laboratorio avanzado de quimica organica

Universidad de Málaga
Facultad de Ciencias
Dep. Química Orgánica
LABORATORIO AVANZADO DE QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
715
Licenciado en Química
Curso 2003-2004
Transposición de Stevens 1
Preparación de Glucosa Pentacetilada 2
Aminaciones de Arilos 3
Aza-azúcares 4
Síntesis de Pinoretina 5
Hojas de Datos
1
Transposición de Stevens
O
O
COOEt
O
N
O
H
OMe
N
H
N
O
H
OMe
OMe
OMe
!"
O
O
COOEt
O
N
O
OMe
OMe
#$
O
COOEt
H
OMe
%
N
COOEt
H
OMe
OMe
OMe
En la transposición de Stevens, una sal de amonio cuaternaria con un grupo electrón
atrayente (RCO-, ROOC-, fenilo, etc) en uno de los carbonos unidos al nitrógeno, se trata con
una base fuerte (amiduro sódico, metóxido o etóxido sódico, hidruro sódico) dando una amina
terciaria. La reacción se emplea para aumentar el tamaño de anillos.
Se propone, según el esquema sintético anterior, aplicar la reacción a la síntesis del
esqueleto de C-homoprotoberberinas (1.5).
Antes de empezar la síntesis, es necesario completar los datos según la hoja adjunta para las
reacciones 1A y 1B: esquema de reacción, procedimiento experimental y tabla de reactivos.
La cantidad de producto de partida 1.1 será 2 g.
Al finalizar cada reacción, completar los datos: método de purificación, rendimiento y aspecto
de producto, e identificar los productos 1.2, 1.3, 1.4 ó 1.5 por sus datos de puntos de fusión y
espectroscópicos, rellenando la hoja de datos.
Bibliografía:
1) March, J. Advanced Organic Chemistry, 4 Ed., pag. 1100, 1992.
2) Transformaciones, reactividad y síntesis de protopinas, Díaz-Morilla, A. Tesis Doctoral,
Universidad de Málaga, 2003.
Parte experimental Tesis Amelia (Gregorio)
Reactivos transposición de Stevens:
ClCH2COOEt
Acetona
Hidruro sódico (no se lava)
DMSO
2
Preparación de Glucosa Pentacetilada
Me
O
Me
N
N
Me
Me
NH2
-
./
O
!0
NO
N
NH2
N
Me
O
NH2
O
)*
Me
+ *,
'(
N
O
Me
OH OH
CH2OH
OH
Me
O
N
OAc OAc
N CH
O
OH
N CH
O
NH2
OAc
N
NH2
N
O
Me
&
N
CH2OAc
OAc
%
Me
NH2
O
OAc
OAc OAc
CH2OAc
N
NH2
H
OAc
O
Los aldehído-azúcares son intermedios importantes en la síntesis de nucleósidos. Sin
embargo, no existe un método fácil de preparación de estos azúcares acíclicos protegidos sin
que se produzca una lactonización espontánea. La aproximación general para este tipo de
compuestos consiste en la protección del grupo aldehído como ditioacetal, reacción que
necesita de condiciones de reacción difíciles y su desprotección requiere compuestos tóxicos
como reactivos, condiciones drásticas de reacción o reactivos caros.
En la síntesis propuesta se estudia la base 4,5-diaminouracilo 2.2 como grupo protector por
formación, en este caso, de la imina de la glucosa 2.3. La acetilación de este derivado y
posterior hidrólisis, que se podrá llevar a cabo en condiciones ácidas suaves y pudiéndose
recuperar finalmente el grupo protector, permitirá alcanzar 2.5.
Antes de empezar la síntesis, se debe completar los datos según la hoja adjunta, para las
reacciones 2A, 2B, 2C y 2D: esquema de reacción, procedimiento experimental y tabla de
reactivos. Se parte de 5 g de 2.1.
Al finalizar cada reacción, completar los datos: método de purificación, rendimiento y aspecto
de producto, y caracterizar los productos 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 y 2.5 por sus datos de puntos de
fusión y espectroscópicos rellenando la hoja de datos.
Bibliografía:
1) Derivados de amino piridinas, Rico, R. Tesis Doctoral, Universidad de Granada, 1973.
2) Melgarejo-Sampedro, M.; Rico-Gómez, R. Anal. Quim. 1976, 72, 998.
3)
Reacciones de 4,5-diamino uracilo con pentosas, Vazquez-Lasa, J. M. Tesis de
Licenciatura, Universidad de Granada, 1981.
Parte experimental Tesis de Rodrigo (creo) (Rodrigo)
Reactivos para Glucosa pentaacetilada:
Sulfúro amónico
Glucosa
Metanol
Ácido acético
Anhídrido acético
3
Aminaciones de Arilos
O
O
N OH
N O
O
1
2+
H2N O
NO2
NO2
O
3
MeO
MeO
O2N
O2N
MeO
MeO
N
87
OMe .!"
N
MeO
4 &
%
5 / .1
7
5 !"
ν
N
MeO
OMe
OMe
OMe
/ /
/
NH2
6
OMe
&
%
H2N
OMe
5
El objetivo de esta experiencia es, en primer lugar, la síntesis del compuesto 3.3 utilizado
como reactivo de N-aminación, y en segundo lugar, aplicarlo sobre papaverina (3.4) para
obtener previsiblemente 3.5. El objetivo final sería utilizar este compuesto 3.5 como
intermedio en la obtención de amino papaverina por aminación del anillo C.
Antes de empezar la síntesis se debe completar los datos según la hoja adjunta, para las
reacciones 3A, 3B y 3C: esquema de reacción, procedimiento experimental y tabla de
reactivos, considerando una cantidad de partida de 2.5 g de 3.1.
Al finalizar cada reacción completar los datos método de purificación, rendimiento y aspecto
de producto, y caracterizar los productos 3.2, 3.3, 3.4 y 3.5 por sus datos de puntos de fusión
y espectroscópicos rellenando la hoja de datos.
Bibliografía:
1) Legault, C.; Charette, A. B. J. Org. Chem. 2003, 68, 7119.
PDF del JOC 2003, 68, 7119 (Ezequiel)
Reactivos para aminaciones de arilos:
Papaverina
THF
N-Hidróxiftalimida
Trietilamina
Acetona
2,4-Dinitroclorobenceno
Hidrazina hidrato
Metanol
Diclorometano
Acido Clorhídrico 1M
Acetonitrilo
Aza-azúcares
TrO
O
O
O
O
O
OH
O
O
-O
OMs
TrO
TrO
OH
TrO
O
NH 2Bn
O
OMs
O
Bn
N
CONEt2
TrO
CONEt2
CONEt2
O
O
CONEt2
O
NHBn
O
CONEt2
TrO
O
OH
4
O
La síntesis de epoxiamidas a partir de monosacáridos por reacción con iluros de azufre, tiene
diversos objetivos sintéticos. Uno de ellos es la obtención de aza-azúcares, donde el oxígeno
del anillo de furano o de pirano del azúcar se ha sustituido por nitrógeno. Estos compuestos
muestran una gran actividad biológica. Los primeros que se conocieron se aislaron de fuentes
naturales, pero actualmente se conocen un gran número de derivados sintéticos como
homomanojirimicina o 1,4-didesoxy-1,4-imino-D-ribitol.
HO
HO
H
N OH
HO
HO
OH
!
H
N
HO
" # $ $ % "&#
OH
'!
Una de las rutas sintéticas llevadas a cabo para obtener precursores de aza-azúcares parte
de un derivado tritilado de la ribosa (V). En el último paso “c”, utilizando EtOH como
disolvente se forma una mezcla aproximadamente 2:1 del derivado piperidínico III y del Cglicósido IV. Para conseguir que se forme sólo el primer producto, habría que intentar
capturar el alcóxido intermedio para evitar que desplace en el C-6 al OMs, permitiendo que
este desplazamiento lo efectúe el nitrógeno para formar el anillo de piperidina.
Los objetivos de esta experiencia son 1) la síntesis de los productos I y II según la
bibliografía,1 y 2) realizar las siguientes pruebas en la reacción "c" (con 100 mg cada una):
Cambio de disolvente: se probará si al hacer la reacción en MeOH varía el porcentaje de
ambos productos. En otra prueba se valorará también la acción de un catalizador ácido, por
ejemplo AcOH. Presencia de agentes protectores del grupo alcóxido: se realizará la reacción
en presencia de Ac2O para comprobar si se acetila el OH generado en C-3 para disminuir su
nucleofilia. Se probarán distintas concentraciones de reactivos BnNH2/Ac2O.
Antes de empezar la síntesis se debe completar los datos según las "hojas de datos" para las
reacciones a, b y c: esquema de reacción, procedimiento experimental y tabla de reactivos. Al
finalizar cada reacción completar los datos: método de purificación, rendimiento y aspecto de
producto, y caracterizar los productos I, II, III y IV por sus datos de puntos de fusión y
espectroscópicos rellenando la hoja de datos. Se parte de tritil ribosa de partida V (2 g) y la
sal de sulfonio a.
Bibliografía:
1) Tesina de Mª del Carmen Assiego de Larriva. Universidad de Málaga. Mayo de 2002.
2) Pino-González, M. S.; Assiego C.; López-Herrera, F. J. Iminosugars from α,βEpoxyamides. Part 1: Synthetic Approach to Hydroxylated Piperidine Derivatives.
Tetrahedron Lett, 2003, 44, 8353-8356.
3) Assiego C.; Pino-González, M. S.; López-Herrera, F. J. Iminosugars from α,βEpoxyamides. Part 2: Synthetic Approach to Hydroxylated Pyrrolidine and Azepane
Derivatives. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2611-2613
Parte experimental de Tesina de Carmen (Marisol)
Reactivos de aza-azúcares:
Derivado tritilado de la ribosa
Diclorometano
Sal de sulfonio
NaOH 20%
Hexano
AcOEt
Et2O
Cloruro de Mesilo
Ar
Py
Bencilamina
Etanol
5
Síntesis de Pinoretina
AcO
O
a. ROH, ZnCl2
AcO
O
AcO
OR
b. MeONa/MeOH
13, R = Me
14, R = CH2CH2SiMe3
7
OR
HO
AcO
OAc
O
HO
15, R = Me
c. TBDPSCl, imid.
TPSO
O
5
OCH3
e. Et2CuLi, Et2O
ó
posibles alternativas
O
TPSO
OCH3
d. MsCl, Et3N
TPSO
O
OCH3
HO
MsO
16
6
El objetivo de esta experiencia es la síntesis del compuesto 5, que es un producto intermedio
en la síntesis de pinoretina, compuesto que presenta actividad antitumoral, inmunosupresora
y reguladora del crecimiento de las plantas.1 La síntesis de plantea a partir del D-glucal 7.
MeO HO
O
O
Pironetin (1)
Antes de empezar, se debe completar los datos según la hoja adjunta para las reacciones a,
b, c, d y e: esquema de reacción, procedimiento experimental y tabla de reactivos (cantidad
de partida de 7: 2 g).
Al finalizar cada reacción completar los datos método de purificación, rendimiento y aspecto
de producto, y caracterizar los productos obtenidos por sus datos de puntos de fusión y
espectroscópicos rellenando la hoja de datos.
Bibliografía:
1) (a) T. Yoshida, K. Koizumi, H. Itazaki Japan Patent Kokai 1993, 5-310726. (b) K. C.
Nicolaou, F. Roschangar, D. Vourloumis Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 20142045.
Síntesis total de pinoretina. (Francis)
Reactivos para pinoretina:
D-Glucal 7
Diclorometano
Trifluoreterato de boro
Bicarbonato sódico saturado
NaOH
Na
AcOEt
Metanol
Hexano
Dimetilformamida
Imidazol
TBDPSCl
Et2O
Cloruro amónico saturado
Cloruro de Mesilo
Ar
Trietilamina
CuI/THF seco/MeLi
HOJAS DE DATOS
7
9 7
7
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: 6
7
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7
α=
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