfarina es compleja, con la
posibilidad de producirse tanto aumentos como descensos en el tiempo de coagulación cuando se usan
concomitantemente. El efecto neto de la interacción puede variar durante las primeras semanas de
administración simultánea o en la discontinuación de VIRAMUNE, y por lo tanto, debe garantizarse
una estrecha monitorización de los niveles anticoagulación.
Hypericum perforatum: Los niveles séricos de la nevirapina pueden reducirse por la utilización
concomitante de preparaciones a base de plantas medicinales que contengan Hipérico (Hypericum
perforatum). Esto es debido a la inducción de enzimas del metabolismo del fármaco y/o proteínas de
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transporte producida por el Hipérico. Por lo tanto, las preparaciones a base de plantas medicinales que
contengan Hipérico, no deben asociarse con VIRAMUNE. Si el paciente está tomando Hipérico,
deben comprobarse los niveles de nevirapina y si es posible la carga viral e interrumpir la
administración de Hipérico. Los niveles de nevirapina pueden aumentar al interrumpir la
administración de Hipérico. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de VIRAMUNE. El efecto
inductor puede continuar durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con
Hipérico.
Otra información: Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de
metabolitos hidroxilados de nevirapina no se vio afectada por la presencia de dapsona, rifabutina,
rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron
significativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina.
4.6
Embarazo y lactancia
En estudios sobre la reproducción realizados en conejos y ratas en estado de gestación no se detectó
teratogenicidad observable. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas. Por tanto, VIRAMUNE sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio esperado
justifica el posible riesgo para el niño y debe tenerse precaución cuando se prescriba VIRAMUNE a
mujeres embarazadas.
Los resultados de un estudio farmacocinético(ACTG 250) en 10 mujeres embarazadas infectadas por
VIH-1, a las cuales se administró una dosis oral única de 100 ó 200 mg de VIRAMUNE 5,8 horas
antes del parto por término medio, han demostrado que la nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y
aparece en la leche materna.
Se recomienda que madres con infección por VIH no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de
transmisión postnatal del VIH y que interrumpan la lactancia si reciben tratamiento con VIRAMUNE.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar
máquinas.
4.8
Reacciones adversas
Adultos
Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento con VIRAMUNE descritos con mayor
frecuencia durante los ensayos clínicos fueron exantema, náuseas, fatiga, fiebre, cefalea, vómitos,
diarrea, dolor abdominal y mialgia. En circunstancias muy raras, pueden asociarse casos de anemia y
neutropenia al tratamiento con VIRAMUNE. En raras circunstancias, se ha descrito artralgia como un
acontecimiento aislado en pacientes que reciben regímenes conteniendo VIRAMUNE.
La experiencia post-comercialización ha demostrado que las reacciones adversas más graves son el
síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica y la hepatitis grave/insuficiencia
hepática y reacciones de hipersensibilidad, caracterizados por exantema con sintomatología general,
como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis,
eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. Las 8 primeras semanas de tratamiento, constituyen
un período crítico que requiere una estrecha monitorización (ver apartado 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento
10/34
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(véase apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Piel y tejido subcutáneos
La toxicidad clínica más frecuente de VIRAMUNE es el exantema, con la aparición de exantema
atribuible a VIRAMUNE en el 16% de los pacientes con regímenes combinados en estudios
controlados de Fase II/III. En estos ensayos clínicos el 35% de los pacientes tratados con VIRAMUNE
experimentaron exantema en comparación con el 19% de los pacientes en los grupos control tratados
con zidovudina + didanosina o zidovudina sola. En un 6,6% de los pacientes tratados con
VIRAMUNE aparecieron reacciones cutáneas graves o que suponen un riesgo para la vida en
comparación con el 1,3% de los pacientes tratados en los grupos control. En conjunto, el 7% de los
pacientes interrumpieron el tratamiento con VIRAMUNE a causa del exantema.
Por lo general, los exantemas son ligeros a moderados, erupciones cutáneas eritematosas
maculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se han descrito
reacciones alérgicas (anafilaxis, angioedema y urticaria). Los exantemas se producen en forma aislada
o en el contexto de reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema asociado a
sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral
como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.
Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratados
con VIRAMUNE, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica
(NET). Se han descrito casos fatales de SSJ, NET y reacciones de hipersensibilidad. La mayoría de los
exantemas graves se produjeron durante las primeras 6 semanas de tratamiento y algunos necesitaron
hospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica.
Hepato-biliares
Las anomalías observadas con mayor frecuencia en las pruebas de laboratorio fueron elevaciones en
las pruebas de la función hepática (PFHs), incluyendo SGPT, SGOT, GGT, bilirrubina total y
fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han
descrito casos de ictericia. En pacientes tratados con VIRAMUNE se han producido casos de hepatitis
(hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal). En
un ensayo clínico extenso, el riesgo de acontecimientos hepáticos graves entre 1.121 pacientes que
recibieron VIRAMUNE durante una duración media de más de un año, fue del 1,2 % (frente al 0,6 %
en el grupo placebo). El mejor indicio de un acontecimiento hepático grave, fue una elevación de las
pruebas de función hepática basales. Las primeras 8 semanas de tratamiento constituyen un período
crítico que requiere una monitorización estrecha (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones
especiales empleo).
Pacientes pediátricos
En base a la experiencia de 361 pacientes pediátricos tratados en ensayos clínicos, los acontecimientos
adversos relacionados con VIRAMUNE descritos con mayor frecuencia fueron similares a los
observados en adultos, a excepción de la granulocitopenia que se presentó más frecuentemente en
niños. En esta población se han descrito casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de
Stevens-Johnson/transición a necrolisis epidérmica tóxica.
4.9
Sobredosis
No se conoce un antídoto para la sobredosificación de VIRAMUNE. Se han descrito casos de
sobredosificación con VIRAMUNE, a dosis entre 800 y 1.800 mg por día, durante un período de hasta
11/34
15 días. Los pacientes presentaron edema, eritema nudoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náuseas,
infiltraciones pulmonares, exantema, vértigo, vómitos y disminución de peso. Todos estos efectos
disminuyeron al interrumpir la administración de VIRAMUNE.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agente antiviral, código ATC J05A G01.
Mecanismo de acción
La nevirapina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI) del VIH-1. Se une
directamente a la transcriptasa inversa y bloquea las actividades ARN-dependientes y ADNdependientes de la ADN-polimerasa, produciendo una rotura del punto catalítico del enzima. La
actividad de la nevirapina no compite con el patrón ni con los trifosfatos nucleósidos. La transcriptasa
inversa del VIH-2 y las ADN polimerasas eucariotas (tales como las ADN polimerasas humanas α, β,
γ o δ) no son inhibidas por la nevirapina.
Resistencia
In vitro aparecen aislados de VIH con sensibilidad reducida (100 a 250 veces) a la nevirapina. Se
producen cambios fenotípicos y genotípicos en aislados de VIH de pacientes tratados con
VIRAMUNE o VIRAMUNE + zidovudina al cabo de 1 a 12 semanas. A la semana 8 de la
monoterapia con VIRAMUNE, el 100 % de los pacientes ensayados presentaban aislados de VIH con
una disminución de la sensibilidad a la nevirapina > 100 veces, independientemente de la dosis. La
terapia de combinación de VIRAMUNE + zidovudina no alteró el grado de aparición de virus
resistentes a la nevirapina. En el estudio INCAS se investigó la resistencia genotípica y fenotípica en
pacientes que recibieron VIRAMUNE en el tratamiento combinado en terapia doble o triple y en el
grupo comparativo que no recibió VIRAMUNE. Los pacientes sin tratamiento previo con
antirretrovirales, con recuentos de células CD4 de 200-600/mm3 se trataron con VIRAMUNE +
zidovudina (n = 46), zidovudina + didanosina (n = 51) o VIRAMUNE + zidovudina + didanosina (n =
51) y fueron controlados durante 52 semanas o más de tratamiento. Se realizaron evaluaciones
virológicas basales, a los 6 meses y a los 12 meses. La prueba de resistencia fenotípica realizada
requirió, un mínimo de 1000 copias/ml de ARN VIH con el fin de amplificar el virus. De los 3 grupos
en estudio, 16, 19 y 28 pacientes respectivamente, presentaron aislados basales evaluables y
posteriormente permanecieron en el estudio durante al menos 24 semanas. Por lo que respecta a los
valores basales, hubo cinco casos de resistencia fenotípica a la nevirapina; los valores de CI50 fueron
de 5 a 6,5 veces superiores en 3 de los casos y > 100 veces en los otros dos. A las 24 semanas, todos
los aislados disponibles recuperables de pacientes que recibieron nevirapina fueron resistentes a este
agente, mientras 18/21 (86 %) de los pacientes presentaron estos aislados a las 30 - 60 semanas. En 16
de los pacientes la eliminación viral estuvo por debajo de los límites de detección (< 20 copias/ml =
14, < 400 copias/ml = 2). Asumiendo que esta eliminación por debajo de < 20 copias/ml, implica
sensibilidad del virus a nevirapina, el 45 % (17/38) de los pacientes presentaron virus medibles o con
sensibilidad atribuible a nevirapina. Todos los 11 pacientes que recibieron VIRAMUNE + zidovudina
en los cuales se ensayó la resistencia fenotípica, fueron resistentes a la nevirapina durante los seis
meses. Durante el periodo completo de observación, se observó un caso de resistencia a la didanosina.
La resistencia a la zidovudina apareció más frecuentemente a las 30 - 60 semanas, especialmente en
pacientes que recibieron doble terapia combinada. Basándose en el aumento en la CI50, la resistencia a
la zidovudina fue inferior en el grupo de VIRAMUNE + zidovudina + didanosina que en los otros
grupos de tratamiento.
Por lo que respecta a la resistencia a la nevirapina, todos los aislados secuenciados, presentaron al
menos una mutación asociada a resistencia, siendo los cambios simples más comunes el K103N y el
Y181C. En nueve de los 12 pacientes observados, se detectaron combinaciones de mutaciones. Estos
datos del estudio INCAS reflejan que el uso de tratamientos muy activos está asociado con un retraso
en el desarrollo de resistencia a los fármacos antirretrovirales.
12/34
La relevancia clínica de los cambios fenotípicos y genotípicos asociados al tratamiento con
VIRAMUNE no ha sido establecida.
Además de los datos presentados anteriormente, existe el riesgo de rápida aparición de resistencia a los
NNRTIs en caso de fallo virológico.
Resistencia cruzada
Se ha observado in vitro una rápida aparición de cepas de VIH que presentan resistencia cruzada a los
NNRTIs. Los datos sobre resistencia cruzada entre el NNRTI nevirapina y los análogos nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa son muy limitados. En cuatro pacientes, los aislados resistentes
a la zidovudina ensayados in vitro mantenían la sensibilidad a la nevirapina y, en seis pacientes, los
aislados resistentes a la nevirapina eran sensibles a la zidovudina y didanosina. La resistencia cruzada
entre nevirapina e inhibidores de la proteasa VIH es improbable, debido a que los enzimas diana
involucrados son diferentes.
La resistencia cruzada entre los NNRTIs actualmente registrados es extensa. Algunos datos de
resistencia genotípica indican que en la mayoría de los pacientes que fracasan con NNRTI , las cepas
virales expresan resistencia cruzada a los otros NNRTIs. En la actualidad, los datos disponibles no
respaldan el uso secuencial de los NNRTIs.
Efectos farmacodinámicos
VIRAMUNE ha sido evaluado tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes tratados.
Los resultados de un ensayo (ACTG 241) evaluaron el tratamiento triple con VIRAMUNE,
zidovudina y didanosina en comparación con zidovudina + didanosina, en 398 pacientes infectados
por VIH-1 (valores basales medios 153 células CD4+/mm3, ARN VIH-1 en plasma 4,59 log10
copias/ml), los cuales habían recibido, como mínimo, seis meses de tratamiento con análogos
nucleósidos antes de la incorporación (media 115 semanas). Estos pacientes, extensamente tratados,
demostraron una mejoría significativa en el grupo de terapia triple, en relación con el grupo de terapia
doble durante un año, tanto en relación al ARN viral como al recuento de células CD4+.
En un ensayo (INCAS), se documentó una respuesta duradera de como mínimo un año para el grupo
de terapia triple con VIRAMUNE, zidovudina y didanosina, en comparación con zidovudina +
didanosina o VIRAMUNE + zidovudina, en 151 pacientes infectados por VIH-1 sin tratamiento
previo, con recuentos de células CD4+ de 200-600 células/mm3 (media 376 células/mm3) y una
concentración basal media de ARN VIH-1 en plasma de 4,41 log10 copias/ml (25.704 copias/ml). Las
dosis de tratamiento fueron VIRAMUNE, 200 mg diarios durante dos semanas seguidos de 200 mg
dos veces al día, o placebo; zidovudina, 200 mg tres veces al día; didanosina, 125 ó 200 mg dos veces
al día (dependiendo del peso).
VIRAMUNE ha sido también estudiado en asociación con otros agentes antirretrovirales, por ej.,
zalcitabina, estavudina, lamivudina, indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir y lopinavir. No se han
descrito problemas de seguridad nuevos y evidentes para estas asociaciones.
Se están llevando a cabo estudios para evaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos combinados
con VIRAMUNE en pacientes en los cuales la terapia con inhibidores de la proteasa no es eficaz.
Transmisión perinatal
Dos estudios evaluaron la eficacia de VIRAMUNE para prevenir la transmisión vertical de la
infección por VIH-1. Durante estos ensayos, las madres recibieron únicamente el tratamiento
antirretroviral en estudio.
En el estudio HIVNET 012 en Kampala (Uganda) se randomizaron pares madre-recién nacido para la
administración de VIRAMUNE por vía oral (madre: 200 mg al principio del parto; recién nacido: 2
mg/kg durante las 72 horas posteriores al nacimiento) o un tratamiento ultracorto de zidovudina por
vía oral (madre: 600 mg al principio del parto y 300 mg cada 3 horas hasta que éste finaliza; recién
nacido: 4 mg/kg dos veces al día durante 7 días). Las tasas de infección por VIH-1 acumuladas en el
13/34
recién nacido a las 14 - 16 semanas fueron del 13,1 % (n = 310) en el grupo de VIRAMUNE, frente al
25, 1 % (n = 308) en el grupo de tratamiento ultracorto de la zidovudina (p = 0.00063).
En el estudio SAINT realizado en Sudáfrica, se randomizaron pares madre-recién nacido para la
administración de VIRAMUNE por vía oral (madre: 200 mg durante el parto y 200 mg entre 24 y 48
horas después del parto; recién nacido: 6 mg entre 24 y 48 horas después del parto); o un tratamiento
corto de zidovudina y lamivudina por vía oral (madre: 600 mg de zidovudina, luego 300 mg cada 3
horas durante el parto, seguido de 300 mg dos veces al día durante 7 días después del parto más 150
mg de lamivudina dos veces al día durante el parto y durante 7 días después del mismo; recién nacido:
12 mg de zidovudina dos veces al día más 6 mg de lamivudina dos veces al día durante 7 días [si el
peso del recién nacido es <2 kg, 4 mg/kg de zidovudina dos veces al día más 2 mg/kg de lamivudina
dos veces al día durante 7 días]). No hubo diferencias significativas en la tasa de transmisión del VIH1 a las 6-8 semanas entre el grupo tratado con VIRAMUNE (5,7%, n = 652) y el grupo tratado con
zidovudina más lamivudina (3,6%, n = 649). Hubo un mayor riesgo de transmisión del VIH-1 a recién
nacidos cuyas madres habían recibido las dosis de VIRAMUNE o zidovudina más lamivudina menos
de 2 horas antes del parto. En el estudio SAINT el 68% de las madres expuestas a nevirapina tuvo
cepas resistentes, aproximadamente 4 semanas después del parto.
No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos en la población Europea. Además, en el caso
de que VIRAMUNE se utilice en dosis única para prevenir la transmisión vertical de la infección por
VIH-1, el riesgo de hepatotoxicidad en la madre y en el niño no puede ser descartado.
Un ensayo clínico ciego, randomizado, en mujeres que ya tomaban tratamiento antirretroviral durante
el embarazo (PACTG 316) no demostró una reducción adicional de la transmisión vertical del VIH-1
cuando se administró una dosis única de VIRAMUNE a la madre y al recién nacido, durante el parto y
después del nacimiento, respectivamente. Los índices de transmisión VIH-1 fueron similarmente bajos
en ambos grupos de tratamiento (1,3% en el grupo de VIRAMUNE, 1,4% en el grupo del placebo). La
transmisión vertical tampoco disminuyó en mujeres con ARN VIH-1 por debajo del límite de
cuantificación ni en mujeres con ARN VIH-1 por encima del límite de cuantificación antes del parto.
De las 95 mujeres que recibieron VIRAMUNE intra-parto, un 15% desarrollaron mutaciones de
resistencia a la nevirapina a las 6 semanas después del parto.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Adultos
La nevirapina se absorbe fácilmente (> 90 %) después de la administración oral en voluntarios sanos y
en adultos con infección por VIH-1. La biodisponibilidad absoluta en 12 adultos sanos después de
administración de una dosis única fue del 93 ± 9 % (media ± DE) para un comprimido de 50 mg y del
91 ± 8 % para una solución oral. Las concentraciones pico en plasma de nevirapina, de 2 ± 0,4 µg/ml
(7,5 µM), se alcanzaron a las 4 horas después de una dosis única de 200 mg. Después de dosis
múltiples, las concentraciones pico de nevirapina parecieron aumentar linealmente dentro del rango de
dosis de 200 hasta 400 mg/día. Las concentraciones valle de nevirapina en estado de equilibrio de 4,5
± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM), (n = 242) se alcanzaron con 400 mg/día.
Los comprimidos y la suspensión oral de VIRAMUNE han demostrado ser comparables en cuanto a
su biodisponibilidad e intercambiables a dosis de hasta 200 mg.
La absorción de la nevirapina no se ve afectada por el alimento, antiácidos o medicamentos
formulados con un agente tamponador alcalino (por ej., didanosina).
La nevirapina es lipofílica y se encuentra esencialmente no ionizada a pH fisiológico. Después de la
administración intravenosa a adultos sanos, el volumen de distribución (Vdss) de la nevirapina fue de
1,21 ± 0,09 l/kg, sugiriendo una amplia distribución en el ser humano. La nevirapina atraviesa
fácilmente la placenta y se detecta en la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es de
alrededor del 60 % en el intervalo de concentración en plasma de 1-10 µg/ml. Las concentraciones de
nevirapina en líquido cefalorraquídeo humano (n = 6) fueron del 45% (± 5 %) de las concentraciones
en plasma; esta proporción es aproximadamente igual a la fracción no ligada a proteínas plasmáticas.
14/34
Los estudios in vivo realizados en el ser humano y los estudios in vitro en microsomas de hígado
humano han demostrado que la nevirapina experimenta una amplia biotransformación por
metabolismo vía citocromo P450 (oxidativo) a diversos metabolitos hidroxilados. Los estudios in vitro
en microsomas de hígado humano sugieren que el metabolismo oxidativo de la nevirapina es mediado
esencialmente por isozimas de citocromo P450 de la familia CYP3A, si bien es posible que otros
isozimas jueguen un papel secundario. En un estudio de ajuste de peso/excreción realizado en ocho
voluntarios sanos del sexo masculino, tratados hasta el estado de equilibrio con 200 mg de nevirapina
dos veces al día, seguidos de una dosis única de 50 mg de 14C-nevirapina, se recuperó
aproximadamente el 91,4 ± 10,5 % de la dosis marcada radioactivamente, siendo la orina
(81,3 ± 11,1 %) la vía principal de excreción en comparación con las heces (10,1 ± 1,5 %). Más del 80
% de la radioactividad en orina estaba constituida por conjugados glucurónidos de metabolitos
hidroxilados. Por consiguiente, el metabolismo por citocromo P450, la conjugación glucurónida y la
excreción urinaria de metabolitos glucurónidos representan la vía principal de biotransformación y
eliminación de nevirapina en el ser humano. Solamente una pequeña fracción (< 5 %) de la
radioactividad en orina (lo que representa < 3 % de la dosis total) correspondió al compuesto original;
por lo tanto, la excreción renal juega un papel secundario en la eliminación del compuesto original.
La nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicos citocromo P450 hepáticos. La
farmacocinética de la autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 veces
del aclaramiento oral aparente de la nevirapina cuando al tratamiento con una dosis única siguen 2-4
semanas de tratamiento con 200-400 mg/día. Asimismo, la autoinducción determina un descenso
correspondiente de la vida media de la fase terminal de la nevirapina en plasma desde
aproximadamente 45 horas (dosis única) hasta aproximadamente 25-30 horas después de la
dosificación múltiple con 200-400 mg/día.
Disfunción renal: La farmacocinética de dosis única de nevirapina ha sido comparada en 23 pacientes
con disfunción renal leve (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), moderada (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) o grave (CLcr
< 30 ml/min), fallo renal o enfermedad renal en estadío terminal que requiere diálisis, y 8 pacientes
con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). El fallo renal (leve, moderado y grave) no produce un
cambio significativo en la farmacocinética de nevirapina. Sin embargo, los pacientes con enfermedad
renal en estadío terminal que requerían diálisis mostraron una reducción del 43,5 % en la AUC de
nevirapina después de un periodo de exposición de una semana. Hubo también acumulación de
hidroximetabolitos de nevirapina en plasma. Los resultados sugieren que el tratamiento suplementario
con una dosis adicional de 200 mg de VIRAMUNE después de cada diálisis, ayudaría a contrarrestar
los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de nevirapina. Por otra parte los pacientes con CLcr ≥
20 ml/min no requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE.
Disfunción hepática: La farmacocinética de dosis única de nevirapina ha sido comparada en 10
pacientes con disfunción hepática y 8 pacientes con función hepática normal. En general, los
resultados sugieren que los pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, con una puntuación
≤ 7 de acuerdo con la clasificación Child-Pugh, no requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE.
Sin embargo, la farmacocinética de nevirapina en un paciente con una puntuación de 8, de acuerdo con
la clasificación Child-Pugh y ascitis de moderada a grave, sugiere que los pacientes con
empeoramiento de la función hepática pueden tener el riesgo de acumulación de nevirapina en la
circulación sistémica.
A pesar de que se detectó un volumen de distribución ajustado al peso de la nevirapina, ligeramente
superior en las mujeres en comparación con los hombres, no se observaron diferencias significativas
ligadas al sexo, en las concentraciones plasmáticas de nevirapina después de la administración de
dosis únicas o múltiples. La farmacocinética de la nevirapina en adultos infectados por VIH-1 no
parece modificarse con la edad (rango 19-68 años) o raza (negros, hispanos o caucásicos).
VIRAMUNE no ha sido investigado específicamente en pacientes de edad superior a 65 años.
15/34
Pacientes pediátricos
Se ha estudiado la farmacocinética de la nevirapina en dos estudios abiertos en niños con infección por
VIH-1. En uno de los estudios, fue administrada una dosis única (7,5 mg, 30 mg ó 120 mg por m2; n =
3 por dosis) de VIRAMUNE suspensión oral a nueve niños infectados con VIH, de edades entre 9
meses y 14 años, después de una noche de ayuno. La AUC y la concentración máxima de nevirapina
aumentaron en proporción a la dosis. Después de la absorción, las concentraciones plasmáticas medias
de nevirapina disminuyeron de forma linealmente logarítmica con respecto al tiempo. La vida media
en la fase terminal de la nevirapina, después de una dosis única, fue de 30,6 ± 10,2 horas.
En un segundo estudio de dosis múltiple, se administró VIRAMUNE en forma de suspensión oral o de
comprimidos (240 a 400 mg/m2/día) como monoterapia o en asociación con zidovudina o zidovudina
y didanosina a 37 pacientes pediátricos infectados por VIH-1, con las siguientes características
demográficas: varones (54 %), grupos de minorías raciales (73 %), edad media de 11 meses (intervalo:
2 meses - 15 años). Estos pacientes recibieron 120 mg/m2/día de nevirapina, durante 4 semanas
aproximadamente, seguidos de 120 mg/m2/dos veces al día (pacientes > 9 años de edad) ó 200
mg/m2/dos veces al día (pacientes ≤ 9 años de edad). El aclaramiento de la nevirapina, ajustado al peso
corporal, alcanzó valores máximos hasta la edad de 1 a 2 años y a partir de entonces disminuyó a
medida que aumentaba la edad. El aclaramiento aparente de la nevirapina fue aproximadamente dos
veces mayor en los niños menores de 8 años, en comparación con los adultos. La vida media de la
nevirapina para el grupo estudiado en su conjunto, desde la administración hasta el estado
estacionario, fue de 25,9 ± 9,6 horas. Con la administración del fármaco a largo plazo, los valores
medios para la vida media terminal de la nevirapina variaron con la edad del modo siguiente: 2 meses
a 1 año (32 horas), 1 a 4 años (21 horas), 4 a 8 años (18 horas) y mayores de 8 años (28 horas).
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos no mostraron riesgos especiales para los seres humanos, aparte de los
observados en los ensayos clínicos, según los estudios convencionales sobre seguridad, farmacología,
toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. En los estudios de toxicidad para la reproducción, se
observó una fertilidad disminuida en ratas. En estudios de carcinogénesis, la nevirapina induce
tumores hepáticos en ratas y ratones. En ratas estos hallazgos están, mayoritariamente, relacionados
con la fuerte actividad inductora de enzimas hepáticos de la nevirapina y no son debidos a un
mecanismo de acción genotóxico. El mecanismo de los tumores en ratones no está aún clarificado, de
modo que está aún por determinar su implicación en el ser humano.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, povidona K26/28 ó K25, glicolato de almidón
sódico, dióxido de sílice coloidal y estearato de magnesio
6.2
Incompatibilidades
No aplicable
6.3
Período de validez
2 años
6.4
Precauciones especiales de conservación
No se precisan condiciones especiales de conservación
16/34
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Blisters que se abren por presión de cloruro de polivinilo (PVC)/folio de aluminio (tira blister de 10
comprimidos, 6 tiras blister por caja).
6.6
Instrucciones de uso y manipulación, y eliminación
Ninguna especial
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein, Alemania
8.
NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/97/055/001
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
17.02.2003
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
17/34
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
VIRAMUNE 50 mg/5 ml suspensión oral
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Suspensión oral que contiene 10 mg/ml de nevirapina (principio activo), equivalentes a 10,35 mg/ml
de nevirapina hemihidrato.
Lista de excipientes, en 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Suspensión oral
VIRAMUNE 50 mg/ml suspensión oral es una suspensión homogénea, blanca o casi blanca.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
VIRAMUNE está indicado como parte de la terapia combinada para el tratamiento antiviral de
pacientes infectados por VIH-1 con inmunodeficiencia avanzada o progresiva.
La mayor parte de la experiencia con VIRAMUNE es en combinación con análogos nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa. No se dispone en la actualidad de datos suficientes, sobre la
eficacia del uso de la triple combinación incluyendo inhibidores de la proteasa después del tratamiento
con VIRAMUNE.
Ver apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas.
4.2
Posología y forma de administración
Pacientes de 2 meses a 8 años
La dosis recomendada para los pacientes de 2 meses hasta 8 años es de 4 mg/kg una vez al día, durante
dos semanas, seguida de 7 mg/kg dos veces al día a continuación. La dosis diaria total no debe exceder
los 400 mg para ningún paciente.
Pacientes de 8 a 16 años
La dosis recomendada para los pacientes de 8 a 16 años es de 4 mg/kg una vez al día durante dos
semanas, seguida de 4 mg/kg dos veces al día a continuación. La dosis diaria total no debe exceder los
400 mg para ningún paciente.
Pacientes mayores de 16 años
La dosis recomendada de VIRAMUNE es de 20 ml (200 mg) de suspensión oral una vez al día,
durante los primeros 14 días (es preciso seguir este período inicial, ya que se ha demostrado que
reduce la frecuencia de exantema), seguidos de 20 ml (200 mg) de suspensión oral dos veces al día, en
asociación con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales a los cuales el paciente no haya sido
expuesto previamente. Los virus resistentes aparecen rápida y uniformemente cuando VIRAMUNE se
administra como monoterapia; por lo tanto, VIRAMUNE siempre debe administrarse en terapia
18/34
combinada. Por lo que respecta a la terapia antirretroviral concomitante, deben seguirse la dosificación
y monitorización recomendadas.
Es importante que se administre la dosis total medida de la suspensión oral de VIRAMUNE. Ello se
facilita mediante el uso de la jeringa dispensadora que se suministra. Si se utiliza un dispositivo
medidor alternativo (por ej. un vasito o cuchara dosificadores para dosis mayores), es importante
aclarar el dispositivo para asegurar la administración de la suspensión oral residual.
VIRAMUNE se presenta también en forma de comprimidos de 200 mg para pacientes mayores de 16
años o para niños mayores, particularmente adolescentes, de peso igual o superior a 50 kg.
Todos los pacientes menores de 16 años que reciban Viramune suspensión oral, deberán someterse
con frecuencia a control de peso, para evaluar si son necesarios ajustes de dosis. La dosis máxima
diaria para todos los pacientes no deberá rebasar los 400 mg.
Consideraciones para el manejo de la dosis
Antes de iniciar el tratamiento con VIRAMUNE y a intervalos adecuados durante el mismo, deben
realizarse pruebas químico-clínicas, entre las que se incluyan pruebas de la función hepática.
Por lo que respecta a la toxicidad que requiera la interrupción del tratamiento de VIRAMUNE, ver
apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.
Los pacientes que presenten exantema durante el período inicial de 14 días con 200 mg/día (4
mg/kg/día para pacientes pediátricos), no deben aumentar su dosis de VIRAMUNE hasta que se haya
resuelto el exantema. El exantema aislado debe ser estrechamente monitorizado (ver apartado 4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Los pacientes que interrumpan la administración de VIRAMUNE durante más de 7 días, deben
reiniciar el tratamiento con la dosis inicial recomendada, tomando 200 mg diarios (4 mg/kg/día para
pacientes pediátricos) durante los primeros 14 días, seguidos de 200 mg dos veces al día (4 ó 7 mg/kg
dos veces al día para pacientes pediátricos, dependiendo de la edad; ver lo mencionado anteriormente).
VIRAMUNE debe ser administrado por médicos expertos en el tratamiento de la infección por VIH.
4.3
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
VIRAMUNE no debe readministrarse a pacientes que hayan requerido una interrupción permanente
por exantema grave, exantema acompañado de sintomatología general, reacciones de hipersensibilidad
o hepatitis clínica debida a nevirapina.
VIRAMUNE no debe administrarse a pacientes con daño hepático grave.
VIRAMUNE no debe readministrarse en pacientes que hayan presentado anteriormente valores de
SGOT o SGPT > 5 veces el LSN durante el tratamiento con VIRAMUNE y tuvieran una rápida
recurrencia de las anomalías de la función hepática durante la readministración de VIRAMUNE, (ver
apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Los preparados a base de plantas medicinales que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) no
deben ser utilizados durante la administración de VIRAMUNE debido al riesgo de disminución de las
concentraciones plasmáticas y del efecto clínico de la nevirapina (ver 4.5 Interacciones con otros
medicamentos y otras formas de interacción).
19/34
Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que el uso concomitante de la rifampicina y
VIRAMUNE no se recomienda (ver apartado 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas
de interacción).
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
En base a los datos farmacodinámicos VIRAMUNE sólo debe utilizarse en asociación con otros dos
agentes antirretrovirales como mínimo (ver apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas).
Las primeras 8 semanas de tratamiento con VIRAMUNE constituyen un periodo crítico, que
requiere una monitorización estrecha de los pacientes para revelar la potencial aparición de
reacciones cutáneas graves y que supongan un riesgo para la vida (incluyendo casos de síndrome
de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica) o hepatitis grave/insuficiencia hepática.
Además, debe respetarse estrictamente la pauta de dosificación, especialmente durante los 14
días del período inicial (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).
Reacciones cutáneas
Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida, incluyendo casos
fatales, en pacientes tratados con VIRAMUNE, principalmente durante las primeras 6 semanas de
tratamiento. Estas han incluido casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y
reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema, sintomatología general y afectación
visceral. Los pacientes deben ser estrictamente monitorizados durante las primeras 8 semanas de
tratamiento. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados si se produce un exantema aislado.
VIRAMUNE debe interrumpirse permanentemente en pacientes que presenten exantema grave o
exantema acompañado de sintomatología general (como fiebre, formación de vesículas, lesiones
orales, conjuntivitis, hinchazón, dolores musculares o articulares o malestar general), incluyendo
síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. VIRAMUNE debe interrumpirse
permanentemente en cualquier paciente que presente reacciones de hipersensibilidad (caracterizadas
por exantema con sintomatología general además de afectación visceral, tal como hepatitis,
eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal) ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo.
La administración de VIRAMUNE por encima de la dosis recomendada puede incrementar la
frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la
necrolisis epidérmica tóxica.
La utilización simultánea de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de administración de
VIRAMUNE) ha demostrado no disminuir la incidencia del exantema asociado de VIRAMUNE y
puede asociarse con un aumento en la incidencia y gravedad del exantema durante las primeras 6
semanas de tratamiento con VIRAMUNE.
Se han identificado algunos factores de riesgo en el desarrollo de reacciones cutáneas graves, que
incluyen errores en el seguimiento de la pauta de dosificación inicial de 200 mg diarios (4 mg/kg/día
para pacientes pediátricos) durante el período inicial y un retraso prolongado entre la aparición de los
síntomas iniciales y la consulta al médico.
Debe indicarse a los pacientes que la principal toxicidad de VIRAMUNE es el exantema. Debe
aconsejárseles que comuniquen de inmediato a su médico la aparición de cualquier exantema y que
eviten el retraso entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. La mayoría de los
casos de exantemas asociados a VIRAMUNE aparecen durante las primeras 6 semanas desde el inicio
del tratamiento. Por lo tanto, debe monitorizarse cuidadosamente la aparición de exantemas en los
pacientes durante este período. Debe indicarse a los pacientes que si aparece algún tipo de exantema
durante el período inicial de dos semanas no se procederá al aumento de dosis hasta que éste
desaparezca. Se debe garantizar una monitorización cuidadosa especialmente en los pacientes
20/34
pediátricos, particularmente durante las 8 primeras semanas de tratamiento, ya que estos pacientes es
menos probable que comuniquen o informen de reacciones cutáneas, que los adultos.
Todo paciente que presente exantema grave o exantema acompañado de sintomatología general, tal
como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, hinchazón, dolores musculares,
dolores articulares o malestar general, debe interrumpir la medicación y consultar al médico. En estos
pacientes VIRAMUNE no debe reiniciarse.
Si se producen reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema con sintomatología
general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral, tal como
hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal, VIRAMUNE debe interrumpirse
permanentemente y no volver a administrarse.
Reacciones hepáticas
En pacientes tratados con VIRAMUNE se ha producido hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo
para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal. En pacientes tratados con VIRAMUNE, los casos
de hepatitis graves e insuficiencia hepática se producen con mayor frecuencia en las primeras 8
semanas de tratamiento. Un tercio de los casos, se han descrito después de este período crítico.
En individuos no infectados por el VIH que recibieron dosis múltiples de VIRAMUNE como
profilaxis post-exposición, un uso no autorizado, se ha descrito hepatotoxicidad grave, incluyendo
casos de fallo hepático que requirieron transplante. La administración de VIRAMUNE no ha sido
evaluada en un estudio específico sobre profilaxis post-exposición, especialmente en términos de
duración de tratamiento.
El aumento de los valores de SGOT o SGPT y/o historia de infección por hepatitis crónica (B y C)
antes del inicio del tratamiento con regímenes que contengan VIRAMUNE, se asocia con un mayor
riesgo de reacciones adversas hepáticas.
Debe indicarse a los pacientes que las reacciones hepáticas constituyen la principal toxicidad de
VIRAMUNE, requiriéndose una estrecha monitorización durante los primeros 2 meses. Se les debe
indicar que la aparición de cualquier síntoma que sugiera hepatitis, debe llevarles a contactar
inmediatamente con su médico.
Monitorización hepática
Se han descrito anomalías de las pruebas de función hepática en el tratamiento con VIRAMUNE,
algunas en las primeras semanas de tratamiento.
Se describen frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas que no constituyen
necesariamente una contraindicación para usar VIRAMUNE. Elevaciones asintomáticas de la GGT no
constituyen una contraindicación para la continuación del tratamiento.
Debería realizarse una monitorización de las pruebas hepáticas cada dos semanas durante los 2
primeros meses de tratamiento, al 3er mes y a partir de entonces cada 3-6 meses. Debe realizarse una
monitorización de las pruebas hepáticas si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieran
hepatitis y/o hipersensibilidad.
Si los valores de SGOT o SGPT > 2 veces el LSN, las pruebas hepáticas deben monitorizarse más
frecuentemente durante las visitas clínicas regulares.
Los médicos y los pacientes deben estar alerta ante signos prodrómicos o hallazgos de hepatitis, tales
como anorexia, náuseas, ictericia, bilirrubinuria, heces acólicas, hepatomegalia o dolor a la palpación
hepática. Debe indicarse a los pacientes que soliciten rápidamente atención médica si esto se produce.
21/34
Si los valores de SGOT o SGPT aumentan a > 5 veces el LSN, la administración de VIRAMUNE
debe interrumpirse inmediatamente. Si los valores de SGOT o SGPT regresan a los valores basales, se
puede reintroducir VIRAMUNE, según cada caso particular, a la dosis inicial de 200 mg/día durante
14 días seguida de 400 mg/día. En estos casos, se requiere una monitorización hepática más frecuente.
Si vuelven a aparecer rápidamente las anomalías de la función hepática, VIRAMUNE debe
interrumpirse permanentemente.
Si se produce hepatitis clínica, caracterizada por anorexia, náuseas, vómitos, ictericia Y hallazgos de
laboratorio (tales como anomalías de las pruebas de función hepática moderadas o graves (excluyendo
GGT)), VIRAMUNE debe interrumpirse permanentemente y no volver a administrarse. VIRAMUNE
no debe ser readministrado a pacientes que hayan requerido una interrupción permanente, por hepatitis
clínica debida a la nevirapina.
Otras advertencias
El tratamiento combinado con VIRAMUNE no es un tratamiento curativo de los pacientes infectados
por VIH-1; los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por
VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas.
En la actualidad, los efectos a largo plazo de la nevirapina son desconocidos. El tratamiento
combinado con VIRAMUNE no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH-1 a terceros a
través de contacto sexual o sangre contaminada.
Se han descrito también los siguientes acontecimientos cuando VIRAMUNE se ha utilizado en
asociación con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia.
Estos acontecimientos se asocian, generalmente, con otros agentes antirretrovirales y puede esperarse
que se produzcan cuando VIRAMUNE se utiliza en asociación con otros agentes; sin embargo, es
improbable que estos acontecimientos sean debidos al tratamiento con VIRAMUNE. Se han registrado
raramente síndromes hepatorrenales.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de
estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han
propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con
inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del
individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una
larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico
debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en
cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos
lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (véase apartado 4.8 Reacciones
adversas).
La nevirapina puede interaccionar con algunos medicamentos; por consiguiente, debe advertirse a los
pacientes que informen a su médico del uso de cualquier otra medicación.
En mujeres en tratamiento con nevirapina, no deben utilizarse anticonceptivos orales ni otros
tratamientos hormonales de control de la natalidad como único método de anticoncepción, ya que
VIRAMUNE podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por este
motivo, y con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomiendan los métodos
anticonceptivos de barrera (por ej., preservativos). Además, cuando se utilicen anticonceptivos orales
para la regulación hormonal durante la administración de VIRAMUNE, debe monitorizarse el efecto
terapéutico.
22/34
Los resultados farmacocinéticos sugieren que debe tenerse precaución cuando VIRAMUNE es
administrado a pacientes con disfunción hepática moderada y que no debe administrarse a pacientes
con insuficiencia hepática grave. En general, los resultados sugieren que los pacientes con disfunción
hepática de leve a moderada, con una puntuación ≤ 7 de acuerdo con la clasificación Child-Pugh, no
requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE. En pacientes con disfunción renal, que estén siendo
sometidos a diálisis, los resultados farmacocinéticos sugieren que el tratamiento suplementario con
una dosis adicional de 200 mg de VIRAMUNE después de cada diálisis, ayudaría a contrarrestar los
efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de la nevirapina. Por otra parte los pacientes con CLcr ≥ 20
ml/min no requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas ).
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Análogos nucleósidos: No se requieren ajustes de dosis cuando VIRAMUNE se toma en asociación
con zidovudina, didanosina o zalcitabina. Al agrupar los datos de zidovudina procedentes de dos
estudios (n = 33), en los cuales pacientes infectados por VIH-1 recibieron 400 mg diarios de
VIRAMUNE, solos o en combinación con 200-300 mg/día de didanosina o a 0,375 a 0,75 mg/día de
zalcitabina con un tratamiento de fondo con zidovudina, la nevirapina produjo un descenso no
significativo de un 13 % del área bajo la curva (AUC) de la zidovudina y un aumento no significativo
del 5,8 % de la Cmax de la zidovudina. En un subgrupo de pacientes (n = 6), a los cuales se
administraron 400 mg/día de VIRAMUNE y didanosina con un tratamiento de fondo con zidovudina,
la nevirapina dio lugar a un descenso significativo del 32 % de la AUC de la zidovudina y a un
descenso no significativo del 27 % de la Cmax de la zidovudina. Los datos pareados sugieren que la
zidovudina careció de efecto sobre la farmacocinética de la nevirapina. En un estudio cruzado, la
nevirapina careció de efecto sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la didanosina (n = 18)
o la zalcitabina (n = 6).
Los resultados de un estudio de 36 días en pacientes infectados por VIH (n = 25), a los que se
administró VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg tres veces al día) y estavudina (30-40 mg dos veces al
día), no mostraron cambios estadísticamente significativos en la AUC ni en la Cmax de la estavudina.
Por otra parte, un estudio farmacocinético realizado en una población de 90 pacientes, a la que se
administró lamivudina con VIRAMUNE o placebo, no reveló cambios en el aclaramiento aparente ni
en el volumen de distribución de la lamivudina, lo que sugiere que la nevirapina no ejerce efecto de
inducción sobre el aclaramiento de la lamivudina.
Análogos no nucleósidos: Los resultados de un ensayo clínico (n=14) mostraron que en el estado de
equilibrio los parámetros farmacocinéticos de la nevirapina no fueron afectados por la administración
concomitante del efavirenz. Sin embargo, los niveles de efavirenz se redujeron significativamente en
presencia de nevirapina. La AUC del efavirenz disminuyó en un 22 % y la Cmin en un 36%. Cuando se
administra de manera conjunta con la nevirapina debe asegurarse que la dosis de efavirenz se
incremente a 800 mg una vez al día.
Inhibidores de la proteasa: La nevirapina es un inductor ligero a moderado del enzima hepático
CYP3A; por lo tanto, es posible que la administración conjunta con inhibidores de la proteasa
(también metabolizados por CYP3A) produzca una modificación de las concentraciones plasmáticas
de cada uno de ellos.
Los resultados de un ensayo clínico (n = 31) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había
administrado VIRAMUNE y saquinavir (cápsulas de gelatina dura, 600 mg 3 veces al día), indicaron
que su administración simultánea produce una reducción media del 24 % (p = 0,041) de la AUC del
saquinavir y no produce cambios significativos de los niveles plasmáticos de nevirapina. La reducción
de los niveles de saquinavir, debidos a esta interacción, pueden reducir adicionalmente los niveles
plasmáticos marginales del saquinavir que se alcanzan con la formulación en cápsulas de gelatina
dura.
Otro estudio (n= 20) evaluó la administración una vez al día de saquinavir cápsula de gelatina blanda
con una dosis de 100 mg de ritonavir. Todos los pacientes recibieron VIRAMUNE
concomitantemente. El estudio mostró que la asociación de saquinavir cápsula de gelatina blanda y
23/34
100 mg de ritonavir no tuvo un efecto medible sobre los parámetros farmacocinéticos de la nevirapina,
comparado con controles históricos. El efecto de la nevirapina sobre la farmacocinética del saquinavir
cápsula de gelatina blanda, en presencia de 100 mg de ritonavir, fue discreto y no significativo
clínicamente.
Los resultados de un ensayo clínico (n = 25) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había
administrado VIRAMUNE e indinavir (800 mg cada 8 horas), indicaron que su administración
simultánea produce un descenso medio del 28 % (p < 0,01) de la AUC del indinavir y no produce
cambios significativos de los niveles plasmáticos de nevirapina. No se ha llegado a conclusiones
clínicas definitivas, respecto al impacto potencial de la administración simultánea de nevirapina e
indinavir. Debe considerarse un aumento de la dosis de indinavir a 1.000 mg cada 8 horas si el
indinavir se administra junto con nevirapina, 200 mg dos veces al día; sin embargo, actualmente no se
dispone de datos que permitan afirmar que la actividad antiviral a corto o a largo plazo de 1.000 mg de
indinavir cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día, diferirá de la de 800 mg de indinavir
cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día.
Los resultados de un ensayo clínico (n = 25) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había
administrado VIRAMUNE y ritonavir (600 mg dos veces al día [utilizando un régimen de escalado de
dosis gradual]), indicaron que su administración conjunta no da lugar a cambios significativos en los
niveles plasmáticos de ritonavir o nevirapina.
Los resultados de un estudio de 36 días en pacientes infectados por VIH (n = 25), a los que se
administró VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg tres veces al día) y estavudina (30-40 mg dos veces al
día), no demostraron cambios estadísticamente significativos en los parámetros farmacocinéticos del
nelfinavir después de la adición de nevirapina (AUC + 4 %, Cmax +14 % y Cmin -2 %). En comparación
con los controles históricos, los niveles de nevirapina se mostraron inalterados.
No se observó un aumento en el riesgo en relacion a la seguridad en la administración simultánea de
VIRAMUNE con cualquiera de estos los inhibidores de la proteasa cuando se prescriben en
combinaci ón.
No hubo cambio aparente en la farmacocinética del lopinavir cuando se utilizó concomitantemente
con VIRAMUNE en voluntarios sanos. En pacientes tratados con un único inhibidor de la proteasa, la
nevirapina, utilizada en combinación con lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 cápsulas) dos veces al día
y análogos nucleósidos, proporcionaron una tasa de respuesta virológica muy buena. Los resultados de
un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos revelaron una disminución de las concentraciones
de lopinavir durante la administración conjunta con nevirapina. Se desconoce la significación clínica
de esta interacción. Sin embargo, debe considerarse un aumento de la dosis de lopinavir / ritonavir de
533/133 mg (4 cápsulas o 6,5 ml) cuando se utilizan asociados con la nevirapina en pacientes donde se
sospecha clínicamente (por la historia del tratamiento o la evidencia de laboratorio) una reducción de
la sensibilidad a lopinavir / ritonavir.
Ketoconazol: En un estudio, la administración de 200 mg de nevirapina dos veces al día con
ketoconazol 400 mg cuatro veces al día produjo una reducción significativa (63 % de reducción media
de la AUC del ketoconazol y un 40 % de reducción media de la Cmax del ketoconazol). En el mismo
estudio, la administración de ketoconazol produjo un aumento del 15-28 % de los niveles plasmáticos
de nevirapina en comparación con los controles históricos. El ketoconazol y VIRAMUNE no deben
administrarse simultáneamente. No se conocen los efectos de la nevirapina sobre el itraconazol.
Fluconazol: La administración simultánea de fluconazol y VIRAMUNE dio como resultado un
aumento de la exposición a la nevirapina de aproximadamente el 100%, en comparación con los datos
históricos en los que VIRAMUNE se administró solo. Debido al riesgo de una exposición aumentada a
la nevirapina, debe procederse con precaución si los medicamentos se administran concomitantemente
y los pacientes deben ser estrechamente controlados. No hubo efectos clínicamente relevantes de la
nevirapina sobre el fluconazol.
24/34
Anticonceptivos orales: Como los anticonceptivos orales no deben utilizarse como único método
anticonceptivo en pacientes infectados por VIH-1, se recomiendan otros métodos anticonceptivos
(tales como métodos de barrera) en pacientes tratados con VIRAMUNE. Se ha identificado además
una interacción farmacocinética. Se administró 200 mg de nevirapina dos veces al día, conjuntamente
con una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía 0,035 mg de etinil-estradiol (EE) y 1,0 mg
de noretindrona (NET). Comparando las concentraciones plasmáticas observadas antes de la
administración de la nevirapina, la AUC media del 17α-EE disminuyó significativamente en un 29 %,
a los 28 días de la administración de nevirapina. Hubo una reducción significativa en el tiempo medio
de residencia y en la vida media del EE. Hubo una reducción significativa (18 %) en la AUC media de
la NET, sin cambios en el tiempo medio de residencia o vida media. La magnitud de este efecto
sugiere que la dosis del anticonceptivo oral debe ser ajustada para permitir un tratamiento adecuado de
indicaciones distintas a la anticoncepción (p.ej., endometriosis), si se utiliza con la nevirapina.
Otros medicamentos metabolizados por CYP3A: La nevirapina es un inductor del CYP3A y
potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la
terapia a dosis múltiples. En base al metabolismo conocido de la metadona, la nevirapina puede
disminuir las concentraciones plasmáticas de metadona por aumento de su metabolismo hepático. Se
ha descrito síndrome de abstinencia a los narcóticos en pacientes tratados con VIRAMUNE y
metadona simultáneamente. Los pacientes tratados con metadona, que inicien una terapia con
VIRAMUNE, deben ser monitorizados en relación a la aparición de síndrome de abstinencia y debe
ajustarse la dosis de metadona adecuadamente.
Otros compuestos que son sustratos de CYP3A y CYP2B6 pueden experimentar la disminución de sus
concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con VIRAMUNE. Por lo tanto,
se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentos
metabolizados por P450 cuando se administren en asociación con VIRAMUNE.
Inhibidores del isoenzima CYP: Los resultados de un estudio de interacción de nevirapinaclaritromicina (n = 18) indicaron una reducción significativa de la AUC (30 %) y de la Cmax (- 21 %)
de la claritromicina, con un incremento significativo de la AUC (58 %) y la Cmax (62 %) del metabolito
activo 14-OH claritromicina. La nevirapina presentó un incremento significativo de la Cmin (28 %) y
un incremento no significativo de la AUC (26 %) y de la Cmax (24 %). Estos resultados sugieren que
no son necesarios ajustes de dosis ni de claritromicina ni de VIRAMUNE cuando se administran
conjuntamente ambos medicamentos. No obstante, se recomienda una estricta monitorización de las
anomalías hepáticas y de la actividad frente al complejo intracelular del Myobacterium avium (CMA).
La monitorización de las concentraciones plasmáticas valle de nevirapina, en pacientes que recibían un
tratamiento con VIRAMUNE a largo plazo, reveló que las concentraciones valle de nevirapina estaban
elevadas en pacientes que recibían cimetidina (+ 7 %, n = 13).
Inductores del isoenzima CYP: Un estudio abierto (n = 14) para determinar los efectos de la nevirapina
sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la rifampicina, no reveló cambios significativos en
la Cmax ni en la AUC de la rifampicina. Por el contrario, la rifampicina produjo una disminución
significativa de la AUC (- 58 %), Cmax (- 50 %) y Cmin (- 68 %) de la nevirapina, en comparación con
los datos históricos.
Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que el uso concomitante de rifampicina y
VIRAMUNE no está recomendado. Por lo tanto, estos medicamentos no deben utilizarse en
combinación. Los médicos que necesiten tratar pacientes co-infectados con tuberculosis y que utilicen
un régimen que contenga VIRAMUNE, deben en su lugar, considerar la utilización de rifabutina. La
rifabutina y VIRAMUNE pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis (ver más abajo).
Alternativamente los médicos podrían considerar el cambio a una asociación triple de análogos
nucleósidos durante un periodo variable de tiempo, dependiendo del régimen de tratamiento de la
tuberculosis (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).
En un estudio farmacocinético la administración simultánea de VIRAMUNE con rifabutina, reveló un
aumento no significativo del 12% (media) en la AUC en el estado de equilibrio, una reducción no
25/34
significativa del 3 % en la Cminee y un aumento significativo del 20 % en la Cmaxee. No se detectaron
cambios significativos en la AUC, Cminee o Cmaxee de la 25-O-desacetil-rifabutina (metabolito activo de
la rifabutina). Se reveló un aumento estadísticamente significativo en el aclaramiento aparente de la
nevirapina (9 %) comparado con datos farmacocinéticos históricos. Este estudio sugiere que no hay
interacciones clínicamente relevantes entre la nevirapina y la rifabutina. Por lo tanto, los dos fármacos
pueden ser administrados simultáneamente sin necesidad de ajuste de la dosis, siempre que se lleve a
cabo una monitorización cuidadosa de las reacciones adversas.
Warfarina: La interacción entre la nevirapina y el agente antitrombótico warfarina es compleja, con la
posibilidad de producirse tanto aumentos como descensos en el tiempo de coagulación cuando se usan
concomitantemente. El efecto neto de la interacción puede variar durante las primeras semanas de
administración simultánea o en la discontinuación de VIRAMUNE, y por lo tanto, debe garantizarse
una estrecha monitorización de los niveles anticoagulación.
Hypericum perforatum: Los niveles séricos de la nevirapina pueden reducirse por la utilización
concomitante de preparaciones a base de plantas medicinales que contengan Hipérico (Hypericum
perforatum). Esto es debido a la inducción de enzimas del metabolismo del fármaco y/o proteínas de
transporte producida por la Hipérico. Por lo tanto, las preparaciones a base de plantas medicinales que
contengan Hipérico, no deben asociarse con VIRAMUNE. Si el paciente está tomando Hipérico,
deben comprobarse los niveles de nevirapina y si es posible la carga viral e interrumpir la
administración de Hipérico. Los niveles de nevirapina pueden aumentar al interrumpir la
administración de Hipérico. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de VIRAMUNE. El efecto
inductor puede continuar durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con
Hipérico.
Otra información: Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de
metabolitos hidroxilados de nevirapina no se vio afectada por la presencia de dapsona, rifabutina,
rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron
significativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina.
4.6
Embarazo y lactancia
En estudios sobre la reproducción realizados en conejos y ratas en estado de gestación, no se detectó
teratogenicidad observable. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas. Por tanto, VIRAMUNE sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio esperado
justifica el posible riesgo para el niño y debe tenerse precaución cuando se prescriba VIRAMUNE a
mujeres embarazadas.
Los resultados de un estudio farmacocinético (ACTG 250) en 10 mujeres embarazadas infectadas por
VIH-1, a las cuales se administró una dosis oral única de 100 ó 200 mg de nevirapina 5,8 horas antes
del parto por término medio, han demostrado que la nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y
aparece en la leche materna.
Se recomienda que madres con infección por VIH no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de
transmisión postnatal del VIH y que interrumpan la lactancia si reciben tratamiento con nevirapina.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar
máquinas.
4.8
Reacciones adversas
Adultos
Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento con VIRAMUNE descritos con mayor
frecuencia durante los ensayos clínicos fueron exantema, náuseas, fatiga, fiebre, cefalea, vómitos,
26/34
diarrea, dolor abdominal y mialgia. En circunstancias muy raras, pueden asociarse casos de anemia y
neutropenia al tratamiento con VIRAMUNE. En raras circunstancias, se ha descrito artralgia como un
acontecimiento aislado en pacientes que reciben regímenes conteniendo VIRAMUNE.
La experiencia post-comercialización ha demostrado que las reacciones adversas más graves son el
síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica y la hepatitis grave/insuficiencia
hepática y reacciones de hipersensibilidad, caracterizados por exantema con sintomatología general,
como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis,
eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. Las 8 primeras semanas de tratamiento, constituyen
un período crítico que requiere una estrecha monitorización (ver apartado 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(véase apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Piel y tejido subcutáneos
La toxicidad clínica más frecuente de VIRAMUNE es el exantema, con la aparición de exantema
atribuible a VIRAMUNE en el 16% de los pacientes con regímenes combinados en estudios
controlados de Fase II/III. En estos ensayos clínicos el 35% de los pacientes tratados con VIRAMUNE
experimentaron exantema en comparación con el 19% de los pacientes en los grupos control tratados
con zidovudina + didanosina o zidovudina sola. En un 6,6% de los pacientes tratados con
VIRAMUNE aparecieron reacciones cutáneas graves o que suponen un riesgo para la vida en
comparación con el 1,3% de los pacientes tratados en los grupos control. En conjunto, el 7% de los
pacientes interrumpieron el tratamiento con VIRAMUNE a causa del exantema.
Por lo general, los exantemas son ligeros a moderados, erupciones cutáneas eritematosas
maculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se han descrito
reacciones alérgicas (anafilaxis, angioedema y urticaria). Los exantemas se producen en forma aislada
o en el contexto de reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema asociado a
sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral
como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.
Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratados
con VIRAMUNE, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica
(NET). Se han descrito casos fatales de SSJ, NET y reacciones de hipersensibilidad. La mayoría de los
exantemas graves se produjeron durante las primeras 6 semanas de tratamiento y algunos necesitaron
hospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica.
Hepato-biliares
Las anomalías observadas con mayor frecuencia en las pruebas de laboratorio fueron elevaciones en
las pruebas de la función hepática (PFHs), incluyendo SGPT, SGOT, GGT, bilirrubina total y
fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han
descrito casos de ictericia. En pacientes tratados con VIRAMUNE se han producido casos de hepatitis
(hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal). En
un ensayo clínico extenso, el riesgo de acontecimientos hepáticos graves entre 1.121 pacientes que
recibieron VIRAMUNE durante una duración media de más de un año, fue del 1,2 % (frente al 0,6 %
en el grupo placebo). El mejor indicio de un acontecimiento hepático grave, fue una elevación de las
27/34
pruebas de función hepática basales. Las primeras 8 semanas de tratamiento constituyen un período
crítico que requiere una monitorización estrecha (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones
especiales empleo).
Pacientes pediátricos
En base a la experiencia de 361 pacientes pediátricos tratados en ensayos clínicos, los acontecimientos
adversos relacionados con VIRAMUNE descritos con mayor frecuencia fueron similares a los
observados en adultos, a excepción de la granulocitopenia que se presentó más frecuentemente en
niños. En esta población se han descrito casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de
Stevens-Johnson/transición a necrolisis epidérmica tóxica.
4.9
Sobredosis
No se conoce un antídoto para la sobredosificación de VIRAMUNE. Se han descrito casos de
sobredosificación con VIRAMUNE, a dosis entre 800 y 1.800 mg por día, durante un período de hasta
15 días. Los pacientes presentaron edema, eritema nudoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náuseas,
infiltraciones pulmonares, exantema, vértigo, vómitos y disminución de peso. Todos estos efectos
disminuyeron al interrumpir la administración de VIRAMUNE.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agente antiviral, código ATC J05A G01.
Mecanismo de acción
La nevirapina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI) del VIH-1. Se une
directamente a la transcriptasa inversa y bloquea las actividades ARN-dependientes y ADNdependientes de la ADN polimerasa, produciendo una rotura del punto catalítico del enzima. La
actividad de la nevirapina no compite con el patrón ni con los trifosfatos nucleósidos. La transcriptasa
inversa del VIH-2 y las ADN polimerasas eucariotas (tales como las ADN polimerasas humanas α, β,
γ o δ) no son inhibidas por la nevirapina.
Resistencia
In vitro aparecen aislados de VIH con sensibilidad reducida (100 a 250 veces) a la nevirapina. Se
producen cambios fenotípicos y genotípicos en aislados de VIH de pacientes tratados con
VIRAMUNE o VIRAMUNE + zidovudina al cabo de 1 a 12 semanas. A la semana 8 de la
monoterapia con VIRAMUNE, el 100 % de los pacientes ensayados presentaban aislados de VIH con
una disminución de la sensibilidad a la nevirapina > 100 veces, independientemente de la dosis. La
terapia de combinación de VIRAMUNE + zidovudina no alteró el grado de aparición de virus
resistentes a la nevirapina. En el estudio INCAS se investigó la resistencia genotípica y fenotípica en
pacientes que recibieron VIRAMUNE en el tratamiento combinado en terapia doble o triple y en el
grupo comparativo que no recibió VIRAMUNE. Los pacientes sin tratamiento previo con
antirretrovirales, con recuentos de células CD4 de 200-600/mm3 se trataron con VIRAMUNE +
zidovudina (n = 46), zidovudina + didanosina (n = 51) o VIRAMUNE + zidovudina + didanosina (n =
51) y fueron controlados durante 52 semanas o más de tratamiento. Se realizaron evaluaciones
virológicas basales, a los 6 meses y a los 12 meses. La prueba de resistencia fenotípica realizada
requirió un mínimo de 1000 copias/ml de ARN VIH con el fin de amplificar el virus. De los 3 grupos
en estudio, 16, 19 y 28 pacientes respectivamente, presentaron aislados basales evaluables y
posteriormente permanecieron en el estudio durante al menos 24 semanas. Por lo que respecta a los
valores basales, hubo cinco casos de resistencia fenotípica a la nevirapina; los valores de CI50 fueron
de 5 a 6,5 veces superiores en 3 de los casos y > 100 veces en los otros dos. A las 24 semanas, todos
los aislados disponibles recuperables de pacientes que recibieron nevirapina fueron resistentes a este
agente, mientras 18/21 (86 %) de los pacientes presentaron estos aislados a las 30-60 semanas. En 16
de los pacientes la eliminación viral estuvo por debajo de los límites de detección (<20 copias/ml = 14,
<400 copias/ml = 2). Asumiendo que esta eliminación por debajo de <20 copias/ml, implica
28/34
sensibilidad del virus a nevirapina, el 45 % (17/38) de los pacientes presentaron virus medibles o con
sensibilidad atribuible a nevirapina. Todos los 11 pacientes que recibieron VIRAMUNE + zidovudina,
en los cuales se ensayó la resistencia fenotípica, fueron resistentes a nevirapina durante los seis meses.
Durante el periodo completo de observación, se observó un caso de resistencia a la didanosina. La
resistencia a la zidovudina apareció más frecuentemente a las 30 - 60 semanas, especialmente en
pacientes que recibieron doble terapia combinada. Basándose en el aumento en la CI50, la resistencia a
la zidovudina fue inferior en el grupo de VIRAMUNE + zidovudina + didanosina que en los otros
grupos de tratamiento.
Por lo que respecta a la resistencia a la nevirapina, todos los aislados secuenciados, presentaron al
menos una mutación asociada a resistencia, siendo los cambios simples más comunes el K103N y el
Y181C. En 9 de los 12 pacientes observados, se detectaron combinaciones de mutaciones. Estos datos
del estudio INCAS reflejan que el uso de tratamientos muy activos está asociado con un retraso en el
desarrollo de resistencia a los fármacos antirretrovirales.
La relevancia clínica de los cambios fenotípicos y genotípicos asociados al tratamiento con
VIRAMUNE no ha sido establecida.
Además de los datos presentados anteriormente, existe el riesgo de rápida aparición de resistencia a los
NNRTIs en caso de fallo virológico.
Resistencia cruzada
Se ha observado in vitro una rápida aparición de cepas de VIH que presentan resistencia cruzada a los
NNRTIs. Los datos sobre resistencia cruzada entre el NNRTI nevirapina y los análogos nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa son muy limitados. En cuatro pacientes, los aislados resistentes
a la zidovudina ensayados in vitro mantenían la sensibilidad a la nevirapina y, en seis pacientes, los
aislados resistentes a la nevirapina eran sensibles a la zidovudina y didanosina. La resistencia cruzada
entre nevirapina e inhibidores de la proteasa VIH es improbable, debido a que los enzimas diana
involucrados son diferentes.
La resistencia cruzada entre los NNRTIs actualmente registrados es extensa. Algunos datos de
resistencia genotípica indican que en la mayoría de los pacientes que fracasan con NNRTI , las cepas
virales expresan resistencia cruzada a los otros NNRTIs. En la actualidad, los datos disponibles no
respaldan el uso secuencial de los NNRTIs.
Efectos farmacodinámicos
VIRAMUNE ha sido evaluado tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes tratados.
Los resultados de un ensayo (ACTG 241) evaluaron el tratamiento triple con VIRAMUNE,
zidovudina y didanosina en comparación con zidovudina + didanosina, en 398 pacientes infectados
por VIH-1 (valores basales medios 153 células CD4+/mm3, ARN VIH-1 en plasma 4,59 log10
copias/ml), los cuales habían recibido, como mínimo, seis meses de tratamiento con análogos
nucleósidos antes de la incorporación (media 115 semanas). Estos pacientes, extensamente tratados,
demostraron una mejoría significativa en el grupo de terapia triple, en relación con el grupo de terapia
doble durante un año, tanto en relación al ARN viral como al recuento de células CD4+.
En un ensayo (INCAS), se documentó una respuesta duradera de como mínimo un año para el grupo
de terapia triple con VIRAMUNE, zidovudina y didanosina, en comparación con zidovudina +
didanosina o VIRAMUNE + zidovudina en 151 pacientes infectados por VIH-1 sin tratamiento previo
con recuentos de células CD4+ de 200-600 células/mm3 (media 376 células/mm3) y una concentración
basal media de ARN VIH-1 en plasma de 4,41 log10 copias/ml (25.704 copias/ml). Las dosis de
tratamiento fueron VIRAMUNE, 200 mg diarios durante dos semanas seguidos de 200 mg dos veces
al día, o placebo; zidovudina, 200 mg tres veces al día; didanosina, 125 ó 200 mg dos veces al día
(dependiendo del peso).
29/34
VIRAMUNE ha sido también estudiado en asociación con otros agentes antirretrovirales, por ej.,
zalcitabina, estavudina, lamivudina, indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir y lopinavir. No se han
descrito problemas de seguridad nuevos y evidentes para estas asociaciones.
Se están llevando a cabo estudios para evaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos combinados
con VIRAMUNE en pacientes en los cuales la terapia con inhibidores de la proteasa no es eficaz.
Transmisión perinatal
Dos estudios evaluaron la eficacia de VIRAMUNE para prevenir la transmisión vertical de la
infección por VIH-1. Durante estos ensayos, las madres recibieron ùnicamente el tratamiento
antirretroviral en estudio.
En el estudio HIVNET 012 en Kampala (Uganda) se randomizaron pares madre-recién nacido para la
administración de VIRAMUNE por vía oral (madre: 200 mg al principio del parto; recién nacido: 2
mg/kg durante las 72 horas posteriores al nacimiento) o un tratamiento ultracorto de zidovudina por
vía oral (madre: 600 mg al principio del parto y 300 mg cada 3 horas hasta que éste finaliza; recién
nacido: 4 mg/kg dos veces al día durante 7 días). Las tasas de infección por VIH-1 acumuladas en el
recién nacido a las 14 - 16 semanas fueron del 13,1 % (n = 310) en el grupo de VIRAMUNE, frente al
25, 1 % (n = 308) en el grupo de tratamiento ultracorto de la zidovudina (p = 0.00063).
En el estudio SAINT realizado en Sudáfrica, se randomizaron pares madre-recién nacido para la
administración de VIRAMUNE por vía oral (madre: 200 mg durante el parto y 200 mg entre 24 y 48
horas después del parto; recién nacido: 6 mg entre 24 y 48 horas después del parto); o un tratamiento
corto de zidovudina y lamivudina por vía oral (madre: 600 mg de zidovudina, luego 300 mg cada 3
horas durante el parto, seguido de 300 mg dos veces al día durante 7 días después del parto, más 150
mg de lamivudina dos veces al día durante el parto y durante 7 días después del mismo; recién nacido:
12 mg de zidovudina dos veces al día más 6 mg de lamivudina dos veces al día durante 7 días [si el
peso del recién nacido es <2 kg, 4 mg/kg de zidovudina dos veces al día más 2 mg/kg de lamivudina
dos veces al día durante 7 días]). No hubo diferencias significativas en la tasa de transmisión del VIH1 a las 6-8 semanas entre el grupo tratado con VIRAMUNE (5,7%, n = 652) y el grupo tratado con
zidovudina más lamivudina (3,6%, n = 649). Hubo un mayor riesgo de transmisión del VIH-1 a recién
nacidos cuyas madres habían recibido las dosis de VIRAMUNE o zidovudina más lamivudina menos
de 2 horas antes del parto. En el estudio SAINT el 68% de las madres expuestas a nevirapina tuvo
cepas resistentes, aproximadamente 4 semanas después del parto.
No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos en la población Europea. Además, en el caso
de que VIRAMUNE se utilice en dosis única para prevenir la transmisión vertical de la infección por
VIH-1, el riesgo de hepatotoxicidad en la madre y en el niño no puede ser descartado.
Un ensayo clínico ciego, randomizado, en mujeres que ya tomaban tratamiento antirretroviral durante
el embarazo (PACTG 316) no demostró una reducción adicional de la transmisión vertical del VIH-1
cuando se administró una dosis única de VIRAMUNE a la madre y al recién nacido, durante el parto y
después del nacimiento, respectivamente. Los índices de transmisión VIH-1 fueron similarmente bajos
en ambos grupos de tratamiento (1,3% en el grupo de VIRAMUNE, 1,4% en el grupo del placebo). La
transmisión vertical tampoco disminuyó en mujeres con ARN VIH-1 por debajo del límite de
cuantificación ni en mujeres con ARN VIH-1 por encima del límite de cuantificación antes del parto.
De las 95 mujeres que recibieron VIRAMUNE intra-parto, un 15% desarrollaron mutaciones de
resistencia a la nevirapina a las 6 semanas después del parto.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Adultos
La nevirapina se absorbe fácilmente (> 90 %) después de la administración oral en voluntarios sanos y
en adultos con infección por VIH-1. La biodisponibilidad absoluta en 12 adultos sanos después de
administración de una dosis única fue del 93 ± 9 % (media ± DE) para un comprimido de 50 mg y del
30/34
91 ± 8 % para una solución oral. Las concentraciones pico en plasma de nevirapina, de 2 ± 0,4 µg/ml
(7,5 µM), se alcanzaron a las 4 horas después de una dosis única de 200 mg. Después de dosis
múltiples, las concentraciones pico de nevirapina parecieron aumentar linealmente dentro del rango de
dosis de 200 hasta 400 mg/día. Las concentraciones valle de nevirapina en estado de equilibrio de 4,5
± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM), (n = 242), se alcanzaron con 400 mg/día.
Los comprimidos y la suspensión oral de VIRAMUNE han demostrado ser comparables en cuanto a
su biodisponibilidad e intercambiables a dosis de hasta 200 mg.
La absorción de la nevirapina no se ve afectada por el alimento, antiácidos o medicamentos
formulados con un agente tamponador alcalino (por ej., didanosina).
La nevirapina es lipofílica y se encuentra esencialmente no ionizada a pH fisiológico. Después de la
administración intravenosa a adultos sanos, el volumen de distribución (Vdss) de la nevirapina fue de
1,21 ± 0,09 l/kg, sugiriendo una amplia distribución en el ser humano. La nevirapina atraviesa
fácilmente la placenta y se detecta en la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es de
alrededor del 60 % en el intervalo de concentración en plasma de 1-10 µg/ml. Las concentraciones de
nevirapina en líquido cefalorraquídeo humano (n = 6) fueron del 45 % (± 5 %) de las concentraciones
en plasma; esta proporción es aproximadamente igual a la fracción no ligada a proteínas plasmáticas.
Los estudios in vivo realizados en el ser humano y los estudios in vitro en microsomas de hígado
humano han demostrado que la nevirapina experimenta una amplia biotransformación por
metabolismo vía citocromo P450 (oxidativo) a diversos metabolitos hidroxilados. Los estudios in vitro
en microsomas de hígado humano sugieren que el metabolismo oxidativo de la nevirapina es mediado
esencialmente por isozimas de citocromo P450 de la familia CYP3A, si bien es posible que otros
isozimas jueguen un papel secundario. En un estudio de ajuste de peso/excreción realizado en ocho
voluntarios sanos del sexo masculino tratados hasta el estado de equilibrio con 200 mg de nevirapina
dos veces al día, seguidos de una dosis única de 50 mg de 14 C-nevirapina, se recuperó
aproximadamente el 91,4 ± 10,5 % de la dosis marcada radioactivamente, siendo la orina
(81,3 ± 11,1 %) la vía principal de excreción en comparación con las heces (10,1 ± 1,5 %). Más del
80 % de la radioactividad en orina estaba constituida por conjugados glucurónidos de metabolitos
hidroxilados. Por consiguiente, el metabolismo por citocromo P450, la conjugación glucurónida y la
excreción urinaria de metabolitos glucurónidos representan la vía principal de biotransformación y
eliminación de nevirapina en el ser humano. Solamente una pequeña fracción (< 5 %) de la
radioactividad en orina (lo que representa < 3 % de la dosis total) correspondió al compuesto original;
por lo tanto, la excreción renal juega un papel secundario en la eliminación del compuesto original.
La nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicos citocromo P450 hepáticos. La
farmacocinética de la autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 veces
del aclaramiento oral aparente de la nevirapina cuando al tratamiento con una dosis única siguen
2-4 semanas de tratamiento con 200-400 mg/día. Asimismo, la autoinducción determina un descenso
correspondiente de la vida media de la fase terminal de la nevirapina en plasma desde
aproximadamente 45 horas (dosis única) hasta aproximadamente 25-30 horas después de la
dosificación múltiple con 200-400 mg/día.
Disfunción renal: La farmacocinética de dosis única de nevirapina ha sido comparada en 23 pacientes
con disfunción renal leve (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), moderada (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) o grave (CLcr
< 30 ml/min), fallo renal o enfermedad renal en estadío terminal que requiere diálisis, y 8 pacientes
con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). El fallo renal (leve, moderado y grave) no produce un
cambio significativo en la farmacocinética de nevirapina. Sin embargo, los pacientes con enfermedad
renal en estadío terminal que requerían diálisis mostraron una reducción del 43,5 % en la AUC de
nevirapina después de un periodo de exposición de una semana. Hubo también acumulación de
hidroximetabolitos de nevirapina en plasma. Los resultados sugieren que el tratamiento suplementario
con una dosis adicional de 200 mg de VIRAMUNE después de cada diálisis, ayudaría a contrarrestar
los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de nevirapina. Por otra parte los pacientes con CLcr ≥
20 ml/min no requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE.
31/34
Disfunción hepática: La farmacocinética de dosis única de nevirapina ha sido comparada en 10
pacientes con disfunción hepática y 8 pacientes con función hepática normal. En general, los
resultados sugieren que los pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, con una puntuación
≤ 7 de acuerdo con la clasificación Child-Pugh, no requieren un ajuste de la dosis de VIRAMUNE.
Sin embargo, la farmacocinética de nevirapina en un paciente con una puntuación de 8, de acuerdo con
la clasificación Child-Pugh y ascitis de moderada a grave, sugiere que los pacientes con
empeoramiento de la función hepática pueden tener el riesgo de acumulación de nevirapina en la
circulación sistémica.
A pesar de que se detectó un volumen de distribución ajustado al peso de la nevirapina, ligeramente
superior en las mujeres en comparación con los hombres, no se observaron diferencias significativas
ligadas al sexo, en las concentraciones plasmáticas de nevirapina después de la administración de
dosis únicas o múltiples. La farmacocinética de la nevirapina en adultos infectados por VIH-1 no
parece modificarse con la edad (rango 19-68 años) o raza (negros, hispanos o caucásicos).
VIRAMUNE no ha sido investigado específicamente en pacientes de edad superior a 65 años.
Pacientes pediátricos
Se ha estudiado la farmacocinética de la nevirapina en dos estudios abiertos en niños con infección por
VIH-1. En uno de los estudios, fue administrada una dosis única (7,5 mg, 30 mg ó 120 mg por m2; n =
3 por dosis) de VIRAMUNE suspensión oral a nueve niños infectados con VIH, de edades entre 9
meses y 14 años, después de una noche de ayuno. La AUC y la concentración máxima de nevirapina
aumentaron en proporción a la dosis. Después de la absorción, las concentraciones plasmáticas medias
de nevirapina disminuyeron de forma linealmente logarítmica con respecto al tiempo. La vida media
en la fase terminal de la nevirapina, después de una dosis única, fue de 30,6 ± 10,2 horas.
En un segundo estudio de dosis múltiple, se administró VIRAMUNE en forma de suspensión o de
comprimidos (240 a 400 mg/m2/día) como monoterapia o en asociación con zidovudina o zidovudina
y didanosina a 37 pacientes pediátricos infectados por VIH-1, con las siguientes características
demográficas: varones (54 %), grupos de minorías raciales (73 %), edad media de 11 meses (intervalo:
2 meses - 15 años). Estos pacientes recibieron 120 mg/m2/día de nevirapina, durante 4 semanas
aproximadamente, seguidos de 120 mg/m2/dos veces al día (pacientes > 9 años de edad) ó 200
mg/m2/dos veces al día (pacientes ≤ 9 años de edad). El aclaramiento de la nevirapina, ajustado al peso
corporal, alcanzó valores máximos hasta la edad de 1 a 2 años y a partir de entonces disminuyó a
medida que aumentaba la edad. El aclaramiento aparente de la nevirapina fue aproximadamente dos
veces mayor en los niños menores de 8 años, en comparación con los adultos. La vida media de la
nevirapina para el grupo estudiado en su conjunto, desde la administración hasta el estado
estacionario, fue de 25,9 ± 9,6 horas. Con la administración del fármaco a largo plazo, los valores
medios para la vida media terminal de la nevirapina variaron con la edad del modo siguiente: 2 meses
a 1 año (32 horas), 1 a 4 años (21 horas), 4 a 8 años (18 horas) y mayores de 8 años (28 horas).
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos no mostraron riesgos especiales para los seres humanos, aparte de los
observados en los ensayos clínicos, según los estudios convencionales de seguridad, farmacología,
toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. En los estudios de toxicidad para la reproducción, se
observó una fertilidad disminuida en ratas. En estudios de carcinogénesis, la nevirapina induce
tumores hepáticos en ratas y ratones. En ratas estos hallazgos están, mayoritariamente, relacionados
con la fuerte actividad inductora de enzimas hepáticos de la nevirapina y no son debidos a un
mecanismo de acción genotóxico. El mecanismo de los tumores en ratones no está aún clarificado, de
modo que está aún por determinar su implicación en el ser humano.
32/34
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Carbómero, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, sorbitol, sacarosa,
polisorbato 80, hidróxido sódico y agua purificada
6.2
Incompatibilidades
No aplicable
6.3
Periodo de validez
2 años
El medicamento debe ser utilizado dentro de los 2 meses después de abierto.
6.4
Precauciones especiales de conservación
No se precisan condiciones especiales de conservación
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) blanco, con cierre de dos piezas resistente a los niños
(cubierta exterior de polietileno blanco de alta densidad, cubierta interior de polipropileno natural) con
obturador de espuma de polietileno de baja densidad (LDPE). Cada frasco contiene 240 ml de
suspensión oral.
Jeringa dosificadora de 5 ml, de polipropileno transparente, con émbolo de cierre de goma de silicona.
Adaptador frasco-jeringa de polietileno de baja densidad transparente.
6.6
Instrucciones de uso y manipulación, y eliminación
Los volúmenes de dosificación necesarios deben ser medidos utilizando la jeringa dosificadora y el
adaptador, como se describe a continuación en las etapas 1 a 5. El volumen máximo que puede ser
medido con la jeringa dosificadora es de 5 ml; por lo tanto, las etapas 3-5 deben ser repetidas para
volúmenes de dosificación superiores a 5 ml.
1.
Agitar el frasco suavemente
2.
Ajustar (presionando primero y después enroscando) el adaptador al cuello del frasco abierto
3.
Insertar la jeringa en el adaptador
4.
Invertir el frasco
5.
Extraer el volumen de dosificación requerido
El frasco puede mantenerse cerrado con la tapa flexible del adaptador. La suspensión oral de
VIRAMUNE debe ser utilizada dentro de los 2 meses después de abrir el frasco por primera vez.
33/34
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein, Alemania
8.
NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/97/055/002
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
17.02.2003
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
34/34