COMPUESTOS DE CARBAMATO HALOGENO

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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2 184 058
kInt. Cl. : C07C 271/10
11 Número de publicación:
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ESPAÑA
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A61K 31/27
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 97900794.5
kFecha de presentación: 16.01.1997
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 907 635
kFecha de publicación de la solicitud: 14.04.1999
T3
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54 Tı́tulo: Compuestos de carbamato, sustituido con halógeno, de 2-fenil-1,2-etanodiol.
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30 Prioridad: 16.01.1996 US 586497
09.01.1997 US 781101
26-4 Yoido-dong
Yongdungpo-ku, Seoul 150-010, KR
k
72 Inventor/es: Choi, Yong Moon;
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74 Agente: Justo Vázquez, Jorge Miguel de
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.04.2003
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.04.2003
ES 2 184 058 T3
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73 Titular/es: SK Corporation
Aviso:
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Kim, Min Woo y
Park, Jeong Han
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Compuestos de carbamato, sustituido con halógeno, de 2-fenil-1,2-etanodiol.
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La presente invención se refiere a nuevos compuestos orgánicos farmacéuticamente útiles y, más
particularmente, a compuestos quı́micamente puros de monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1,2etanodiol sustituido con halógenos representado por las fórmulas estructurales (I) y (II), en los que
predomina un enantiómero y en los que el anillo de fenilo está sustituido con uno a cinco átomos de
halógenos seleccionados entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, y en las que R1 , R2 , R3 , R4 , R5
y R5 se seleccionan cada uno entre hidrógeno y grupos alquilo lineales o ramificados con uno a cuatro
átomos de carbono opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados entre
el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Los compuestos
anteriormente mencionados se ha encontrado que son eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente como agentes anticonvulsivos, antiepilépticos, neuroprotectores y
relajantes musculares.
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Descripción de la técnica anterior
Los compuestos de carbamatos racémicos de alcoholes aril-alquı́licos se ha sabido que son útiles como
antiepilépticos y como relajantes musculares. Se describió en la publicación Toxicol. and Appl. Pharm.
2, 397-402 (1960) que cuando X y R son ambos átomos de hidrógeno en la fórmula estructural (I), el
compuesto es eficaz como un agente antiepiléptico. Los compuestos de dicarbamatos de 2-metil-3-propil1,3-propanodiol han sido expuestos y sus efectos farmacológicos han sido descritos en la publicación J.
Pharmacol. Exp. Ther., 104, 229 (1952).
En la patente de EE.UU. n◦ 3.265.728 se han descrito los compuestos de carbamatos racémicos
representados por la fórmula estructural (III) con un sustituyente en el anillo de fenilo por ser útiles en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. En la fórmula estructural (III), R7 es carbamato o
metileno-carbamato, R8 es alquilo con 1-2 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1-2 átomos de carbono,
hidroxi o hidrógeno, R9 es hidrógeno, alquilo con 1-2 átomos de carbono e Y se selecciona entre el grupo
que consiste en los grupos flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino.
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En la patente de EE.UU. n◦ 3.313.692 se describen los compuestos de carbamatos racémicos representados por la fórmula estructural (VI) como agentes para un tratamiento mejorado del sistema nervioso
central con efectos secundarios colinérgicos sustancialmente reducidos. En la fórmula estructural (VI),
W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en el que R10 representa
un radical aromático, R11 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos
de carbono y Z representa hidrógeno o radicales hidroxi o alcoxi y alquilo que contienen menos de 4
átomos de carbono o el radical -OC(=O)B, en el que B representa un radical amino orgánico del grupo
que consiste en radicales heterocı́clicos, ureido e hidrazino y el radical -N(R12 )2 en el que R12 representa
hidrógeno o un grupo alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono. Además de ello, al menos uno
de Z en la fórmula estructural (VI) representa el radical -OC(=O)B.
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En la patente de EE.UU. n◦ 2.884.444 se describen compuestos de dicarbamatos a partir de 2-fenil1,3-propanodiol, y en la patente de EE.UU. n◦ 2.937.119 se describen compuestos de carbamatos como
isopropilmeprobamato.
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Algunos de los compuestos de carbamatos descritos en los párrafos previos están siendo actualmente
usados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Sin embargo, se está realizando
una investigación exploratoria para identificar nuevos compuestos de carbamatos que sean incluso más
eficaces para ser usados en el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central.
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Es un fenómeno general común a todas las sustancias bioactivas que habitualmente se observan algunas
diferencias en cuanto a las actividades de los enantiómeros cuando está presente un centro estereogénico en
una molécula bioactiva. Normalmente, resolviendo una mezcla de racematos de un compuesto bioactivo,
un enantiómero muestra una actividad superior que el racemato, mientras que se observa una actividad
inferior con el otro enantiómero. Todavı́a, no se debe aceptar ciegamente la generalidad que antecede
cuando se desarrollan moléculas bioactivas sin obtener primero una verificación experimental ya que,
ocasionalmente, se observan resultados inesperados debido a la naturaleza compleja de las respuestas
biológicas a las sustancias extrañas.
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Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos de carbamatos ópticamente
activos para un uso terapéutico, especialmente composiciones que contienen estos compuestos de carbamatos como ingrediente activo, que poseen actividad terapéutica para tratar enfermedades del sistema
nervioso central.
Sumario de la invención
Con el fin de conseguir el objeto que antecede, ası́ como otros objetos de la presente invención, los
compuestos de carbamatos representados por las fórmulas estructurales (I) y (II) tienen un átomo de
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carbono quiral en su posición bencı́lica, por tanto, puede haber dos enantiómeros ópticos de los compuestos representados por las fórmulas estructurales (I) y (II). Hablando de forma general, los enantiómeros
ópticos de diversos compuestos exhiben actividades farmacológicas y toxicológicas diferentes, y hay actualmente una tendencia en la industria farmacéutica a desarrollar un enantiómero con menos efectos
toxicológicos o una mejor eficacia.
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Esta invención describe los compuestos de carbamatos representados por las fórmulas estructurales
(I) y (II), en los que está presente predominantemente un enantiómero. Estos compuestos son útiles en el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente como agentes anticonvulsivos,
antiepilépticos, neuroprotectores y como relajantes de músculos que actúan centralmente.
Descripción detallada de la invención
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Esta invención proporciona nuevos compuestos de carbamatos orgánicos ópticamente activos y farmacéuticamente útiles representados por las fórmulas estructurales (I) y (II), en la que el anillo de fenilo
está sustituido con uno a cinco átomos de halógenos seleccionados entre átomos de flúor, cloro, bromo
o yodo, y R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y R6 es un grupo funcional seleccionado entre hidrógeno y grupos alquilo
lineales o ramificados con uno a cuatro átomos de carbono opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo
con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi,
amino, nitro y ciano.
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Los compuestos de la presente invención poseen propiedades farmacológicas selectivas y son útiles para
tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central que incluyen convulsiones, epilepsia, apoplejı́a y
espasmo muscular.
Será evidente para los expertos en la técnica que los compuestos de la presente invención contienen
centros quirales. Los compuestos de fórmulas (I) y (II) contienen un átomo de carbono asimétrico en la
posición bencı́lica, que es el átomo de carbono alifático adyacente al anillo de fenilo. Las propiedades
terapéuticas de los compuestos pueden depender en mayor o menor grado de la estereoquı́mica de un
compuesto particular. El alcance de la presente invención incluye formas enantiómeras puras y mezclas
enantiómeras en las que predomina uno de los enantiómeros de los compuestos representados por las
fórmulas estructurales (I) y (II). Preferentemente, uno de los enantiómeros predomina hasta el alcance
de 90 % o más y, lo más preferentemente, 98 % o más.
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Los compuestos de carbamatos representados por la fórmula estructural (I) se pueden preparar por el
método sintético descrito en el Esquema 1, del que sigue una descripción detallada.
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Un 2-fenil-1,2-etanodiol con sustituyente de halógeno en el anillo de fenilo se hace reaccionar con carbonato de dietilo en presencia de una cantidad catalı́tica de metóxido de sodio. El subproducto metanol
se separa mediante una destilación a vacı́o y el producto residual se seca a vacı́o. El producto de reacción
en bruto se disuelve posteriormente en un alcohol inferior, como metanol, y se añade una cantidad en
exceso de una amina a la solución de la reacción a temperatura ambiente para proporcionar dos formas
regioisómeras de un monocarbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol con un sustituyente de halógeno en el anillo
de fenilo. Las formas regioisómeras de monocarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol con un sustituyente de
halógeno en el anillo de fenilo se separan por cromatografı́a de columna rápida proporcionando el compuesto deseado como el producto principal
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Esquema 1
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En la fórmula estructural (I) en el Esquema 1, el anillo de fenilo está sustituido con uno a cinco
átomos de halógenos seleccionados entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, y R1 y R2 son un grupo
funcional seleccionado entre hidrógeno y alquilo lineal o ramificado con uno a cuatro átomos de carbono
opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste
en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano.
Los compuestos de carbamatos representados por la fórmula estructural (II) se pueden preparar mediante el método sintético descrito en el Esquema 2, en el Esquema 3 o en el Esquema 4, cuyas descripciones detalladas siguen.
Cuando R3 , R4 , R5 y R6 son hidrógeno, el compuesto de dicarbamato deseado se prepara mediante
el método sintético descrito en el Esquema 2.
Un 2-fenil-1,2-etanodiol con un sustituyente de halógeno en el anillo de fenilo se disuelve en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano y diclorometano, y es
tratado con cianato de sodio en exceso. La mezcla resultante se enfrı́a en un baño con hielo, y se añade
lentamente ácido metanosulfónico en exceso. Cuando el diol de partida no se detecta por cromatografı́a
de capa fina, la mezcla de reacción es neutralizada con hidróxido de sodio acuoso y extraı́da con cloruro
de metileno. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra y el compuesto deseado se purifica por
cromatografı́a de columna rápida.
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Esquema 2
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En la fórmula estructural (II) en el Esquema 2, el anillo de fenilo está sustituido con uno a cinco
átomos de halógenos seleccionados entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
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Cuando las unidades de carbamato en un dicarbamato representado por la fórmula estructural (II)
son iguales, es decir, cuando R3 = R5 y R4 = R6 , el compuesto deseado se prepara mediante el método
sintético descrito en el Esquema 3.
Un 2-fenil-1,2-etanodiol con un sustituyente de halógeno en el anillo de fenilo se disuelve en diclorometano y se trata con aproximadamente 2 equivalentes de carbonil-diimidazol. La mezcla resultante se
agita hasta que el material de partida no es observado por análisis de cromatografı́a de capa fina, y la
mezcla es tratada con una cantidad en exceso de amina (R3 R4 NH). Normalmente se necesitan más de 24
horas para completar la reacción. Después de una rutina de lavado acuoso, el producto de la reacción en
bruto es purificado por cromatografı́a de columna rápida para proporcionar el producto deseado.
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Esquema 3
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En la fórmula estructural (II) en el Esquema 3, el anillo de fenilo está sustituido con uno a cinco
átomos de halógenos seleccionados entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, y R3 y R4 pueden ser un
grupo funcional seleccionado entre hidrógeno y alquilo lineal o ramificado con uno a cuatro átomos de
carbono opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano.
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Cuando las unidades de carbamato en un dicarbamato representado por la fórmula estructural (II) son
diferentes, el compuesto deseado se prepara a partir de un correspondiente monocarbamato representado
por la fórmula estructural (I) que se preparó mediante el método sintético descrito en el Esquema 1,
usando el método sintético descrito en el Esquema 4.
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Un monocarbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol de un grupo de compuestos representados por la fórmula
estructural (I) es tratado con aproximadamente 1 equivalente de carbonil-diimidazol. La mezcla resultante se agita hasta que el material de partida no es observado por análisis de cromatografı́a de capa
fina, y la mezcla es tratada con una cantidad en exceso de una amina (R5 R6 NH). Normalmente se necesitan más de 24 horas para completar la reacción. Después de una rutina de lavado acuoso, el producto
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de reacción en bruto es purificado por cromatografı́a de columna rápida para proporcionar el producto
deseado.
Esquema 4
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En las fórmulas estructurales (II) en el Esquema 4, el anillo de fenilo está sustituido con uno a cinco
átomos de halógenos seleccionados entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, y R1 , R2 , R5 y R6 son un
grupo funcional seleccionado entre hidrógeno y alquilo lineal o ramificado con uno a cuatro átomos de
carbono opcionalmente sustituido con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano.
En la utilización de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central, particularmente el tratamiento de convulsiones, epilepsia, apoplejı́a y espasmo
muscular, es preferido administrar los compuestos por vı́a oral. Como los compuestos se absorben bien
por vı́a oral, habitualmente no será necesario recurrir a una administración parenteral. Para una administración oral, los presentes compuestos de carbamatos se combinan preferentemente con un vehı́culo
farmacéutico. La relación del vehı́culo a los compuestos de la presente invención no es crı́tica para conseguir los efectos de la medicina sobre el sistema nervioso central, y pueden variar considerablemente,
dependiendo de si la composición va a ser introducida en cápsulas o conformada como comprimidos. En la
formación de comprimidos, habitualmente es deseable emplear al menos tanto vehı́culo farmacéutico como
ingredientes farmacéuticamente activos. Se pueden usar diversos vehı́culos farmacéuticos comestibles o
sus mezclas. Los vehı́culos adecuados son, por ejemplo, una mezcla de lactosa, fosfato de calcio dibásico
y almidón de maı́z. Se pueden añadir adicionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables,
incluyendo lubricantes como estearato de magnesio.
El uso terapéutico de los compuestos reivindicados en la presente invención como anticonvulsivos
ha sido demostrado por el ensayo “Maximal ElectroShook (MES)” que es un método de selección farmacéutica bien establecido para anticonvulsivos contra ataques parciales, y los resultados se presentan
en la Tabla I.
El procedimiento empleado en el ensayo MES para anticonvulsivos es como sigue. Las soluciones de
dosificación de compuesto se prepararon en solución salina, y el sujeto, a saber, ratones (cepa CF-1)
fue dosificado por vı́a oral. Después del número diseñado de horas, se indujo un choque eléctrico en los
ratones a través de electrodos corneales usando un dispositivo de choque IITC Life Science modelo 11A
a 50 mA-60Hz durante 0,2 segundos. Tras introducir un choque eléctrico máximo, la eliminación de la
extensión tónica de las extremidades traseras se consideró que proporcionaba la evidencia de la protección
por un anticonvulsivo. Se determinaron los niveles de dosis de eficacia mediana (ED50) usando tres niveles
diferentes de dosis con al menos 6 ratones en cada grupo. Los compuestos con un valor de ED50 más
pequeño son más potentes como anticonvulsivos.
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TABLA I
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El método de Dunham y Miya (Dunham, N.W. y Miya, T.S.: Una indicación sobre un aparato
sencillo para detectar un déficit neurológico en ratas y ratones. J. Amer. Pharm. Ass., Sci Ed. 46,
208-209 (1957)) fue empleado para el ensayo de la dosis neurotóxica mediana (TD50). Dunham y Miya
(1957) idearon un método sencillo y eficaz para determinar el déficit neurológico o neurotoxicidad de un
compuesto del ensayo en ratones y ratas, basado en la capacidad del animal para permanecer sobre una
varilla en rotación. La TD50 se define como la dosis que provoca que un 50 % de los animales fallen en el
ensayo de la varilla rotatoria, es decir, caigan más de una vez en un perı́odo de ensayo de un minuto. La
relación de la TD50 a la ED50 se denomina el ı́ndice protector, y sirve como un parámetro útil cuando
se compara la potencia farmacológica con la neurotoxicidad. Los resultados de la presente investigación
se presentan en la Tabla II.
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TABLA II
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Se puede obtener una mejor comprensión de la presente invención considerando los siguientes ejemplos, que se exponen para ilustrar, pero no deben concebirse como una limitación de la presente invención.
Los dioles usados en la sı́ntesis de los compuestos de carbamatos se prepararon mediante una reacción
de dihidroxilación a partir de su correspondiente compuesto estirénico. En las preparaciones de dioles
ópticamente activos, se usaron catalizadores de dihidroxilación asimétrica de Sharpless.
Ejemplo I
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(DL)(2-(2-Clorofenil)-2-carbamoiloxietil)-oxocarboxamida: Procedimiento general para preparar compuestos de dicarbamatos sin sustituir
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Se disolvió (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol en tetrahidrofurano (115 ml) y se añadieron cianato de
sodio (9,0 g) y ácido metanosulfónico (9,5 ml) en un baño con hielo. La mezcla resultante se agitó
durante 18 horas, se extrajo con una mezcla de tetrahidrofurano-diclorometano, se lavó con hidróxido
de sodio acuoso al 5 %, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografı́a de columna rápida para producir un sólido blanco. Se obtuvo (DL)-(2-(2-clorofenil)-2carbamoiloxietil)oxocarboxamida analı́ticamente pura (p.f. 190◦C) después de recristalizar en una mezcla
de etanol-éter.
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Ejemplo II
(R)-(2-(2-Clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida
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Se preparó (R)-(2-(2-clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida (2,1 g, rendimiento de 46 %, p.f.
172-174◦C, [α]D = 84,9 (c = 2,70, DMF)) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo I,
con la excepción de que se usó (R)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol (3,0 g) en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2etanodiol.
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Ejemplo III
(S)-(2-(2-Clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida
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Se preparó (S)-(2-(2-clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida (1,6 g, rendimiento de 35 %, p.f.
167-169◦C, [α]D = -84,1 (c = 2,27, DMF)) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo I, con
la excepción de que se usó (S)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol.
Ejemplo IV
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(DL)-(2-(3-Clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida
Se preparó (DL)-(2-(3-clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida (2,41 g, rendimiento de 80 %,
p.f. 188-190◦C) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo 1, con la excepción de que se
usó (DL)-1-m-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol.
Ejemplo V
(DL)-(2-(4-clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida
20
Se preparó (DL)-(2(4-clorofenil)-2-carbamoiloxietil)-oxocarboxamida (1,97 g, rendimiento de 38 %,
p.f. 146-148◦C) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo 1, con la excepción de que se
usó (DL)-1-p-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol.
Ejemplo VI
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(R)-(2-(4-Clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida
30
Se preparó (R)-(2-(4-clorofenil)-2-carbamoiloxietil)-oxocarboxamida (2,53 g, rendimiento de 84 %, p.f.
178-180◦C, [α]D = -24,38 (c = 2,60, MeOH)) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo
1, con la excepción de que se usó (R)-1-p-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2etanodiol.
Ejemplo VII
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(S)-(2-(4-Clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida
Se preparó (S)-(2-(4-clorofenil)-2-carbamoiloxietil)-oxocarboxamida (2,04 g, rendimiento de 68 %, p.f.
177-179◦C, [α]D = 25,56 (c = 2,75, MeOH)) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo I, con
la excepción de que se usó (S)-1-p-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol.
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Ejemplo VIII
(DL)-(2-(2,6-Diclorofenil)-2-carbamoiloxietil)-oxocarboxamida
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Se preparó (DL)-(2-(2,6-diclorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida (1,71 g, rendimiento de 40 %,
p.f. 160-162◦C) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo 1, con la excepción de que se
usó (DL)-1-(2,6-diclorofenil)-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol.
Ejemplo IX
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(R)-(2-(2,6-Diclorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida
Se preparó (R)-(2-(2,6-diclorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida (7,40 g, rendimiento de 52 %,
[α]D = 36,01 (c = 2,58, MeOH)) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo I, con la excepción de que se usó (R)-1-(2,6-diclorofenil)-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol.
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Ejemplo X
(R) - 2 - (2 - Clorofenil)- 2 -(N - metilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida: Procedimiento general para preparar
compuestos de dicarbamatos monosustituidos
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Se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (1,0 g, 6,12 mmol) a una solución de (R)-(2-(2-clorofenil-2-hidroxietil)-oxocarboxamida (1,2 g, 5,56 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a 5◦C. La mezcla de reacción se dejó
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volver a temperatura ambiente y se agitó 45 minutos. Se añadió metilamina (5,6 ml de una solución 2 M
en THE) a 5◦ C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con ácido clorhı́drico acuoso 0,5 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera.
Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografı́a rápida para producir un sólido blanco (1,4 g, rendimiento de 93 %, p.f. 128-130◦C, [α]D = 0,937
(c = 2,49, MeOH)).
Ejemplo XI
10
(R)-(2-(2-Clorofenil)-2-(N-isopropilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida
Se preparó (R)-(2-(2-clorofenil)-2-(N-isopropilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida (1,0 g, rendimiento de
62 %, p.f. 163-165◦C, [α]D = 3,99 (c = 2,10, MeOH)) usando el mismo método sintético descrito en el
Ejemplo X, con la excepción de que se usó isopropilamina en lugar de metilamina.
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Ejemplo XII
(R)-(2-(2-Clorofenil)-2-(N-ciclopropilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida
20
Se preparó (R)-(2-(2-clorofenil)-2-(N-ciclopropilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida (1,60 g, rendimiento
de 96 %, p.f. 111-113◦C, [α]D = 2,39 (c = 2,25, MeOH)) usando el mismo método sintético descrito en
el Ejemplo X, con la excepción de que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina.
Ejemplo XIII
25
(R) -N -Metil -(2-(2-clorofenil)-2-(N-metilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida: Procedimiento general para
preparar compuestos de dicarbamatos N,N’-disustituidos
30
Una solución de (R)-2-clorofenil-1,2-etanodiol (2,0 g, 11,6 mmol) en tetrahidrofurano fue añadida gota
a gota a una suspensión de 1,1’-carbonildiimidazol (4,13 g, 25,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 5◦C
durante un perı́odo de 20 minutos. Después de agitar 1 h a temperatura ambiente, se añadió metilamina
(23,2 ml, solución 2 M en THF, 46,4 mmol) a 5◦ C. Después de agitar 18 h a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se concentró a vacı́o y se purificó por cromatografı́a rápida para proporcionar un
sólido blanco (2,03 g, 61 %, p.f. 152-154◦C.
35
Ejemplo XIV
(R)-N-Isopropil(2-(2-clorofenil)-2-(N-isopropilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida
40
Se preparó (R)-N-isopropil-(2-(2-clorofenil)-2-(N-isopropilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida (3,50 g,
rendimiento de 88 %, p.f. 151-153◦C, [α]D = 1,33 (c = 2,63, MeOH)) usando el mismo método sintético
descrito en el Ejemplo XIII, con la excepción de que usó isopropilamina en lugar de metilamina.
Ejemplo XV
(R)-N-Fenil-(2-(2-clorofenil)-2-(N-fenilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida
45
50
Se preparó (R)-N-fenil-(2-(2-clorofenil)-2-(N-fenilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida (2,74 g, rendimiento de 57 %, p.f. 46-48◦C) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo XIII, con la
excepción de que se usó anilina en lugar de metilamina.
Ejemplo XVI
(R)-N-Bencil-(2-(2-clorofenil)-2-(N-bencilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida
55
Se preparó (R)-N-bencil-(2-(2-clorofenil)-2-(N-bencilcarbamoiloxietil)oxocarboxamida (2,88 g, rendimiento de 76 %, p.f. 80-82◦C) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo XIII, con la
excepción de que se usó bencilamina en lugar de metilamina.
Ejemplo XVII
60
(DL)-(2-(2-Clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida: Procedimiento general para preparar compuestos de
monocarbamatos
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con aparato de destilación a vacı́o, se colocaron
11
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5
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(DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol (10,98 g), carbonato de dietilo (10,25 ml) y metóxido de sodio (305 mg)
y la mezcla resultante se calentó en un baño con aceite hasta 135◦ C con agitación magnética. El subproducto, alcohol etı́lico, se recogió en un matraz receptor. Después de recoger aproximadamente 10 ml de
etanol, el alcohol etı́lico residual que permanecı́a en la mezcla de reacción se separó por destilación a vacı́o.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se disolvió en diclorometano (40 ml), se lavó con
salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y seguidamente se concentró a vacı́o para
producir carbonato de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol (12,58 g, rendimiento de 100 %). En un matraz
de fondo redondo de 200 ml equipado con un agitador magnético se condensaron aproximadamente 12
ml de amonı́aco lı́quido a -78◦ C y se añadió lentamente carbonato de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol
(6,0 g) en metanol (200 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y
se agitó a temperatura ambiente durante otra hora, y seguidamente se concentró a vacı́o. Se obtuvo
(DL)-(2-(2-clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida (1,97 g, rendimiento de 30 %, p.f. 100◦C) después de
una purificación cromatográfica.
Ejemplo XVIII
(R)-(2-(2-Clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida
20
Se preparó (R)-(2-(2-clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida (3,35 g, rendimiento de 45 %, p.f.
133◦C, [α]D = 63,9 (c = 2,22, metanol)) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo XVII,
con la excepción de que se usó (R)-o-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol.
Ejemplo XIX
25
(S)-(2-(2-Clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida
Se preparó (S)-(2-(2-clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida (3,89 g, rendimiento de 52 %, p.f. 133◦C,
[α]D = 64,9 (c = 2,69, metanol)) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo XVII, con la
excepción de que se usó (S)-o-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-o-clorofenil-1,2-etanodiol.
30
Ejemplo XX
(DL)-(2-(3-Clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida
35
40
Se preparó carbonato de (DL)-1-m-clorofenil-1,2-etanodiol usando el mismo método sintético descrito
en el Ejemplo XVII, con la excepción de que se usó (DL)-1-m-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)1-o-clorofenil-1,2-etanodiol con un rendimiento cuantitativo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml
equipado con un agitador magnético, se disolvió carbonato de (DL)-1-m-clorofenil-1,2-etanodiol (10,95
g) en metanol (60 ml) y la mezcla se enfrió en un baño con hielo. Se añadió hidróxido de amonio (30
ml, 28-30 %) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora o hasta que la
reacción se completó según se puso de manifiesto por cromatografı́a de capa fina. Se separaron hidróxido
de amonio y metanol en exceso a vacı́o para producir un sólido blanco. Se purificó (DL)-(2-(3-clorofenil)2-hidroxietil)oxocarboxamida (1,25 g, rendimiento de 10 %, p.f. 90◦ C) por cromatografı́a de columna
rápida.
45
Ejemplo XXI
(R)-(2-(3-Clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida
50
Se preparó (R)-(3-clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida (1,77 g, 45 %, p.f. 114-116◦C) usando
el mismo método sintético descrito en el Ejemplo XX, con la excepción de que se usó (R)-1-m-clorofenil1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-m-clorofenil-1,2-etanodiol.
Ejemplo XXII
55
(S)-(2-(3-Clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida
60
Se preparó (S)-(2-(3-clorofenil)-2-carbamoiloxietil)oxocarboxamida (1,36 g, rendimiento 25 %, p.f.
117-119◦C, [α]D = 12,88 (c = 230, MeOH)) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo
XX, con la excepción de que se usó (S)-1-m-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-m-clorofenil-1,2etanodiol.
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Ejemplo XXIII
(R)-(2-(4-Clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida
5
Se preparó (R)-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil-oxocarboxamida (1,15 g, rendimiento de 31 %, p.f. 110112◦C) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo XX, con la excepción de que se usó
(R)-1-p-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-m-clorofenil-1,2-etanodiol.
Ejemplo XXIV
10
(S)-(2-(4-Clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida
15
Se preparó (S)-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida (1,14 g, rendimiento de 30 %, p.f. 110112◦C, [α]D = 18,62 (c = 2,40, MeOH)) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo XX, con
la excepción de que se usó (S)-1-p-clorofenil-1,2-etanodiol en lugar de (DL)-1-m-clorofenil-1,2-etanodiol.
Ejemplo XXV
(DL)-(2-(2,6-Diclorofenil)-2-hidroxietil)-oxocarboxamida
20
Se preparó (DL)-(2-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxietil)oxocarboxamida (1,05 g, rendimiento 43 %, p.f.
120-122◦C) usando el mismo método sintético descrito en el Ejemplo XX, con la excepción de que se
usó (DL)-1-(2,6-diclorofenil-1,2-etanodiol) en lugar de (DL)-1-m-clorofenil-1,2-etanodiol.
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REIVINDICACIONES
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1. Formas enantiómeras puras, ası́ como mezclas enantiómeras, en las que predomina un enantiómero
de compuestos de carbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol representados por la fórmula estructural (I), y en
las que el anillo de fenilo está sustituido con uno a cinco átomos de halógenos seleccionados entre átomos
de flúor, cloro, bromo o yodo, y R1 y R2 son grupos funcionales seleccionados entre hidrógeno y un
grupo alquilo lineal o ramificado con uno a cuatro átomos de carbono opcionalmente sustituido con un
grupo fenilo con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo,
alquiloxi, amino, nitro y ciano.
10
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25
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que un enantiómero está presente hasta una medida de
90 % o más.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que un enantiómero está presente hasta una medida de
98 % o más.
30
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno y el anillo de fenilo
está sustituido con uno a cinco átomos de cloro.
35
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno y el anillo de fenilo
está sustituido con átomo de cloro.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno y el anillo de fenilo
está sustituido en X con un átomo de cloro en la posición orto.
40
45
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55
8. Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende
como ingrediente activo una cantidad eficaz para tratar trastornos del sistema nervioso central de un
compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 y un vehı́culo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que el trastorno del sistema nervioso central que está
siendo tratado se selecciona entre el grupo que consiste en convulsiones o epilepsia.
10. Uso de la composición de la reivindicación 9, para la elaboración de un anticonvulsivo o antiepiléptico para una aplicación terapéutica en un mamı́fero.
11. Formas enantiómeras puras, ası́ como mezclas enantiómeras, en las que predomina un enantiómero
de compuestos de carbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol representados por la fórmula estructural (II), y en
las que el anillo de fenilo está sustituido con uno a cinco átomos de halógenos seleccionados entre átomos
de flúor, cloro, bromo o yodo, y R3 , R4 , R5 y R6 son grupos funcionales seleccionados entre hidrógeno
y grupos alquilo lineales o ramificados con uno a cuatro átomos de carbono opcionalmente sustituidos
con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano.
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12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que un enantiómero está presente hasta una medida
de 90 % o más.
13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que un enantiómero está presente hasta una medida
de 98 % o más.
14. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R3 , R4 , R5 y R6 son todos hidrógeno.
25
15. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R3 , R4 , R5 y R6 son todos hidrógeno y el anillo
de fenilo está sustituido con uno a cinco átomos de cloro.
16. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R3 , R4 , R5 y R6 son todos hidrógeno y el anillo
de fenilo está sustituido con un átomo de cloro.
30
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17. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R3 , R4 , R5 y R6 son todos hidrógeno y el anillo
de fenilo está sustituido en X con un átomo de cloro en la posición orto.
18. Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende
como ingrediente activo una cantidad eficaz para tratar trastornos del sistema nervioso central de un
compuesto de fórmula (II) como se definió en la reivindicación 11 y un vehı́culo farmacéuticamente aceptable.
19. La composición de la reivindicación 18, en la que el trastorno del sistema nervioso central que
está siendo tratado se selecciona entre el grupo que consiste en convulsiones o epilepsia.
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20. Uso de la composición de la reivindicación 19, para la elaboración de un anticonvulsivo o antiepiléptico para una aplicación terapéutica en un mamı́fero.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno y un enantiómero
está presente hasta una medida de 90 % o más.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno y el anillo de fenilo
está sustituido en X con uno a cinco átomos de cloro y un enantiómero está presente hasta una medida
de 90 % o más.
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23. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno y el anillo de fenilo
está sustituido en X con un átomo de cloro y un enantiómero está presente hasta una medida de 90 % o
más.
24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno y el anillo de fenilo
está sustituido en X con un átomo de cloro en la posición orto y un enantiómero está presente hasta una
medida de 90 % o más.
25. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R3 , R4 , R5 y R6 son hidrógeno y un enantiómero
está presente hasta una medida de 90 % o más.
26. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R3 , R4 , R5 y R6 son hidrógeno y el anillo de fenilo
está sustituido en X con uno a cinco átomo(s) de cloro y un enantiómero está presente hasta una medida
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de 90 % o más.
5
27. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R3 , R4 , R5 y R6 son hidrógeno y el anillo de fenilo
está sustituido en X con un átomo de cloro y un enantiómero está presente hasta una medida de 90 % o
más.
28. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R3 , R4 , R5 y R6 son hidrógeno y el anillo de fenilo
está sustituido en X con un átomo de cloro en la posición orto y un enantiómero está presente en una
medida de 90 % o más.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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