terapia combinada para el tratamiento de enfermedades

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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ES 2 077 675
kInt. Cl. : A61K 45/06, A61K 38/04
11 N.◦ de publicación:
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ESPAÑA
A61K 31/56, A61K 31/57
A61K 31/575, //(A61K 38/04
A61K 31:135), (A61K 31/575
A61K 31:57, A61K 31:56
A61K 31:135), (A61K 31/57
A61K 31:56, A61K 31:135)
(A61K 31/56, A61K 31:135)
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
kNúmero de solicitud europea: 90904736.7
kFecha de presentación : 09.03.90
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 462 189
kFecha de publicación de la solicitud: 27.12.91
T3
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54 Tı́tulo: Terapia combinada para el tratamiento de enfermedades sensibles a los estrógenos.
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73 Titular/es: Endorecherche Inc.
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72 Inventor/es: Labrie, Fernand
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74 Agente: Pons Ariño, Angel
30 Prioridad: 10.03.89 US 321926
2989 de la Promenade Ste-Foy
Quebec,
Quebec G1W 2J6, CA
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.12.95
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.12.95
Aviso:
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
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La presente invención se refiere a kits para tratamiento del cáncer de mama y endometrio en animales
de sangre caliente susceptibles, incluidos los humanos, y en particular a kits que comprende antiestrógenos
en combinación con otros inhibidores de la producción de hormonas, inhibidores de las funciones hormonales y/o en combinación con otras hormonas.
Diversos investigadores han estado estudiando el cáncer de mama y endometrio dependiente de las
hormonas. Una forma conocida de terapia endocrina en las mujeres pre - menopáusicas es la castración,
que se suele realizar por cirugı́a o irradiación, dos procedimientos que producen una castración irreversible. Recientemente, se ha conseguido una forma reversible de castración a través del uso de agonistas
de la Hormona de Liberación de la Hormona Luteinizante (“agonistas de la HLHL”) que, después de
inhibición de la secreción de la Hormona Luteinizante (“HL”) bioactiva por la hipófisis, disminuyen los
estrógenos séricos a niveles de castración (Nicholson et al., Brit. J. Cancer 39, 268 - 273, 1979).
Diversos estudios demuestran que el tratamiento de las pacientes pre - menopáusicas de cáncer de
mama con agonistas de la HLHL induce respuestas similares a las que se obtienen con otras formas de
castración (Klijn et al., J. Steroid Biochem. 20 1381, 1984; Manni et al., Endocr. Rev. 7: 89 - 94; 1986).
También se han observado efectos beneficiosos del tratamiento con agonistas de la HLHL en mujeres post
- menopáusicas (Nicholson et al., J. Ster. Biochem. 23, 843 - 848, 1985).
A.V. Schally et al., Cancer Treatment Reports, 68 (N◦ 1) 281 - 289 (1984), resumen los resultados
de estudios animales y clı́nicos sobre la inhibición del crecimiento de tumores mamarios y prostáticos
dependientes de hormonas por el uso de análogos de la hormona de liberación de la hormona luteinizante,
los llamados agonistas de la HLHL, y sugieren que los análogos y/o antagonistas de la HLHL podrı́an
tener algún potencial en el tratamiento del cáncer de mama.
T.W. Redding y A.V. Schally, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 80, 1459 - 1462 (1983) exponen la reducción de tumores de mama dependientes de los estrógenos en ratas y ratones con el uso de un agonista
de la HLHL (D - Trp6 ]LHRH o de dos antagonistas especı́ficos.
En la Patente de los Estados Unidos Ho. 4.071.622, se revela que el uso de ciertos agonistas de la HLHL
provoca la regresión en ratas del carcinoma mamario inducido por DMBA (dimetilbenz(a)antraceno).
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La Patente de los Estados Unidos N◦ 4.775.660 se refiere al tratamiento del cáncer femenino de mama
por el uso de una terapia combinada que comprende la administración de un antiandrógeno y un antiestrógeno a una mujer después de que la producción hormonal de sus ovarios ha sido bloqueada por
medios quı́micos o quirúrgicos.
La Patente de los Estados Unidos N◦ 4.775.661 se refiere al tratamiento del cáncer femenino de mama
por el uso de una terapia que comprende administrar a una mujer, después de bloqueada la producción
hormonal de sus ovarios por medios quı́micos o quirúrgicos, de un antiandrógeno y, optativamente, un
inhibidor de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales.
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La Patente de los Estados Unidos Ho. 4.760.053 describe un tratamiento de cánceres seleccionados
dependientes de los esteroides sexuales que combina un agonista de HLHL y/o un antiandrógeno y/o un
antiestrógeno y/o al menos un inhibidor de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales.
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En la Patente de los Estados Unidos N◦ 4.472.382 se revela que el adenocarcinoma prostático, la
hipertrofia prostática benigna y los tumores de mama hormono - dependientes podrı́an ser tratados con
diversos agonistas de la HLHL y que el adenocarcinoma prostático y la hipertrofia benigna podrı́an tratarse con el uso de diversos agonistas de la HLHL y un antiandrógeno. No obstante, no hay ninguna
sugerencia ni revelación del material de la presente invención.
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H.A. Harvey et al., en su publicación “LH - RH analogs in the treatment of human breast cancer”
(análogos de la HLHL en el tratamiento del cáncer humano de mama), HLHL and its Analogs - A new
Class of contraceptive and therapeutic Agents (una nueva Clase de Agentes contraceptivos y terapéuticos)
(B.H. Vickery and J.J. Nestor, Jr., y E.S.E. Hafez, eds), Lancaster, MTP Press (1984) y J.G.M. Klijn
et al. “Treatment with luteinizing hormone - releasing hormone analogue (Buserelin) in premenopausal
patients with metastatic breast cancer” (Tratamiento con análogo de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (Buserelin) en pacientes pre - menopáusicas con cáncer metastático de mama”, Lancet
1, 1213 - 1216 (1982), describen igualmente una cierta mejorı́a clı́nica de las mujeres pre - menopáusicas
con cáncer de mama por el uso de los dos agonistas de la HLHL, Buserelin y Leuprolide.
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Se han encontrado receptores de los andrógenos en muestras de cáncer humano de mama (Engelsman
et al., Brit. J. Cancer 30, 177, 1975; Lippman et al., Cancer 38, 868 - 874, 1976; Maass et al., J. Steroid
Biochem. 6, 743 - 749, 1975) y en lı́neas de células de cáncer de mama humano, incluidas las células MCF
- 7 (Lippman et al., Cancer Res. 36, 4610 - 4618, 1976). Unas publicaciones recientes han indicado que
los receptores androgénicos podrı́an aumentar la potencia selectiva de los receptores de estrógenos (RE)
o incluso suplantar a los RE para predecir la respuesta a la terapia endocrina (Bryan et al., Cancer 54,
2436 - 2440, 1984; Teulings et al., Cancer Res. 40: 2557 - 2561, 1980).
El primer andrógeno utilizado con éxito en el tratamiento de cáncer de mama avanzado es el propionato de testosterona (Nathanson, Rec. Progr. Horm. Res. 1, 261 - 291, 1947). Muchos estudios han
confirmado posteriormente el efecto beneficioso de los andrógenos en el cáncer de mama (Adair, Surg.
Gynecol. Obstet. 84, 719 - 722, 1947; Alan and Herman, Ann. Surg. 123, 1023 - 1035, 1946; Adair et
al., JAMA 140, 1193 - 2000, 1949). Estos resultados iniciales estimularon estudios cooperativos sobre
el efecto del propionato de testosterona y el DES que fueron encontrados ambos efectivos para producir
remisiones objetivas. (Subcomité sobre Esteroides y Cáncer del Comité sobre Investigación del Consejo
de Farmacia y Quı́mica de la Asociación Médica Americana, seguido por el Grupo Cooperativo sobre
Cáncer de Mama bajo el Centro del Servicio Nacional de Quimioterapia del Cáncer del NCI, que comprobó que el propionato de testosterona mejoraba la rapidez y duración de la remisión, la calidad de vida
y la supervivencia (Grupo Cooperativo sobre Cáncer de Mama, JAMA 188, 1069 - 1072, 1964).
En mujeres menopáusicas que recibieron el andrógeno de efecto prolongado enantato de metonolona
se observó un porcentaje de respuesta del 48% (13 de 27 pacientes) (Kennedy et al., Cancer 21, 197 201, 1967). La duración media de supervivencia fue cuatro veces superior en las que respondieron frente
al grupo de las que no respondieron (27 frente a 7,5 meses). Un gran número de estudios han demostrado
que los andrógenos inducen la remisión en el 20 al 40% de mujeres con cáncer metastático de mama
(Kennedy, “Hormone Therapy in Cancer” (la Terapia Hormonal en el Cáncer). Geriatrics 25, 106 - 112,
1970; Goldenberg et al., JAMA 223, 1267 - 1268, 1973).
Se ha demostrado que la combinación Fluoximesterona y Tamoxifen es superior al Tamoxifen solo.
De hecho, sólo se observaron respuestas completas (RC) en el tratamiento combinado, mientras que un
32% mostró respuesta parcial (RP) en el tratamiento combinado frente a sólo un 15% de las sometidas
a monoterapia. Además, sólo hubo un 25% que no respondieron en la terapia combinada frente a un
50% de las pacientes que recibieron TAM solamente (Tormey et al., Ann. Int. Med. 98, 139 - 144,
1983). Además, el tiempo medio desde la aparición de la terapia al fallo del tratamiento fue mayor con
Fluoximesterona + Tamoxifen (180 dı́as) comparado con el Tamoxifen solamente (64 dı́as). Se observó
una tendencia a un aumento de la supervivencia con la terapia combinada (380 frente a 330 dı́as).
El efecto beneficioso independiente de un antiestrógeno combinado con un andrógeno se sugiere por
el informe de que las pacientes que no respondieron a Tamoxifen podı́an responder a Fluoximesterona,
y viceversa. Además, las pacientes tratadas con Tamoxifen y que pasaron después a Fluoximesterona
sobrevivieron más tiempo que las sometidas al régimen inverso (Tormey et al., Ann. Int. Med. 98, 139
- 144, 1983). Recientes estudios in vitro combinan las actividades anti - proliferativas relativas de un
antiestrógeno y un andrógeno en el crecimiento de la lı́nea de células ZR - 75 - 1 de carcinoma mamario
humano sensible a los estrógenos (Poulin et al. “Androgens inhibit basal and estrogen - induced cell
proliferation in the ZR - 75 - 1 human breast cancer cell line” (Los andrógenos inhiben la proliferación
de células basales inducidas por estrógeno en la lı́nea de células de cáncer de mama humano ZR - 75 - 1),
Breast Cancer Res. Treatm. 12, 213 - 225, 1989a).
Recientemente se ha observado un ı́ndice de respuesta del 39% con una duración media de 11 meses
en un grupo de 33 mujeres post - menopáusicas que anteriormente habı́an fallado o no habı́an respondido
al Tamoxifen (Manni et al., Cancer 48: 2507 - 2509, 1981) en tratamiento con fluoximesterona (Halostatin) (10 mg, dos veces al dı́a). De estas mujeres, 17 habı́an sufrido también hipofisectomı́a. No hubo
diferencias en el ı́ndice de respuesta a la Fluoximesterona en pacientes que habı́an respondido anteriormente a Tamoxifen y en las que habı́an fracasado. De las 17 pacientes que fracasaron con Tamoxifen e
hipofisectomı́a, 7 respondieron a Fluoximesterona durante un perı́odo medio de 10 meses. Entre ellas,
dos no habı́an respondido al Tamoxifen ni a la hipofisectomı́a.
Por otra parte, la combinación de Tamoxifen con Sandostatin, un inhibidor de la secreción de la hormona del crecimiento, indujo un efecto de inhibición del crecimiento en células MCF - 7 y T470 (Resnicoff
et al., Endocinology Abstract N◦ 930, Actas de la AACR, Vol 29, marzo 1988).
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Dado que el propionato de testosterona tuvo efectos beneficiosos en mujeres tanto pre - como post
- menopáusicas (Adair et al., J. Am. Med. Ass. 15: 1193 - 1200; 1949), esto indica que, además de
inhibir la secreción de gonadotropina, el andrógeno ejerce un efecto inhibidor directo en el crecimiento
del cáncer.
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Como se ha indicado anteriormente, Poulin et al. (Breast Cancer Res. Treatm. 12, 213 - 225, 1989a)
han hallado que los andrógenos inhiben el crecimiento de células de carcinoma de mama humano ZR 75 - 1, siendo el efecto inhibidor de los andrógenos aditivo respecto al de un antiestrógeno. El efecto
inhibidor de andrógenos en el crecimiento de las células ZR - 75 - 1 de carcinoma de mama humano se
ha observado igualmente in vivo en ratones desnudos.
Muchos ensayos clı́nicos han demostrado los beneficios del acetato de medroxiprogesterona (“MPA”)
en la terapia del cáncer de mama (Cavalli et al., J Clin. Oncol. 2, 414, 1984; Van Veelen et al., Cancer 58,
713, 1986; Johnson et al., Brit. J. Cancer 50, 363, 1984; Rabustelli della Cuna G. “Comprehensive guide
to the therapeutic use of medroxyprogesterone acetate in oncology” (Guı́a completa al uso terapéutico
del acetato de medroxiprogesterona en oncologı́a), Farmitalia Carlo Erba, S.P.A., 1987).
Poulin et al. “Androgen and glucocorticoid receptor - mediated inhibition of cell proliferation by medroxyprogesterone acetate in ZR - 75 - 1 human breast cancer cells” (Inhibición mediada por andrógeno
y receptores glucocorticoides de la proliferación celular por acetato de medroxiprogesterona en células
de cáncer de mama humano ZR - 75 - 1), Breast Cancer Res. Treatm., 1989b, en prensa) han hallado
recientemente que el efecto inhibidor del acetato de medroxiprogesterona (MPA) en el crecimiento de las
células de cáncer de mama humano ZR - 75 - 1 se debe fundamentalmente a las propiedades androgénicas
del compuesto. Las propiedades androgénicas del MPA se han demostrado claramente en otros sistemas
(Labrie, C. et al., J. Steroid Biochem. 28: 379 - 384, 1987; Luthy et al., J. Steroid Biochem. 31: 845 852, 1988; Plante et al., J. Steroid Biochem., 31, 61 - 64, 1988). Se ha demostrado igualmente que otras
progestinas sintéticas poseen, además de su actividad similar a la de la progesterona, diversos grados de
actividad androgénica (Labrie et al., Fertil. Steril. 31, 29 - 34, 1979; Poyet and Labrie, The Prostate
9, 237 - 246, 1986; Labrie, C. et al., J. Steroid Biochem. 28:379 - 384, 1987; Luthy et al., J. Steroid
Biochem. 31: 845 - 852, 1988; Plante et al., J. Steroid Biochem. 31, 61 - 64, 1988).
Poulin et al., “Inhibition of estrogen - dependent cell proliferation by the synthetic progestin R5020
and antagonism of progestin action by insulin in ZR - 75 - 1 human breast cancer cells” (Inhibición de
la proliferación de células estrogeno - dependientes por la progestina sintética R5020 y antagonismo de
la acción de la progestina por insulina en las células de cáncer de mama humano ZR - 75 - 1), Breast
Cancer Res. Treatm., 1989c, en prensa) han observado que la 17,21 - dimetil - 19 - nor - 4,9 - pregnadién
- 3,20 - diona (“R5020, promegestona”) y la misma progesterona pueden inhibir el crecimiento de la lı́nea
de células ZR - 75 - 1 de cáncer de mama humano por acción mediada por el receptor de la progesterona.
Se ha comprobado que la R5020 inhibe el crecimiento de las células normales de cáncer mamario humano
en cultivo, en presencia y también en ausencia de E2 (Gompel et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 63,
1174 - 1180, 1986).
H. Mouridsen et al., Cancer Treatm. Rev. 5, 131 - 141 (1978) exponen que el Tamoxifen, un antiestrógeno, es efectivo en la remisión del cáncer avanzado de mama en alrededor del 30% de las pacientes
tratadas.
J.G.M. Klijn et al., (J. Steroid Biochem., 20 (N◦ 6B), 1381 (1984)) revelaron el uso combinado del
antiestrógeno, Tamoxifen, y el agonista de la HLHL, Buserelin, en el tratamiento de cáncer mamario
como algo conocido, pero la remisión objetiva de estos cánceres permanece baja (35%).
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Se han descrito diversos esteroides como inhibidores irreversibles de la aromatasa, incluida la 4 hidroxi - 4 - androstén - 3,17 - diona (Brodie et al., Steroids 38: 693 - 702, 1981; Covey and Hood,
Cancer Res. 42; Suppl. 3327s - 3333s, 1982), la androsta - 4,6 - trien - 3,17 - diona (Covey and Hood,
Endocrinology 108, 1597 - 1599, 1981), el MDL 18962 (Johnston et al., Endocrinology 115, 776 - 785,
1984), el SH 489 (Henderson et al., J. Steroid Biochem. 24, 303 - 306, 1986) y la 6 - metilenandrosta 1,4 - dien - 3,17 - diona (“FCE 24304”) (Giudici et al., J. Steroid Biochem. 30: 391 - 394, 1988).
Huggins y Bergenstal (Cancer Res. 12, 134 - 141, 1952) han observado que la adrenalectomı́a podrı́a
inducir remisión en pacientes de cáncer de mama que fracasaron después de castración. El tratamiento
de cáncer avanzado de mama con aminoglutetimida después de terapia con el antiestrógeno Tamoxifen
lo exponen A.V. Buzdar et al. Cancer 50, 1708 - 1712 (1982).
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Dosis elevadas de quetoconazol pueden inhibir la 17α - hidroxilasa y la C17 - 20 - liasa (Santen et al.,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 57, 732 - 736, 1983) mientras que la 16 - metilen - estrona puede inhibir la
etapa 17β - HSD (Thomas et al., J. Biol. Chem. 258, 11500 - 11503, 1983).
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El trilostano y el epostano se han descrito como inhibidores de la actividad de la 3 - β - hidroxi esteroide deshidrogenasa (Ernshaw et al., Clin. Endocrinol, 21, 13 - 21, 1984; Robinson et al., J. Steroid
Biochem. 21, 601 - 605, 1984; Lambert et al., Ann. Clin. Biochem. 23, 225 - 229, 1986; Potts et
al., Steroids 32, 257 - 267, 1978) y se han utilizado con éxito en el tratamiento de cáncer de mama en
combinación con corticosteroides (Beardwell et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 10: 158 - 160, 1983;
Williams et al., Cancer Treat. Rep. 71, 1197 - 1201, 1987).
Se ha comprobado que la 4 - MA (17β - N,N - dietilcarbamoil - 4 - metil - 4 - aza - 5α - androstan
- 3 - ona) inhibe la actividad de la 3β - hidrosiesteroide deshidrogenasa en células granulosas (Chan et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 144, 166 - 171, 1987). Se ha demostrado que el epostane inhibe
la actividad de la 3β - hidroxiesteroide - deshidrogenasa en cabras preñadas (Taylor, J. Endacrinol. 113,
489 - 493, 1987).
Se ha descrito que un andrógeno sintético, la metiltrienolona, inhibe el crecimiento de células de carcinoma endometrial en cultivo (Centola, Cancer Res. 45: 6264 - 6267, 1985). Se ha utilizado con éxito
el acetato de medroxiprogesterona para el tratamiento de cáncer de endometrio (Ayoub et al., Gynecol.
Oncol. 31(2): 327 - 337, 1988).
Se ha demostrado que la prolactina y la hormona del crecimiento estimulan la formación de colonias
del tumor mamario de rata NMU cultivado in vitro en el ensayo clonogénico en agar suave (Manni and
Wright, J. Nati Cancer Inst. 74, 941 - 944, 1985).
Se sabe que la prolactina desempeña un papel en la estimulación del carcinoma de animales experimentales, especialmente el carcinoma mamario inducido en la rata por el dimetilbenz(a)antraceno (DMBA)
(Welch et al., Cancer Res. 30, 1024 - 1029, 1970). Un estudio de 30 mujeres que sufrı́an cáncer de
mama demostró que 10 quedaron libres de dolor después de tratamiento con L - Dopa, un inhibidor de la
secreción de prolactina (Minton, Cancer 33, 358 - 363, 1974). En estas 10 mujeres, hubo signos objetivos
y subjetivos de control del tumor.
Un problema que se encuentra en los tratamientos de la técnica anterior es la falta de control simultáneo efectivo de hormonas tanto beneficiosas como perjudiciales. Además, el control efectivo de las
hormonas perjudiciales (es decir, las hormonas que pueden estimular el crecimiento del tumor) exige a
menudo cerrar una serie de vı́as de paso. Los tratamientos de la técnica anterior han tendido a excluir
sólo vı́as de paso sintéticas particulares, dejando otras vı́as disponibles para la formación de la hormona
indeseada. Otros tratamientos han intentado bloquear la actividad de las hormonas perjudiciales, tales
como los estrógenos. Sin embargo, dado que es difı́cil alcanzar completamente este bloqueo, la formación
de los estrógenos, junto con el bloqueo incompleto, permite que se fijen algunos estrógenos y activen de
forma indeseada los receptores. Esto disminuye necesariamente la efectividad del tratamiento.
Un objeto de la presente invención es el de proporcionar una combinación terapéutica, por ejemplo
un kit, para tratamiento del cáncer de mama y del cáncer de endometrio en el que el tratamiento inhibe
selectivamente la formación y/o acción de hormonas que de otro modo contribuirı́an al crecimiento del
tumor, al mismo tiempo que mantiene las que no aumentan el crecimiento y son por lo demás beneficiosas
para la salud en general.
Otro objeto de la invención es el de proporcionar una combinación terapéutica, por ejemplo un kit,
para tratamiento, que tiene mayor efectividad para enlentecer o invertir el crecimiento de tumores.
Otro objeto de la invención es el de proporcionar una combinación terapéutica, por ejemplo un kit,
para el tratamiento del cáncer de mama o endometrio, que tiene una frecuencia significativamente reducida de efectos secundarios indeseados.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un kit para el tratamiento del cáncer de mama
o endometrio, incluyendo dicho kit una composición farmacéutica que comprende un antiestrógeno y al
menos una composición farmacéutica elegida entre el grupo formado por una composición farmacéutica
que comprende un inhibidor de la formación de esteroides sexuales, elegido entre el grupo que consiste en
un inhibidor de la aromotasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide - ∆5 - ∆4 - isomerasa y un inhibidor
de la 17β - estradiol - deshidrogenasa, una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la
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secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y una composición farmacéutica que comprende
un inhibidor de la secreción de la hormona del crecimiento.
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Se proporciona igualmente un kit para el tratamiento del cáncer de mama o de endometrio, incluyendo dicho kit una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de las secreciones hormonales
ováricas, una composición farmacéutica que comprende un antiestrógeno, y al menos una composición
farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en una composición
farmacéutica que comprende un inhibidor de la formación de esteroides sexuales, elegido entre el grupo
formado por un inhibidor de la aromotasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide - ∆5 - ∆4 - isomerasa
y un inhibidor de la 17β - estradiol - deshidrogenasa, un compuesto androgénico, un inhibidor de la
secreción de la hormona del crecimiento y un inhibidor de la secreción de la ACTH.
En un aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el
tratamiento del cáncer de mama o endometrio, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva
de un antiestrógeno y al menos un compuesto farmacéutico seleccionado entre el grupo formado por un
inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide - ∆5 - ∆4 - isomerasa y un inhibidor
de la 17β - estradiol - deshidrogenasa.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para el tratamiento del
cáncer de mama o endometrio, que incluye una composición farmacéutica que comprende un inhibidor
de las secreciones hormonales ováricas, un antiestrógeno y al menos un compuesto seleccionado entre el
grupo formado por un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide - ∆5 - ∆4 isomerasa y un inhibidor de la 17β - estradiol - deshidrogenasa, ası́ como un compuesto androgénico.
La invención proporciona igualmente usos correspondientes de un antiestrógeno en la fabricación de
composiciones farmacéuticas según se define en las reivindicaciones 10 a 17.
La Figura 1 es una representación esquemática de los lugares de acción de drogas activas en el tratamiento del cáncer de mama. Se utilizan las siguientes abreviaturas: RE: receptor de estrógenos; RA:
receptor de andrógenos; RP: receptor de progesterona; RG: receptor de glucocorticoides; DHEAS: sulfato
de deshidroepiandrosterona; DHEA: deshidroepiandrosterona; ∆5 - diol: androst(5) ene3β,17β - diol; ∆4
- diona: androstenediona; E1 : estrona; E2 : 17β - estradiol; T: testosterona; DHT: dihidrotestosterona;
E2 S: E2 - sulfato; E1 - S: E1 sulfato; (1) LHLH - A: agonista o antagonista de la hormona de liberación
de la hormona luteinizante; (2) ANTI - E: antiestrógeno; (3) AND: andrógeno; (4) PROG: progestina;
(5) 17β - HSD: inhibidor de la 17β - estradiol - esteroide - deshidrogenasa o 17β - hidroxiesteroide deshidrogenasa; (6) ARO: inhibidor de la actividad de la aromatasa; (7) 3β - HSD: inhibidor de la 3β hidroxiesteroide, ∆5 - ∆4 - isomerasa; (8) INH: inhibidor de la esteroidogénesis adrenal; (9) PRL: inhibidor de la secreción de prolactina; (10) HG: inhibidor de la secreción de la hormona del crecimiento; (11)
ACTH: inhibidor de la secreción de la hormona ACTH.
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Haciendo referencia a la Figura 1, los signos “+” y “ - ” colocados junto a cada receptor indicado,
designan si la activación de ese receptor ayuda o estorba al crecimiento tumoral. Como puede verse en
la Figura 1, la activación del receptor de estrógenos estimulará el crecimiento tumoral, por lo que debe
ser impedida. No obstante, es importante continuar activando el receptor de andrógenos, cuya activación
podrı́a inhibir el crecimiento tumoral. De igual manera es conveniente continuar activando los receptores
de progesterona y glucocorticoides.
Un procedimiento para inhibir la activación del receptor de estrógenos es el tratamiento con un compuesto antiestrógeno efectivo que tenga afinidad para el lugar receptor, de manera que se fije al lugar
receptor y bloquee el estrógeno impidiendo que se fije y active el lugar. Es importante seleccionar antiestrógenos que tiendan a ser antagonistas puros, y que no tengan ninguna actividad agonı́stica. Por
el contrario, el antiestrógeno que bloquea el lugar receptor al estrógeno podrı́a por sı́ mismo activar
el lugar. Más adelante se exponen con detalle los antiestrógenos preferidos. Dado que es sumamente
difı́cil bloquear todos los lugares receptores, es conveniente disminuir simultáneamente la concentración
de estrógeno disponible para activar los receptores de estrógeno. En consecuencia, conviene inhibir la
producción de estrógeno por los ovarios. Esto podrı́a realizarse de muchas maneras diferentes, incluida la
extirpación quirúrgica de los ovarios, la irradiación de los ovarios o por medios quı́micos. Entre los medios
quı́micos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el uso de agonistas o antagonistas de la hormona de
liberación de la hormona luteinizante. Estos compuestos actúan sobre la hipófisis de manera efectiva para
suspender su producción de hormona luteinizante bioactiva, una hormona necesaria para hacer que los
ovarios produzcan y secreten estrógeno y/u otras hormonas que podrı́an convertirse en estrógeno.
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Como puede verse en el esquema de la Figura 1, una serie de hormonas liberadas por las cápsulas
suprarrenales podrı́an convertirse en estrógenos, a través de una variedad de vı́as biológicas. Entre los
estrógenos ası́ producidos se encuentran el 17β - estradiol y el andrós - 5 - eno - 3β,17β - biol. Es, pues,
muy conveniente incluir un inhibidor de la 17β - estradiol - deshidrogenasa o de la 17β - hidroxiesteroide
- deshidrogenasa. Estos inhibidores cierran las vı́as sintéticas cruzadas por la lı́nea vertical 5 marcada
“17β - HSD” en la Figura 1. En consecuencia, se previene esencialmente la sı́ntesis de ambas formas
principales de estrógenos ilustrados en la Figura 1. Otros inhibidores de la formación de esteroides sexuales, tales como los inhibidores del 3β - hidroxiesteroide o de la actividad de la aromatasa, se incluyen
también preferentemente en el tratamiento, a fin de cerrar las vı́as sintéticas cruzadas por las dos lı́neas
horizontales 6 y 7 marcadas “ARO” y “3β - HSD”, respectivamente.
Se observará que los procedimientos indicados de inhibición de la sı́ntesis de estrógenos tienen también
el efecto indeseado de inhibir la sı́ntesis de andrógenos. Dado que los andrógenos son beneficiosos para
retrasar el crecimiento tumoral, es conveniente administrar (“añadir en bloque”) andrógenos en relación
con cualquiera de los tratamientos anteriormente expuestos que inhiben la sı́ntesis de esteroides sexuales.
Otras adiciones preferidas al tratamiento incluyen progestinas, inhibidores de la secreción de la hormona
del crecimiento, inhibidores de la secreción de prolactina e inhibidores de la secreción de la hormona adrenocorticotrópica. Esta última tiene el efecto de impedir que la ACTH llegue a las glándulas suprarrenales
y, de ese modo, impedir que éstas sinteticen y segreguen compuestos tales como el sulfato de deshidroepiandrosterona, un precursor de la sı́ntesis de estrógenos. Como variante, los inhibidores que cierran
las vı́as sintéticas de las cápsulas suprarrenales alcanzarán el mismo resultado. Cuando las secreciones
suprarrenales son inhibidas o detenidas, deben añadirse glucocorticoides como parte de la terapia.
En una realización, la invención proporciona un kit para el tratamiento del cáncer de mama y endometrio en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento, tratamiento que comprende
inhibir las secreciones hormonales ováricas de dicho animal por medios quirúrgicos, radioterapéuticos o
quı́micos, y administrar al citado animal dicho kit, que comprende cantidades terapéuticamente efectivas
de un antiestrógeno y al menos un compuesto elegido entre el grupo formado por un andrógeno, una
progestina, al menos un inhibidor de la formación de esteroides sexuales, un inhibidor de la secreción de
prolactina, un inhibidor de la hormona del crecimiento y un inhibidor de la secreción de ACTH o sus
mezclas.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona un kit para el tratamiento del cáncer de mama, que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva (1) de un antiestrógeno y una progestina, (2) de un
antiestrógeno y al menos un inhibidor de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales, (3) de un antiestrógeno,
un andrógeno y una progestina, (4) de un antiestrógeno, un andrógeno y al menos un inhibidor de la
biosı́ntesis de los esteroides sexuales, (5) de un antiestrógeno, una progestina y al menos un inhibidor de
la biosı́ntesis de los esteroides sexuales, (6) de un antiestrógeno, un andrógeno, una progestina y al menos
un inhibidor de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales, (7) de un antiestrógeno, un andrógeno y al menos
un inhibidor de la secreción de prolactina y/o de la secreción de la hormona del crecimiento y/o de la
secreción de la ACTH, (8) de un antiestrógeno, una progestina y al menos un inhibidor de la secreción
de prolactina y/o de la secreción de la hormona del crecimiento y/o de la secreción de la ACTH, (9) de
un antiestrógeno, al menos un inhibidor de la formación de esteroides sexuales y al menos un inhibidor
de la secreción de prolactina y/o de la secreción de la hormona del crecimiento y/o de la secreción de la
ACTH, (10) de un antiestrógeno, un andrógeno, una progestina y al menos un inhibidor de la secreción
de prolactina y/o de la secreción de la hormona del crecimiento y/o de la secreción de la ACTH, (11) de
un antiestrógeno, un andrógeno, al menos un inhibidor de la formación de esteroides sexuales y al menos
un inhibidor de la secreción de prolactina y/o de la hormona del crecimiento y/o de la secreción de la
ACTH, (12) de un antiestrógeno, una progestina, al menos un inhibidor de la formación de esteroides
sexuales y al menos un inhibidor de la secreción de prolactina y/o de la secreción de la hormona del
crecimiento y/o de la secreción de la ACTH, (13) de un antiestrógeno, un andrógeno, una progestina,
al menos un inhibidor de la formación de esteroides sexuales y al menos un inhibidor de la secreción de
prolactina y/o de la secreción de la hormona del crecimiento y/o de la secreción del ACTH.
En un aspecto, la invención proporciona un kit para el tratamiento del cáncer de mama o endometrio
en un animal hembra de sangre caliente que necesita dicho tratamiento, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un antiestrógeno, un andrógeno y un bloqueador de la biosı́ntesis de los
esteroides o una composición farmacéutica de los mismos. Las secreciones hormonales ováricas de dicho
animal pueden ser bloqueadas por medios quirúrgicos o quı́micos. En un aspecto, la invención proporciona un kit para el tratamiento del cáncer en un animal hembra de sangre caliente castrado (es decir,
un animal cuyos ovarios han sido bloqueados por medios quirúrgicos o quı́micos impidiéndole la secreción
de estrógenos) que comprende un antiestrógeno y un andrógeno o composiciones farmacéuticas de los
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mismos, y que se administra en cantidades suficientes para tratar tales cánceres.
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En ciertas realizaciones, los ovarios pueden ser retirados quirúrgicamente (ooforectomı́a) pero preferentemente la secreción de hormonas de los ovarios se bloquea quı́micamente por administración de
una cantidad efectiva de un agonista o antagonista de la HLHL. En un aspecto preferido, la presente
invención proporciona un kit para el tratamiento del cáncer de mama y endometrio de un animal de
sangre caliente, que comprende un agonista o antagonista de la HLHL, un antiestrógeno, un andrógeno
y al menos un inhibidor de la formación de esteroides sexuales, o sus composiciones farmacéuticas, en
cantidades suficientes para tratar el cáncer de mama y de endometrio.
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En su aspecto preferido, el agonista de la HLHL se administra parenteralmente (subcutánea o intramuscularmente) y el andrógeno, antiestrógeno y al menos un inhibidor de la formación de esteroides
sexuales se administran cada uno oralmente. La invención proporciona igualmente kits o paquetes individuales que combinan las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención. Por ejemplo, un kit
de tres componentes proporciona una composición farmacéutica parenteral agonista de la HLHL, una
composición farmacéutica oral de andrógeno y una composición oral de antiestrógeno. Un kit de cuatro
componentes puede proporcionar, por ejemplo, una composición farmacéutica parenteral agonista de la
HLHL, una composición farmacéutica oral de antiestrógeno, una composición oral de andrógeno y una
composición oral de inhibidor de la biosı́ntesis de esteroides. En ciertas realizaciones preferidas, el mismo
antiestrógeno actúa igualmente como inhibidor de los esteroides sexuales, y el kit sólo necesita contener
una composición farmacéutica para conseguir ambas funciones.
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De ese modo, la presente invención lleva un nuevo procedimiento para el tratamiento efectivo del
cáncer de mama y endometrio. Además, las cantidades de antiestrógeno que se administran en esta
terapia combinada son menores que las que se utilizaban normalmente en la técnica anterior, por ejemplo
J.G.M. Klijn et al., J. Steroid Biochem. 20 (n◦ 6B) 1381 (1984), para el tratamiento del cáncer de mama
y, en consecuencia, se reducen los efectos perjudiciales de dosis relativamente grandes de antiestrógenos.
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Combinando un bloqueo óptimo de la formación y/o acción de estrógenos y el efecto inhibidor de
andrógenos en el crecimiento de las células del cáncer de mama y endometrio, puede obtenerse un procedimiento para inhibir al máximo el crecimiento del cáncer de mama y endometrio.
En los mamı́feros hembras, se prefiere el uso de un inhibidor de las secreciones hormonales ováricas,
por ejemplo, una cantidad efectiva de un agonista o antagonista de la HLHL.
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En su aspecto preferido, el agonista de la HLHL se administra parenteralmente (subcutánea, intramuscular o intranasalmente) y, en asociación con él, el antiestrógeno, el andrógeno y el inhibidor de la
biosı́ntesis de los esteroides sexuales se administran cada uno oralmente. En otro aspecto preferido, el
antiestrógeno, andrógeno y/o inhibidor de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales se administran en una
formulación con liberación controlada.
En un aspecto preferido, la presente invención proporciona un kit para el tratamiento del cáncer de
mama y endometrio de animales hembras de sangre caliente que necesitan dicho tratamiento, y que comprende un agonista o antagonista de la HLHL, en asociación con un antiestrógeno, una progestina, un
andrógeno y un inhibidor de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales o composiciones farmacéuticas de los
mismos, en cantidades suficientes para inhibir el crecimiento tumoral. Estos compuestos activos pueden
administrarse juntos o en cualquier orden, como se expone aquı́ más adelante.
Para ayudar a determinar el efecto del tratamiento, se miden las concentraciones plasmáticas y séricas
de los esteroides sexuales de origen suprarrenal y ovárico, es decir, los esteroides precursores, andrógenos
y estrógenos, ası́ como el tamaño del tumor. La reducción de las concentraciones de esteroides sexuales
y la reducción del tamaño del tumor son una indicación de éxito en el tratamiento, por ejemplo, la inhibición del crecimiento del tumor con el uso de los compuestos activos que aquı́ se describen de acuerdo
con la presente invención. Las concentraciones de andrógenos y estrógenos suprarrenales tales como la
dehidroepiandrosterona (DHEA), el sulfato de DHEA - S (DHEAS), el androst - 5 - eno - 3β,17β - diol
(∆5 - diol) y el estrógeno ovárico, 17β - estradiol (E2 ) se miden por procedimientos estándar perfectamente conocidos para los entendidos en la técnica; (ver, por ejemplo, F. Labrie et al., The Prostate 4,
579 - 584, 1983; Luthy et al., J. Gynecol. Endocrinol., 1, 151 - 158, 1987).
El cambio de tamaño del tumor se mide por procedimientos fı́sicos estándar perfectamente conocidos
para los entendidos en la técnica, por ejemplo, scanners óseos, radiografı́as de tórax, estudio del esqueleto,
ultrasonografı́a del hı́gado y scanners del hı́gado (si se necesitan), scanner tipo TAC y examen fı́sico.
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Aunque, en un aspecto preferido de la presente invención, puede utilizar un agonista de la HLHL o
un antagonista de la HLHL, se prefiere el uso de un agonista de la HLHL.
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Por el término de “agonista de la HLHL” se entiende análogos sintéticos de la hormona de liberación
de la hormona luteinizante natural (HLHL), por ejemplo, un decapéptido con la estructura: L - piroglutamil - L - histidil - L - triptofil - L - seril - L - tirosil - glicil - L - leucil - L - arginil - L - propilglicil - NH2 .
Entre los agonistas adecuados de la HLHL se incluyen los nonapéptidos y decapéptidos representados por
la fórmula: L - piroglutamil - L - histidil - L - triptofil - L - seril - L - tirosil - X - Y - arginil - L - prolil
- Z, en la que X es D - triptofilo, D - leucilo, D - alanilo, iminobencil - D - histidilo, 3 - (2 - naftil) - D
- alanilo, O - terc - butil - D - serilo, D - tirosilo, D - lisilo, D - fenilalanilo o N - metil - D - alanilo e Y
es L - leucilo, D - leucilo, Nα - metilo, D - leucilo, Nα - metil - L - leucilo o D - alanilo; y en la que Z es
glicil - NHR1 o NHR1 , en la que R1 es H, alquilo inferior o haloalquilo inferior. El alquilo inferior incluye
alquilos de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
pentilo o hexilo, isobutilo, neopentilo y similares. Entre los haloalquilos inferiores se incluyen los alquilos
de cadena recta y ramificada de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyente halógeno, por ejemplo, CF3 , CH2 CF3 , CF2 CH3 . Halógeno significa F, Cl, Br, I, prefiriéndose el Cl.
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En los nonapéptidos preferidos, Y es L - leucilo, X es una forma - D ópticamente activa del triptófano,
serina (t - BuO), leucina, histidina (iminobencilo) y alanina.
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Entre los decapéptidos preferidos se incluyen [D - Trp6 ] - HLHL, en donde X = D - Trp, Y = L leucilo, Z = glicil - NH2 , [D - Phe6 ]HLHL, en donde X = D - fenilalanilo, Y = L - leucilo y Z = glicil HN2 ) o [D - Na(2)6 ]HLHL, que es [(3 - (2 - naftilo) - D - Ala6 ]HLHL, en donde X = 3 - (2 - naftil) - D alanilo, Y = L - leucilo y Z = glicil - NH2 ).
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Otros agonistas de la HLHL útiles dentro del ámbito de la presente invención son los análogos α - aza
de la HLHL natural, especialmente [D - Phe6 , azgli10] - HLHL, [D - Tir(Me)6 , Azgli10 ] - HLHL y [D - Ser
- (t - BuO)6 , Azgli10] - HLHL expuestos por A.S. Dutta et al. en J. Med. Chem., 21, 1018 (1978), y en
la Patente de los Estados Unidos N◦ 4.100.274, al igual que los revelados en las Patentes de los Estados
Unidos Nos. 4.024.248 y 4.118.483.
Entre los antagonistas tı́picos adecuados del HLHL se incluyen [N - Ac - D - p - Cl - Phe1 ,2 , D - Phe3 ,
D - Arg6 , D - Ala10]HLHL expuestos por J. Ercheggi et al., Biochem. Biophys, Res. Commun. 100, 915
- 920, (1981); [N - Ac− D - p - Cl - Phe1 ,2 , D - Trp3 , D - Arg6 , D - Ala10 ]HLHL expuestos por D.H.
Coy et al., Endocrinology, 110: 1445 - 1447, (1982); [N - Ac - D - (3 - (2 - naftil) - Ala)1 , D - p - Cl Phe2 , D - Trp3 , D - hArg(Et2 )6 , D - Ala10 ] - HLHL y [N - Ac - Pro1 , D - p - F - Phe2 , (D - (3 - (2 naftil) - Ala)3 ,6 ] - HLHL, descritos por J.J. Nestor et al., J. Steroid Biochem., 20 (N◦ 6B), 1366 (1984);
los nonapéptidos y decapéptidos análogos de la HLHL útiles como antagonistas de la HLHL, expuestos
en la Patente de los Estados Unidos N◦ 4.481.190 (J.J. Nestor et al.); los análogos del antagonista cı́clico
altamente restringido, ciclo [∆3 Pro1 , D - p - Cl - Phe2 , D - Trp3 ,6 , N - Me - Leu7 , β - Ala10]HLHL,
expuestos por J. Rivier, J. Steroid Biochem., 20, (N◦ 6B), 1365 (1984) y el [N - Ac - D - (3 - (2 - naftil)
- Ala1 , D - p - F - Phe2 , D - Trp3 , D - Arg6 ] - HLHL, revelado por A. Corbin et al., J. Steroid Biochem.
20 (N◦ 6B) 1369 (1984).
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Otros análogos de los agonistas y antagonistas de la HLHL se exponen en “LHRH and its Analogues”
(La HLHL y sus Análogos) (B.H. Vickery et al. editores, en las páginas 3 - 10 (J.J. Nestor), 11 - 22 (J.
Rivier et al.) y 23 - 33 (J.J. Nestor et al.).
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Los agonistas y antagonistas de la HLHL útiles en la presente invención pueden prepararse convenientemente por el procedimiento descrito por Stewart et al. en “Solid Phase Peptide Synthesis” (Sı́ntesis
de los Péptidos en Fase Sólida) (publicado en 1969 por Freeman & Co., San Francisco, página 1) pero
podrı́a utilizarse también la sı́ntesis en solución.
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Los nona - péptidos y decapéptidos utilizados en la presente invención se montan conveniente sobre
un soporte de resina sólida, como por ejemplo la resina Pro - Merrifield polimerizada al 1% con el uso de
un sintetizador automático de péptidos. Generalmente, durante el acoplamiento catalizado por diciclohexilcarbodiimida de un ácido terc - butioxicarbonilamino al péptido en crecimiento fijado a una resina
de benzhidrilamina, se utilizan grupos protectores de cadena lateral, perfectamente conocidos para los
entendidos en la técnica de los péptidos. Los grupos protectores terc - butiloxicarbonilo se retiran en cada
etapa con ácido trifluoracético. El nonapéptido o el decapéptido se escinde de la resina y se desprotege
por el uso de HF. El péptido crudo se purifica por las técnicas habituales, por ejemplo, filtración en gel,
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HPLC y cromatografı́a de partición y, optativamente, liofilización. Ver también D.H. Coy et al., J. Med.
Chem. 19, páginas 423 - 452, (1976).
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Entre los andrógenos tı́picamente adecuados se incluyen la 6 - alfa - metil, 17 - alfa - acetoxi - progesterona o acetato de medroxiprogesterona disponible, entre otros, en Upjohn y Farmitalia Carlo Erba,
S.p.A. con los nombres comerciales, entre otros, de Provera y Farlutal, y con el acrónimo MPA.
Otros andrógenos adecuados incluyen otras progestinas sintéticas como las descritas en Labrie et al.
(Fertil. Steril. 31: 29 - 34, 1979) ası́ como esteroides anabólicos o “progestinas” (Raynaud y Ojasoo,
en: “Innovative Approaches in Drug Research.” (Enfoques Innovadores en Investigación Farmacológica)
Elsevier Sc. Publishers, Amsterdam, pp. 47 - 72, 1986; Sandberg y Kirdoni, Pharmac. Ther. 36: 263
- 307, 1988; y Vincens, Simard y De Lignires, Les Andrognes. En: “Pharmacologie Clinique, Base de
Thérapeutique” (Farmacologı́a Clı́nica, Base de la Terapia), 2a¯ edición, Expansion Scientifique (Parı́s),
pp. 2139 - 2158, 1988) ası́ como en Calusterone “(7β, 17α - dimethyl - testosterone” (7β, 17α - dimetil
- testosterona), esteroides anabólicos (Lamb, Am. J. Sports Medicine 12, 31 - 38, 1984; Hilf, R. “Anabolic - androgenic steroids and experimental tumors” (Esteroides anabólicos - androgénicos y tumores
experimentales). En: (Kochachian, C.D., ed.), “Handbook of Experimental Pharmacology” (Manual de
Farmacologı́a Experimental), vol. 43, “Anabolic - Androgenic Steroids” (Esteroides Anabólicos - Androgénicos), Springer - Verlag, Berlı́n, 725 pp. 1976), fluoximesterona (9α - fluor - 11β - hidroxi - 17α metil - testosterona), 17β - cipionato de testosterona, 17α - metiltestosterona, Pantestone (undecanoato
de testosterona), ∆1 - testololactona y Andractim.
Entre las progestinas tı́picamente adecuadas se incluyen la 17,21 - dimetil(19) nor - 4,9 - pregnadien 3,20 - diona (“R5020, promegestona”) disponible en RousselUCLAF, ası́ como el acetato de ciproterona
(Androcur) disponible en Shering AG, la 6 - alfa - metil, 17 - alfa - acetoxi - progesterona o acetato
de medroxiprogesterona (MPA), disponible, entre otros, en Upjohn y Farmitalia, Calbo Erba, el Gestoden, disponible en Schering, el acetato de megestrol (17α - acetoxi - 6 - metil - pregna - 4,6 - dien 3,20 - diona) disponible en Mead Johnson & Co., Evanswille, Ind., con el nombre comercial de Megace.
Otras progestinas incluyen Levonorgestrel, Gestodene, desogestrel, 3 - ceto - desogestre, noretindrona,
noretisterona, 13α - etil - 17 - hidroxi(18,19) dinor - 17β - pregna - 4,9,11 - trien - 20 - in - 3 - ona
(R2323), demegestona, norgestrienona, gastrinona, la misma progesterona y otras descritas en Ryanaud
and Ojasoo, J. Steroid Biochem. 25: 811 - 833, 1986; Raynaud et al., J. Steroid Biochem. 12: 143 157, 1980; Raynaud, Ojasoo and Labrie, “Steroid Hormones, Agonists and Antagonists, In: Mechanisms
of Steroid Action” (Hormonas Esteroideas, Agonistas y Antagonistas, En: Mecanismos de Acción de los
Esteroides) (G.P. Lewis y M. Ginsburg, eds), McMillan Press, Londres, pp. 145 - 158 (1981).
Entre los antiestrógenos tı́picos adecuados se incluyen los antiestrógenos esteroideos y no esteroideos,
tales como el (1RS,2RS) - 4 - 4’ - diacetoxi - 5,5’ - difluor - (1 - etil - 2 - metilen)di - m - fenilendiacetato,
disponible en Biorex con el nombre comercial de Acefluranol, la 6α - cloro - 16α - metil - pregn - 4 - en
- 3,20 - diona, que vende Eli Lilly & Co., Indianápolis, Ind., con el nombre comercial de Clometherone,
la 6 - cloro - 17 - hidroxipregna - 1,4,6 - trien - 3,20 - diona, que existe como sal de acetato en Syntex
Labs, Palo Alto, Cal. con el nombre de Delmadione Acetato, la 17 - hidroxi - 6 - metil - 19 - norpregna
- 4,6 - dien - 3,20 - diona, disponible en Theramex con el nombre de Lutenyl, la 1 - [2 - [4 - ]1 - (4
- metoxifenil) - 2 - nitro - 2 - feniletenil]fenoxi]etil] - pirrolidina, que existe en forma de sal de citrato
en Parke - Davis, Div. of Warner - Lambert Co., Morris Plains, N.J., con el nombre de Nitromifene
Citrato, aminoalcoxifenilalquenos sustituidos tales como la (Z) - 2 - [4 - (1,2 - difenil - 1 - butenil) fenoxi] - N,N - dimetiletanamina, que está disponible como sal de citrato en Stuart Pharmaceuticals,
Wilmington, Del., con el nombre de Tamoxifen Citrato (ver también la patente belga N◦ 637.389, marzo
1964), la 3,4 - dihidro - 2 - (p - metoxifenil) - 1 - naftil - p - [2 - (1 - pirrolidinil)etoxi]fenil - cetona, que
puede encontrarse como sal de metansulfonato en Eli Lilly & Co., con el nombre comercial de Trioxifene
Mesylato, el 1 - [4’ - (2 - fenil) - b1 - (3’ - hidroxifenil) - 2 - fenil - but - 1 - eno, disponible en Klinge
Pharma, la [6 - hidroxi - 2 - (p - hidroxifenil)benzo(b)tien - 3il] - [2 - (1 - pirronilidil) - etoxi - fenil]acetona,
disponible en Eli Lilly & Co. (LY 117018), la [6 - hidroxi - 2 - (4 - hidroxifenil)benzo(b)tien - 3 - il] - [4
- (2 - 1 - piperdinil)etoxi)fenil]metanona, disponible en Eli Lilly & Co. como sal de cloruro de hidrógeno
(LY156758) y el meso - 3,4 - bis(3’ - hidroxifenil) hexano ası́ como los análogos de dimetilo, dipropilo y
3’ - acetoxi - fenilo que se describen en la Patente de los Estados Unidos N◦ 4.094.994 y una serie de 1 fenil - alcano y - alquenos, por ejemplo, el (E)(3) ciclopentil - 1 - (4 - hidroxifeil) - 1 - fenil - 1 - buteno
y el 2 - ciclopentil - 1 - [4 - hidroxi - o metoxifenil] - 3 - fenil - 2 - propen - 1 - ol y FC - 1157, disponible
en forma de sal de citrato en Farmos Group, Ltd., Turku, Finlandia (ver también la Solicitud de Patente
Europea N◦ 78.158). Se prefiere utilizar un antiestrógeno que muestre un mı́nimo agonismo parcial al
estrógeno. Entre la clase de los que poseen alguna actividad agonı́stica, los antiestrógenos preferidos son
el FC - 1157, LY - 117018, LY 156758 y Tamoxifen.
10
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Los antiestrógenos adecuados que incluye también 7α - sustituyentes del estradiol (Patente Europea
N◦ 0138504) y compuestos no esteroideos que llevan una cadena lateral alifálica similar (Patente U.S. N◦
4732912) están representados por la fórmula general I:
5
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20
en la que las lı́neas discontinuas representan enlaces dobles optativos;
25
en donde R1 , R2 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo,
alquilsulfonil - alcoxi (inferior), arilsulfonil - alcoxi (inferior), halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquilsililo inferior, amino y nitro;
30
en donde R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, metoxi,
etoxi, propoxi, hidroxetoxi, alcoxi inferior, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, oenantoiloxi, cipionoiloxi,
trans - 4 - n - butil - ciclohexanecarbonoiloxi, (C2 - C20 ) alcanoiloxi, alcoxi inferior, carboniloxi, carboxi,
(C3 - C20 ) alquenoiloxi, (C3 - C20 ) alquinoiloxi o (C7 - C10 ) aroiloxi; en donde R6 se elige entre el grupo
formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, amino y nitrilo;
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en donde R7 se encuentra en posición α y es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsililo inferior, amino, nitrilo, nitro, nitroso, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilamino inferior,
dialquilamino inferior, o está representado por las fórmulas AXR21 y A1 - [Y - A11 ]u - X - R21, en las
que:
A es (C1 - C30 ) alquileno de cadena recta o ramificada, (C2 - C30 ) alquenileno, (C2 - C30 ) alquinileno
o a nálogos fluor - sustituidos de los anteriores; u es un entero de 0 a 5; en donde A1 y A11 pueden
ser iguales o diferentes y se eligen entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno de cadena recta o
ramificada, alquinileno de cadena recta o ramificada, alquenileno de cadena recta o ramificada y análogos
fluor - sustituidos de los anteriores, en donde A1 y A11 tienen en conjunto un total de 3 a 30 átomos de
carbono e Y se elige entre el grupo formado por - O - , - S - , - Se - , - SO - , - SO2 - , - CO - , - NR22 - , SiR22R22 - , - CR22OR22 - , - NR22 CO - , - NR22 CS - , - CONR22 - , - COO - , - COS - , - SCO - , - CSS
- , - OCO - y fenileno (siendo R22 hidrógeno o alquilo inferior), R21 se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior de cadena recta o ramificada, alquenilo inferior o alquinilo inferior, (C3 - C7 )
cicloalquilo, halógeno - alquilo (inferior), carboxi - alquilo (inferior), alcoxi (inferior) - carbonilo - alquilo
(inferior), (C6 - C10 ) arilo, (C7 - C11 ) arilalquilo, dialquilamino (inferior) alquilo (inferior) y análogos
fluorsustituidos de los anteriores, y en donde X es - CONR23 - , - CSNR23 - , - NR24 CO - , - NR24 CS - ,
- NR24 CONR23 - ,
- NR24
NR23
k
-C - NR23 - ,
- SO2 NR23 - , - CSS - , - SCS - , - NR23 - , - (NO)R23 - , - (PO)R23 - , - NR24 COO - , - NR24 SO2 - ,
- S - , - SO - o - SO2 - (en donde R23 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y
una especie que, junto con R21 , forma un anillo heterocı́clico saturado o insaturado que tiene al menos
un átomo de nitrógeno y, optativamente, un segundo heteroátomo elegido entre el grupo formado por
oxı́geno, azufre, silicio, selenio, nitrógeno y análogos fluor - sustituidos de los anteriores, y en donde R24
es hidrógeno o alquilo inferior), en donde R25 es hidrógeno, nitrilo o nitro) (XR21 podrı́a formar un anillo
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de tetrazol);
5
en donde R11 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, (C6 - C10 ) arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, un anillo heterocı́clico sustituido de 5 a
7 miembros, con al menos un heteroátomo (elegido entre oxı́geno, azufre, silicio, selenio, nitrógeno), (CH2 )S W (en donde W es nitrilo, hidroxilo, azido, nitroso, nitro, tionitrilo, halógeno, alquilsulfonilo o
arilsulfonilo, y s es un entero de 1 a 6), OR26 (en donde R26 es hidrógeno, quilo inferior o (C6 - C10 )
arilo), DR27 (en donde D es - Se - , - NR26 , - S - o - O - , y R27 es hidrógeno, alquilo inferior), =O, =S,
=Se, =NR28 (en donde R28 es hidrógeno o alquilo inferior);
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en donde R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; en donde R14 se elige entre el
grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, nitrilo, nitro, nitroso, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquiseleno inferior, alquilamino inferior o dialquilamino inferior; o R14 y R15 son en conjunto - CH2 - ,
- CHX - , - CX2 - , (X = halógeno, carboxilo o alcoxicarbonilo), - O - , - S - , - Se - , >N - CN, >NR29
Y >NCO2 R23 , en donde R29 es hidrógeno o alquilo inferior;
en donde R15 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, nitro, nitroso, halógeno, alquilo
inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquilseleno inferior, alquilamino inferior, di alquilamino (inferior), nitrilo, azido, arilseleno, AXR21 , A1 - [Y - A11 ]u - X - R21 o R15 y R16 en conjunto
son - CH2 - , - CHX - , - CX2 - , (X = halógeno, carboxilo o alcoxicarbonilo), - O - , - S - , - Se - , >N CN, >NR29 y >NCO2 R29 en donde R29 es hidrógeno o alquilo inferior;
en donde R16 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, nitroso, halógeno, alquilo inferior, carboxilo,
alcoxi inferior, alquilseleno inferior, alquilamino inferior, nitrilo, azido, arilseleno, alquilseleno inferior, di
- alquilamino(inferior), AXR21 o A1 - [Y - A11 ]u - X - R21 ,
en donde R17(α) se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halogeno alquilo (inferior), AXR2 , A1 - [Y - A - 11 ]u - X - R21 en donde:
30
B1 es (C1 - C12 ) alquileno de cadena recta o ramificada, (C2 C12 ) alquinileno, (C2 C12 ) alquenileno; T
es - O - , - NR31 , - Se - , - S - o S - S y R30 y R31 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior
o R30 y R31 , en conjunto son (C3 - C7 ) cicloalquilo, (C5 - C7 ) cicloalquenilo, (C3 - C7 ) cicloalquilo, (C5
- C7 ) cicloalquenilo, con uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de halógeno, - HC =
CHR32 y - C = CR33, en donde:
35
R32 y R33 son independientemente hidrógeno, halógeno, trialquilsililo(inferior), carboxilo, carbonilo, alcoxi inferior, nitrilo, sulfinilo - alquilo inferior, AXR21 , A1 - [Y - A11 ]u - X - R21 o una especie representada
por la fórmula:
40
(CH2 )n
/
\
\
/
- HC
45
Q
a
(CH2 )m
en la que n y m son independientemente 0 a 6 y Q es - Se - , SiH2 - , - S - , - O - o - NR34 - en donde
R34 es hidrógeno, alquilo inferior o (C1 - C7 )alcanoilo;
50
o una especie representada por la fórmula:
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en la que q es - CH2 - , - S - , - O - o - NR35 - en donde R35 es hidrógeno o alquilo inferior;
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en donde R17(β) se elige preferentemente entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alcoxi, (C1 - C7 ) alcanoloxi, (C3 - C7 ) alquenoiloxi, (C3 - C7 ) alquinoiloxi, cicloalqueniloxi, 1 - alquiloxi
- alquiloxi, 1 - alquiloxi - cicloalquiloxi, alquilsililoxi y una especie común divalente formada conjuntamente por R17(α) y R17(β), eligiéndose dicha especie común divalentes entre el grupo formado por =O,
=S, =NR36 o =NOR36 en donde R36 es hidrógeno o alquilo inferior.
Un antiestrógeno alternativo podrı́a estar representado por la fórmula general II:
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en la que las lı́neas discontinuas representan un doble enlace optativo de configuración Z o E;
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en donde R41 , R45 , R48 y R52 se eligen independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo - alcoxi inferior, arilsulfonilo - alcoxi inferior,
alquilsililo inferior, amino, nitro, nitrilo y nitroso.
en donde R42, R44 , R49 y R51 se eligen independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo - alcoxi inferior, arilsulfonilo - alcoxi
inferior, alquilsililo inferior, amino, nitrilo, nitro, nitroso, azido, alquilamino inferior, dialquilamino - inferior, AXR21 , Y47 A1 [Y - A1 ]u - X - R21 , A1 [Y - A11 ]u - X - R21 en donde:
A, A1 , A11 , X, Y y u se definen como anteriormente en la fórmula I, e Y47 está ausente o se elige
entre el grupo formado por carbonilo y carboxilo;
en donde R43 y R50 se eligen independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo,
halógeno, alquilo inferior, metoxi, etoxi, propoxi, hidroxietoxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior - carboniloxi,
crboxilo, acetoxi - propioniloxi, butiriloxi, oenantoiloxi, cipionoloxi, trans - 4 - n - butil - ciclohexancarbonoiloxi, (C1 - C20 ) alcanoiloxi, (C3 - C20 ) alquenoiloxi, (C3 - C20 ) alquinoiloxi, (C7 - C11 ) aroiloxi y
alquilsililoxi;
en donde R46 y R47 se eligen independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, nitro, nitrilo, nitroso, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, halógeno, alquilo inferior, halógeno - alquenilo inferior, halógeno - alquinilo inferior,
alquil - sulfonilo, aril - sulfonilo, un anillo heterocı́clico sustituido de 5 a 7 miembros con al menos un
heteroátomo (elegido entre el oxı́geno, azufre, silicio, selenio, nitrógeno), - (CH2 )s V (en donde V es nitrilo,
hidroxilo, azido, nitroso, alcoxi, nitro, tionitrilo, halógeno, alquil - sulfonilo o aril - sulfonilo y s es un
entero del 1 al 6), una mitad de la fórmula:
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en donde:
60
F está ausente o se elige entre el grupo formado por alquilo, carbonilo o carboxilo, en donde el anillo fenilo puede estar halogenado, en donde R61 se elige entre el grupo formado hidrógeno, hidroxilo, halógeno,
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, nitrilo, nitro, nitroso o X46 (CH2 )n Y46 (eligiéndose
X46 entre el grupo formado por - O - , - S - , - Se - , - SO - , - SO2 - Y - CO - , y eligiéndose Y46 entre el
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grupo formado por hidroxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, dimetil - N - óxido, N - aziridilo,
guanidino, N - pirrolidino, N - piperidino, N - metilpiperazino, N - morfolino y alcoxi, y siendo N un
entero de 1 a 6), AXR21 , Y47 - A1 - [Y - A11 ]u - X - R21 A1 - [Y - A11 ]u - X - R21 en donde A, A1 , A11 ,
X, Y, Y47 se definen anteriormente para R42, R44, R49 y R51 ;
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una especie que, en combinación con otro sustituyente de la fórmula II, forma una mitad seleccionada entre
el grupo formado por - CH2 - , - CHX - , - CX2 - (siendo X halógeno, carboxilo o alcoxicarbonilo), - O - ,
- S - , - Se - , >N - CN, >NR29 y >NCO2 r29 (siendo R29 hidrógeno o alquilo inferior), alquileno inferior, (CH2 )r O (CH2 )s - , (CH2 )r S - (CH2 )s - , - (CH2 )r Se(CH2 )s - , (CH2 )r SO - (CH2 )s - , (CH2 )r SO2 (CH2 )s
- , - (CH2 )r CO(CH2 )s - , (CH2 )r NR22 (CH2 )s - , - (CH2 )r SiR22R22 (CH2 )s - y (CH2 )r CR22OR22 - (CH2 )s
- (en donde R22 es hidrógeno o alquilo inferior, siendo r y s enteros independientes de 0 a 3); una mitad
de la fórmula:
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en la que:
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Z está ausente o se elige entre el grupo formado por alquileno inferior, halógeno - alquileno inferior,
- (CH2 )n O - , (CH2 )n S - , - (CH2 )n Se, (CH2 )n SO - , - (CH2 )n SO2 - , (CH2 )n CO - , - (CH2 )n NR22 ,
- (CH2 )n SiR22R22 - y (CH2 )n CR22 OR22 - , siendo n un entero de 3 y eligiéndose R71 entre un grupo
formado por hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquilsilo inferior; la fórmula:
>N - A1 [Y - A11 ]u - X - R21
30
en la que:
N es un átomo de nitrógeno y A1 , Y, A11 , u, X y R21 son tal como se han definido anteriormente.
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Los inhibidores de la biosı́ntesis de esteroides sexuales que se han encontrado útiles en la presente
invención incluyen aquellos compuestos que inhiben la biosı́ntesis de los esteroides sexuales a partir de
esteroides precursores de origen suprarrenal y/u ovárico, preferentemente tanto de origen ovárico como
suprarrenal al mismo tiempo. Su acción puede ejercerse igualmente en los tejidos periféricos, especialmente en la mama y el endometrio.
El inhibidor de la formación de esteroides sexuales puede ser un inhibidor de la actividad de la aromatasa (por ejemplo, 4 - OH - androstendiona y FCE 34304), o de actividad del 3β - hidroxiesteroide,
∆5 - ∆4 - isomerasa, como por ejemplo el Trilostane, el Epostane o el 4 - MA. Son de particular interés
la 16 - metilen - estrona y el 16 - metilen - estradiol que actúa como inhibidores especı́ficos de la 17β estradiol - deshidrogenasa (Thomas et al., J. Biol. Chem. 258: 11500 - 11504, 1983).
Haciendo referencia al esquema sintético y siguiente, un antiestrógeno preferido que podrı́a actuar
igualmente como inhibidor de la formación de hormonas sexuales (por ejemplo, inhibidor de la formación
de estrógenos) podrı́a prepararse del siguiente modo: N - butilo, N - metil - 11 - (16α - cloro - 3’,17’β
- dihidroxi - estra - 1’,3’,5’(10’) - trien - 7’α - il) undecanamida (“EM 139”, Esquema 1), N - butil, N metil - 11 - (3’,1’ - diacetoxi - estra - 1’,3’,5’(10’),16’ - tetraen - 7’α - il) undecanamida (3).
A ácido 11 - (3 - benzoiloxi - 17 - oxo - estra - 1,3,5(10) - trien - 7α - il) undecanoico (1) (3,94 g, 7,22
mmol), preparado como se ha descrito (Bucourt et al., J. Biol. Chem. 253: 8221 - 8228, 1978), disuelto en
CH2 Cl2 anhidro (100 ml) y enfriado a - 10 ◦ C, se añadieron tributilamina (2,18 ml, 9,15 mmol) e isobutilcloroformato (1,30 ml, 10,0 mmol). La solución se agitó durante 35 min y se añadió N - metilbutilamina
(13 ml, 109,7 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A continuación, se añadió CH2 Cl2 , y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N, agua, solución saturada de bicarbonato
sódico y finalmente con agua, secándose con MgSO4 anhidro, y se retiró el disolvente a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografı́a en gel de sı́lice. La elución con una mezcla de EtOAc/hexano
(1,5:8,5 v/v) produjo N - butil,N - metil - 11 - (3’ - benzoiloxi - 17’ - oxo - estra(1’,3’,5’(10’)) trien - 7’α
- il) undecanamida (4,25 g, 96%) en forma de aceite incoloro; IR v (puro) 1750, 1725 y 1640 cm−1 . La
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benzoiloxi - amida arriba descrita (341 mg, 0,54 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se enfrió a 0
◦
C. A continuación, se añadió NaOH 2N (5 ml) y la mezcla se agitó durante 60 min a 0 ◦ C. La solución
se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con CH2 Cl2 . La fase orgánica se secó con MgSO4 anhidro y el
disolvente se removió a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografı́a en gel de sı́lice. La
elución con una mezcla de EtOAc/hexano (3:7 v/v) produjo N - butil, N - metil - 11 - (3’ - hidroxi - 17’
- oxo - estra - 1’,3’,4’(10) - trien - 7’α - il) undecanamida (2) (284 mg, 97%) en forma de aceite incoloro;
1
H - NMR o (CDCl3 ) 0,91 (s,3H,18’ - CH3 ), 2,76 app - (d,1HJ = 16,3 Hz, parte del sistema ABX, 6’ H) 2,96 y 2,98 (2s,3H N - CH3 ), 3,27 y 3,38 (2tapp ,2H,J = 7,5 Hz,N - CH2 - ), 6,63 (s,1H,4’ - H amplio),
6,70 (d,1H,J amplio = 8,5 Hz,2’ - H), 7,12 (d,1H,J = 8,4 Hz,1’ - H);IR v (puro) 3270, 1730, 1615 cm−1 ;
MS m/e 523 (M+ , 100%), 508 (M+ - CH3 , 32%), 142 (C2 H4 CON - (CH3 )C4 H+
9 , 47%). La feton - amido
2 (163 mg, 0,50 mmol) se disolvió en acetato de isoprenilo (10 ml). A continuación se añadió ácido p Toluensulfónico (44 mg) y la solución se destiló a aproximadamente dos tercios del volumen original en
7 horas, y acto seguido se agitó con reflujo durante 12 horas. A continuación, la solución se enfrió con
un baño en agua de hielo y se extrajo con 50 ml de éter enfriado. El éter se lavó con bicarbonato sódico
saturado enfriado y agua. La fase orgánica se secó con MgSO4 anhidro y el disolvente se retiró a presión
reducida. El residuo se filtró a través de alúmina (15 mm x 50 mm de alúmina Woehlm neutra, actividad
II) con el uso de una mezcla de benzen - dietiléter (3:7 v/v) como eluyente. El disolvente se retiró a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografı́a de centelleo en gel de sı́lice. La elución con una mezcla
de EtOAc/hexano (1:4 v/v) produjo la N - butil, N - metil - 11 - (3’,17’ - diacetoxi - estra - 1’,3’,5’(10’),
16’ - tetraen - 7’α - il) - undecanamida (3) (244 mg, 80%) como aceite incoloro; 1 H - NMR δ (CDCl3 ) 0,92
(s,3H,18’ - CH3 ), 0,92 y 0,95 (2t,3H,J = 7,0 Hz,N(CH2 )3 CH3 ) 3,18 (s,3H,17’ - OCOCH3 ), 2,28(s,3H,3’
- OCOCH3 ), 276 app (d,1,H,J = 16,1 Hz, parte del sistema ABX, 6’ - H), 2,90 y 2,96 (2s,3H,N - CH3 ),
3,26 y 3,35 (2tapp ,2H,J = 7,6 Hz,N - NH2 - ), 5,52 (m,1H,16’ - H), 6,80 (s,1H,4’H amplio), 6,85 (dd,1H,J1
= 9,1 Hz y J2 = 3,0 Hz,2’ - H), 7,27 (d,1H,J = 9,1 Hz,1’ - H); IR v (puro) 1750, 1635, 1200 cm−1 ; MS
m/e 607 (M+ ,2%), 565 (M+ - COCH2 ,100%), 550 (M+ - COCH2 - CH3 ,13%), 523 (M+ - 2COCH2 ,45%),
+
+
5142 (C2 H4 CON(CH3 )C4 H+
9 ,55%), 129 (C2 H9 (CH3 ) NCOCH3 ,38%), 114 (C2 H9 (CH3 )NCO ,60%), 86
(C2 H9 (CH3 )N+ ,25%); MASA EXACTA calculada para C38 H57 O5 N 607,4239, hallada, 607.4234.
La N - butil,N - metil - 11 - (16’α - cloro - 3’acetoxi - 17’ - oxo - estra - 1’,3’,4’(10’) - trien - 7’α - il)
undecanamida (4).
A diacetato de amida 3, disuelto en 5 ml de acetona, se añadió una solución de acetato sódico (2,6
equivalente) en ácido acético y agua (1:11,3 v/v) y a continuación se trató con hipoclorito terctubilo (1
equivalente) preparado a partir de t - butanol (4 ml) y una solución de hipoclorito sódico (Javex 6,1%, 50
ml). La solución clara se calentó a 55 ◦ C y se agitó durante 1 h. A continuación, el disolvente se evaporó
hasta la sequedad. El residuo se disolvió en éter (100 ml) y se añadió agua (20 ml). La fase orgánica
se lavó con agua, se secó con MgSO4 anhidro y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó por
cromatografı́a en gel de sı́lice realizado con mezcla de EtOAc/hexano (3:7 v/v) para dar la N - butil, N
- metil - 11 - (16’α - cloro - 3’acetoxi - 17’ - oxo - estra - 1’,3’,4’(10’) - trien - 7’α - il) - undecanamida
(4) (115 mg, 89%) en forma de aceite incoloro; 1 H - NMR,δ (CDCl3 ) 0,92 y 0,95 (2t,3H,J = 7,0 Hz,
N(CH2 )3 CH3 ), 0,96 (s,3H,18’ - CH3 ), 2,28 (s,3H,3’ - OCOCH3 ), 2,80 app (d,1H,J = 16,6 Hz, parte del
sistema ABX, 6’ - H) 2,90 y 2,96 (2s,3H,N - CH3 ), 3,24 y 3,35 (2tapp ,2H,J = 7,4 Hz, - N - CH2 - ), 4,46
(d,1H,J = 6,6 Hz, 16’β - H), 6,82 (s,1H,4◦ - H amplio), 6,86 (dd,1H,J = 9,1 Hz y J2 = ,2,6 Hz, 2’ - H),
7,29 (d,1H,J = 9,1 Hz,1’ - H); IR (puro) 1750, 1640, 1205 cm−1 ; MS m/e 601, 599 (M+ ,24%, 68%), 142
+
(C2 H4 CON(CH3 )C4 H+
9 , 100%), 114 (C4 H9 (CH3 ) NCO , 93%).
N - butil,N - metil - 11 - (16α - cloro - 3’,17’β - dihidroxi - estra - 1’,3’,5’(10’) - trien - 7’α - il) - undecanamida (“EM 139”).
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Una solución agitada de halocetona - amida 4 en tetrahidrofurán (THF) anhidro (10 ml) bajo argón se
enfrió a - 70◦ C con baño de hielo seco/2 - propanol. A continuación se añadió gota a gota una solución
de 1,0 M de aluminio de litio - aluminio hı́brido (2 equivalente). A los 30 minutos, se permitió que la
reacción volviera lentamente a 0 ◦ C durante 5 min, y a continuación se enfrió rápidamente con la adición
gota a gota de una mezcla de THF - EtOAc (5 ml) (1:1 v/v) y se acidificó a un pH de ∼ 4 con HCl (10%).
La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y a continuación se extrajo con EtOAc. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2 SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo
incluı́a dos importantes antiestrógenos que fueron separados por cromatografı́a en gel de sı́lice y eluidos
con una mezcla de EtOAc/hexano (4:6 v/v): N - butil,N - metil - 11 - (16’α - cloro - 3’17’α - dihidroxi
- estra - 1’,3’,5’(10’) - trien - 7’α - il) - undecanamida (“EM 170”) (15 mg, 29%) en forma de aceite
incoloro; la muestra analı́tica se obtuvo por purificación en HPLC; 1 H - NMR,δ (CDCl3 , 400 MHz) 0,79
(s,3H,18’ - CH3 ), 0,93 y 0,96 (2t, 3H,J = 7,3 Hz,N(CH2 )3 CH3 ), 2,80 (2H,J6 ,6 = 17, 1Hz y J6 ,7 = 4,5 Hz,
∆δ = 24,34 (Hz, sistema ABX, 6’ - H), 2,94 y 2,99 (2s, 3H,N - CH3 ), 3,26 (dd,J1 = 7,6 Hz y J2 = 7,4
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5
Hz) y 3,32 - 3,43 (m) - [2H, - N - CH2 - ], 3,71 (d,1H,J = 4,5 Hz, 17’β - H), 4,63 (ddd, 1H, J16 ,15 = 10,2
Hz, J16 ,17 = 4,5 Hz y J16 ,15 3,9 Hz, 16’β - H), 6,50 (d, 1H, J = 24 Hz, 3’ - OH), 6,60 (d, 1H,J = 2,5 Hz,
4’ - H), 6,66 (dd,1H,J1 = 8,4 Hz y J2 = 2,5 Hz, 2’ - H), 7,14 (d,1H,J = 8,5 Hz, 1’H); IR v (puro) 3300,
1615, 1495 cm−1 ; MS m/e 561.559 (M+ ,40%, 100%), 523 (M+ - HCl, 20%), 142 (C2 H4 CON(CH3 )C4 H+
9,
44%), 114 (C4 H9 (CH3 ) - NCO+ , 37%); Masa exacta calculada para C34 H54 O3 N35 Cl 559,3785; hallada
559,3821;
-y-
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- N - butil,N - metil - 11 - (16’α - cloro - 3’17’β - dihidroxi - estra - 1’,3’,5’(10’) - trien - 7’α - il) undecanamida (“EM 139”) (25 mg, 55%) en forma de aceite incoloro; la muestra analı́tica se obtuvo por
purificación en HPLC; 1 - NMR δ - (CDCl3 , 400 MHz, 0,81 (s,3H, 18’ - CH3 ), 0,93 y 0,96 (2t, 3H,J = 7,3
Hz, (CH2 )3 CH3 ), 2,78 (2H, J6 ,16 = 16,2 Hz y J6 ,7 = 4,5 Hz, ∆5 = 24,34 Hz, sistema ABX, 6’ - H), 2,94
y 2,99 (2s, 3H, N - CH3 ), 3,27 (dd, J1 = 7,6 Hz y J2 = 7,5 Hz) y 3,31 - 3,45 (M) [2H, - N - CH2 - ], 3,86
(dd, 1H, J17 ,17−OH = 3,4 Hz y J17 ,16 = 5,9 Hz, 17’α - H), 4,11 (ddd, 1H, J16 ,15 = 10,8 Hz, J16 ,17 = 5,9
Hz y J16 ,15 = 2,5 Hz, 16’β - H), 6,56 (d, 1H,J = 19,7 Hz, 3’ - OH) 6,61 (d, 1H, J = 2,5 Hz, 4’ - H), 6,66
(dd, 1H, J1 ( 8,4 Hz y J2 = 2,6 Hz, 2’ - H), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz, 1’ - H); IR v (puro) 3320, 1615, 1490
+
cm−1 ; MS m/e 561.559 (M+ - HCl, 16%), 142 (C2 H4 CON(CH3 )C4 H+
9 , 80%), 114 (C4 H9 (CH3 ) NCO ,
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76%); Masa exacta calculada para C34 H54 O3 N Cl 559,3785, hallada 559,3825.
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Un inhibidor preferido de la 17β - estradiol - deshidrogenasa posee además una actividad antiestrogénica y está representado, por ejemplo, por el compuesto de la fórmula III:
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en la que R3 se selecciona entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alcoxi inferior, metoxi, etoxi,
propoxi, hidroxietoxi, (C2 - C20 )alcanoiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, oenantoiloxi, cipionoiloxi,
trans - 4 - n - butil - ciclohexancarbonoloxi, alcoxi inferior - carboniloxi, carboxi, (C3 - C20 ) - alquenoiloxi, (C3 - C20 ) - alquinoiloxi, (C7 - C10 ) - aroiloxi; en donde R17(α) se elige entre el grupo formado por
hidrógeno e hidroxilo;
20
en donde R16(α) es un halógeno, preferentemente cloro, flúor o bromo; R16(β) es preferentemente
hidrógeno, o R16(α) y R16(β) forman juntos = CG2; en donde G2 se selecciona entre el grupo formado
por hidrógeno, halógeno, aquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, nitrilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo y carboxilo;
25
en donde R17(β) se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, (C1 - C7 )alcanoiloxi, (C3 C7 )alquenoiloxi, (C3 - C7 )alcanoiloxi, cicloalqueniloxi, 1 - alquiloxi - alquiloxi, 1 - alquiloxi - cicloalquiloxi,
alquilsililoxi y una especie común divalente formada conjuntamente por R17(α) y R17(β), seleccionándose
dicha especie común divalente entre el grupo formado por =O, =s, NR36 o NOR36 , en donde R36 es
hidrógeno o alquilo inferior; en donde A1 , A11 , Y, X, R21 y u se han definido anteriormente en la fórmula
I;
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Y/o por derivado 16,17 - secoesteroide de fórmula molecular:
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en la que las lı́neas discontinuas representan dobles enlaces optativos, en donde el anillo A es opcionalmente aromático; en donde R1 , R2 y R4 se eligen independientemente entre el grupo formado por
hidrógeno, hidroxilo, halógeno, quilo inferior, alcoxi inferior, alquilsililo inferior, amino y nitro;
en donde R3 se elige entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alcoxi inferior, (C2 - C20 )alcanoiloxi,
(C3 - C20 )alquenoiloxi, (C3 - C20 )alquinoiloxi, (C7 - C10 )alroiloxi, alcoxicarboniloxi inferior o una especie
común divalente formada conjuntamente por R3(α) y R3(β), eligiéndose dicha especie común divalente
entre el grupo formado por =O, =S, =NR36 o=NOR36 , en donde R36 es hidrógeno o alquilo inferior;
en donde R5 y R10 están ausente o se eligen entre el grupo formado por hidrógeno o alquilo inferior;
en donde R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, amino o nitrilo;
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en donde R11 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquinilo inferior, (C6 C10 )arilo, un anillo heterocı́clico sustituido de 5 a 7 miembros que tiene al menos un heteroátomo (elegido entre el oxı́geno, azufre, silicio, selenio y nitrógeno), (CH2 )s W (en donde W es nitrilo, hidroxilo,
azido, nitroso, nitro, tionitrilo, halógeno, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, y s es un entero de 1 a 6), OR26
(en donde R26 es hidrógeno, alquilo inferior o (C6 - C10 )arilo, DR27 (en donde D es - Se - , - NR26, - S - o
- O - y R27 es hidrógeno o alquilo inferior) =O, =S, =Se, =NR28 y =NOR28 (en donde R28 es hidrógeno
o alquilo inferior);
en donde R12 y R13(β) son hidrógeno o alquilo inferior;
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en donde R14(α) se elige entre el grupo formado por 1 - oxo - 2 - propinil, 1 - hidroxi(2) propinil, carboxilo,
alcoxicarbonilo y alquilcarbonilo;
15
en donde R14(α) y R14(β) se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y análogos de halógeno de los anteriores;
en donde A1 , A11 , Y, n X, R21 se definen como anteriormente en la fórmula 1.
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Un inhibidor preferido de la secreción de prolactina es la bromocriptina, por ejemplo, el Parlodel (disponible en Sandoz, Basilea, Suiza). Un inhibidor preferido de la secreción de la hormona del crecimiento
es un análogo de la somatostatina, por ejemplo Sandostatin (disponible en Sandoz, Basilea, Suiza). Un
inhibidor preferido de la secreción de la ACTH es el acetato de hidrocortisona, por ejemplo, Solucortef
(disponible en Upjohn).
En la presente invención, el agonista o antagonista de la HLHL, el antiestrógeno, el andrógeno y,
cuando es aplicable, la progestina, el inhibidor de la biosı́ntesis de esteroides (hidrocortisona) y el inhibidor de la prolactina y/o de la hormona del crecimiento y/o de la secreción de ACTH se administran como
composiciones farmacéuticas por vı́a tópica, parenteral u oral. El agonista o antagonista de la HLHL
se administra parenteralmente, es decir, intramuscular, subcutánea o intravenosamente, por inyección
o infusión, por gotas nasales o por supositorio, y cuando sea aplicable intravaginalmente. El agonista
o antagonista HLHL podrı́a estar también microencapsulado o fijado a un polı́mero biocompatible y
biodegradable, por ejemplo, la poli - (d,1 - lactida - co - glicolida) e inyectarse por vı́a subcutánea o
intramuscular por una técnica llamada de depósito subcutáneo o intramuscular a fin de proporcionar una
liberación continua y lenta del agonista o antagonista de la HLHL durante un perı́odo de 30 dı́as o más.
La vı́a especialmente preferida de administración del agonista o el antagonista de la HLHL es la inyección
por depósito subcutáneo. El antiestrógeno se administrará preferentemente por vı́a oral. Se prefiere que
los inhibidores de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales, tales como la aminoglutetimida y el cetoconazol, el andrógeno y la progestina, ası́ como el inhibidor de la prolactina, la hormona del crecimiento y
la secreción de la ACTH, cuando se utilizan, se administren oralmente. El antiestrógeno, el andrógeno,
la progestina y el inhibidor de la formación de esteroides sexuales pueden también administrarse en una
formulación de liberación lenta, por ejemplo, poli(d,1 - lactida - coglicolida) o en forma de implantes.
La cantidad de cada componente administrado la determina el médico asistente teniendo en cuenta la
etiologı́a y gravedad de la enfermedad, el estado y edad de la paciente, la potencia de cada componente
y otros factores. En la terapia combinada de cáncer de mama y endometrio, de acuerdo con la presente
invención, son adecuadas las siguientes posologı́as.
El agonista o antagonista de la HLHL de administra generalmente de unos 10 a 5000 µg al dı́a, con
gamas de dosis previstas de aproximadamente 10 a 1500 µg por dı́a y alrededor de 250 (preferentemente
200 a 500 µg al dı́a) para el agonista de la HLHL y de aproximadamente 50 a 5000 µg al dı́a para el
antagonista de la HLHL como dosis preferidas.
En la realización especialmente preferida de la presente invención, el agonista o antagonista de la
HLHL se administra por vı́a subcutánea en una dosis diaria de 500 µg durante los 30 primeros dı́as, y a
continuación por vı́a subcutánea en una dosis diaria de 250 µg, independientemente del peso corporal de
las pacientes. Cuando se administra un agonista o antagonista de la HLHL, se usa una vez cada perı́odo
de 30 dı́as, prefiriéndose una dosis de 750 a 15.000 µg por perı́odo de 30 dı́as. Para formulaciones de
liberación controlada a plazo más largo se utilizan dosis para liberación diaria similares.
Las composiciones de andrógeno y progestina se administran generalmente en una gama de posologı́a
de aproximadamente 0,10 a 40 mg/kg (de peso corporal) al dı́a, prefiriéndose 45 mg al dı́a en tres dosis
divididas en partes iguales.
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Las composiciones de aminoglutetimida (cuando se utilizan) se administran inicialmente en una dosis
de 250 mg administrada a intervalos de 8 horas, y la dosis puede aumentarse en incrementos de 250 mg
al dı́a hasta una dosis diaria total de 2 gramos.
5
Las composiciones de cetoconazol (cuando se utilizan) se administran oralmente en una dosis de 250
mg a intervalos de 8 horas y podrı́a aumentarse hasta una dosis diaria de 2 gramos.
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Otros inhibidores de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales se administran preferentemente en dosis
que varı́an de 0,1 a 40 mg/kg al dı́a aproximadamente, prefiriéndose los 45 mg al dı́a en tres dosis igualmente divididas.
15
Las composiciones de antiestrógenos se administran en una gama de dosificación de aproximadamente
0,05 a 25 mg/kg de peso corporal al dı́a, prefiriéndose 10 mg, y especialmente 20 mg, en dos dosis divididas en partes iguales.
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El inhibidor de la secreción de la prolactina, cuyo ejemplo es la bromocriptina, se administra a la dosis
de 2 mg una o dos veces al dı́a. El inhibidor de la secreción de la hormona del crecimiento, el análogo
de la somatostatina, cuyo ejemplo es la sandostatina, se administra subcutáneamente a la dosis de 100 a
1000 µg al dı́a en estas dosis divididas a partes iguales.
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El glucocorticoide (igualmente inhibidor de la secreción de ACTH) especialmente en las composiciones
de hidrocortisona (cuando se utilizan) se administran oralmente en una gama de dosis de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal al dı́a. Preferentemente, la hidrocortisona se administra por vı́a
oral a la dosis de aproximadamente 10 mg por la mañana y aproximadamente 5 mg por la tarde y por la
noche.
El agonista o antagonista de la HLHL, el antiestrógeno, el andrógeno, la progestina y el inhibidor de la
biosı́ntesis de los esteroides sexuales, ası́ como el inhibidor de la prolactina, la hormona del crecimiento y
la secreción de ACTH pueden administrarse cada uno separadamente o, cuando las vı́as de administración
son las mismas, todos o al menos dos de ellos pueden administrarse en la misma composición pero, en
cualquier caso, la relación preferida entre el agonista de la HLHL y el antiestrógeno, el andrógeno (cuando
se utiliza), la progestina (cuando se utiliza), y el inhibidor de la biosı́ntesis de esteroides sexuales (cuando
se utiliza) administrada diariamente será de aproximadamente 250 µg de agonista de la HLHL por 45
mg de andrógeno, 45 mg de progestina, 15 mg de antiestrógeno, 45 mg de inhibidor de la biosı́ntesis
de los esteroides sexuales, todos ellos aproximadamente, a unos 750 mg de inhibidor de la secreción de
esteroides suprarrenales.
En la terapia del cáncer de mama y endometrio, que combina la administración de un agonista o
antagonista de la HLHL, un antiestrógeno, un andrógeno y una progestina, las dosis preferibles son las
siguientes: el agonista o antagonista de la HLHL se administra en general de aproximadamente 10 a 2000
µg al dı́a, siendo las gamas de dosis previstas de 10 a 500 µg al dı́a, 50 - 250 µg al dı́a y prefiriéndose de
250 a 500 µg al dı́a. En la realización especialmente preferida de este aspecto de la presente invención,
el agonista o antagonista de la HLHL se administra por vı́a subcutánea en una dosis diaria de 500 µg
durante los 30 primeros dı́as y, a continuación, por vı́a subcutánea en una dosis diaria de 250 µg, independientemente del peso corporal de las pacientes. Cuando se administra el agonista o antagonista de la
HLHL, una vez cada perı́odo de 30 dı́as, por inyección de depósito intramuscular o subcutáneo, se usa una
dosis de aproximadamente 300 a 60000 (en ocasiones 15000) µg por perı́odo de 30 dı́a, prefiriéndose una
dosis de 750 a 6000 µg por perı́odo de 30 dı́as. Las composiciones de andrógeno y progestina se administran generalmente en una gama de dosis de aproximadamente 0,10 a 40 mg/kg (de peso corporal) al dı́a,
prefiriéndose 45, y especialmente 75, mg al dı́a en tres dosis igualmente divididas. Las composiciones de
antiestrógeno e inhibidor de formación de los esteroides sexuales se administran en una gama de dosis de
aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal al dı́a, prefiriéndose 10 mg en tres, y preferentemente
20 mg en dos, dosis igualmente divididas. Las composiciones de aminoglutetimida, cuando se utilizan, se
administran inicialmente en una dosis de 250 mg administrada preferentemente a intervalos de 8 horas,
y la dosis puede aumentarse en incrementos de 250 mg al dı́a hasta una dosis diaria total de 2 gramos.
Cuando se usan, las composiciones de cetoconazol se administran oralmente en una dosis de 250 mg dos
veces al dı́a, que podrı́a aumentarse hasta 200 mg, cuatro veces al dı́a.
El agonista o antagonista de la HLHL, el antiestrógeno, el andrógeno, la progestina y el inhibidor de la
formación de esteroides sexuales, pueden administrarse cada uno de ellos separadamente o, cuando la vı́a
de administración es la misma, todos o dos o tres de ellos podrı́an administrarse en la misma composición
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pero, en cualquier caso, la relación preferida entre el agonista de la HLHL y el andrógeno (o progestina)
y el antiestrógeno administrados diariamente será de aproximadamente 250 µg de agonista de la HLHL
por unos 45 mg de andrógeno y progestina y preferentemente por 20 mg de antiestrógeno.
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En la terapia del cáncer de mama y endometrio, se prefiere que el agonista de la HLHL sea [D - Ttp6 ,
des - Gli - NH10
2 ]HLHL etilamida, y se administre por vı́a subcutánea en una sola dosis diaria de 500 µg
durante los treinta (30) primeros dı́as de tratamiento, y a continuación en una sola dosis diaria de 25 µg;
el andrógeno es el MPA, que se administra por vı́a oral en tres dosis diarias igualmente divididas de 15
mg cada una; y el inhibidor de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales es el cetoconazol y/o la aminoglutetimida, cada uno de los cuales se administra oralmente en tres dosis divididas en partes iguales de 250
mg cada 8 horas; y la hidrocortisona (si se utiliza) se administra oralmente a una dosis de unos 10 mg
por la mañana y dos dosis igualmente divididas de aproximadamente 5 mg, 8 y 16 horas después; y el
antiestrógeno es la (Z) - 2 - [4 - (1,2 - difenil - 1 - butenil)fenoxil] - N,N - dimetiletilamina (Tamoxifen),
que se administra oralmente en dos dosis igualmente divididas de aproximadamente 10 mg cada 12 horas.
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En la terapia combinada del cáncer de mama y endometrio, la administración del antiestrógeno, el
andrógeno, la progestina, el inhibidor o inhibidores de la biosı́ntesis de los esteroides, el glucocorticoide
y el agonista o antagonista de la HLHL puede iniciarse por cualquier orden preferido. A ser posible,
la administración del andrógeno y antiestrógeno es la que se comienza antes (preferentemente de dos a
cuatro horas antes) de que se inicie la administración del agonista o antagonista de la HLHL. Preferentemente, la administración del inhibidor o inhibidores de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales se inicia el
mismo dı́a que la administración del agonista o antagonista de la HLHL. No obstante, el médico asistente
podrá optar por iniciar la administración del agonista o antagonista de la HLHL simultáneamente con el
andrógeno, la progestina y el inhibidor de la formación de esteroides sexuales.
25
Cuando las pacientes cuyos ovarios han sido ya extirpados quirúrgicamente se tratan de acuerdo con
la presente invención, la administración y la dosis del andrógeno y de los restantes componentes de la
terapia (excepto el agonista o antagonista de la HLHL, que no se utilizan) son las mismas indicadas para
la terapia en la que se utiliza el agonista o antagonista de la HLHL.
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Los agonistas o antagonistas de la HLHL útiles en la presente invención son tı́picamente sólidos amorfos libremente solubles en agua o ácidos diluidos, por ejemplo, HCl, H2 SO4 , cı́trico, acético, mandélico
o fumárico. El agonista o antagonista de la HLHL para inyección subcutánea se suministra en viales
que contienen 5 ml de solución estéril, con el agonista o antagonista de la HLHL a una concentración de
aproximadamente 1,0 mg/ml.
Una composición farmacéutica tı́pica del agonista o antagonista de la HLHL incluye el agonista o
antagonista de la HLHL o una sal ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, alcohol bencı́lico, un
tampón de fosfato (pH 6,0 - 6,5) y agua esterilizada.
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El agonista o antagonista de la HLHL para inyección de depósito intramuscular o subcutáneo podrı́a
ir microencapsulado en un polı́mero biocompatible y biodegradable, por ejemplo, la poli - (d,1 - lactida
- co - glicolida), por un proceso de separación de fases, o bien disponerse en forma de gránulo. Las
microesferas podrı́an ser entonces suspendidas en un vehı́culo a fin de proporcionar una preparación
inyectable o bien inyectarse el depósito en forma de gránulo. Ver también la solicitud de patente europea
EPA N◦ 58.481 publicada el 25 de agosto de 1982 para composiciones sólidas para inyección subdérmica
o implantación o formulaciones lı́quidas para inyecciones intramusculares o subcutáneas que contienen
polı́meros biocompatibles y biodegradables, tales como el polı́mero lactida - glicolida y un agonista de la
HLHL, por ejemplo, el D - Ser - t - BuO6 , Azgly10 - HLHL. Estas formulaciones permiten una liberación
controlada del péptido.
Los inhibidores de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales, por ejemplo, la aminoglutetimida y el cetoconazol, y el glucocorticoide, por ejemplo, la hidrocortisona (cuando se utiliza) se componen tı́picamente
de la manera habitual para administración oral, por ejemplo, en tabletas, cápsulas y similares.
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El andrógeno y progestina útiles en la presente invención se formulan tı́picamente con excipientes
farmacéuticos convencionales, por ejemplo, lactosa secada por spray y estearato de magnesio en tabletas
o cápsulas para administración oral. Cuando se utilizan con la invención, los antiestrógenos se componen tı́picamente de las formas habituales para administración oral, por ejemplo, en cápsulas, tabletas,
en forma de grageas o incluso en forma lı́quida, por ejemplo, suspensiones o jarabes. Una o más de las
sustancias activas, con o sin tipos adicionales de agentes activos, pueden disponerse en núcleos de tabletas
o grageas mezclándose con sustancias excipientes sólidas, pulverulentas, tales como citrato sódico, carbo20
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nato cálcico o fosfato dicálcico, y aglutinantes tales como polivinil - pirrolidona, gelatina o derivados de
la celulosa, posiblemente añadiéndose también lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril
sulfato sódico, el “Carbowax” o polietilenglicoles. Naturalmente, en el caso de formas para administración
oral, pueden añadirse sustancias para mejorar el sabor.
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El compuesto antiestrógeno terapéuticamente activo debe estar presente en una concentración de
aproximadamente un 0,5 - 90% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes
para mantener la gama de dosis anteriormente mencionada.
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Como forma adicional, se pueden utilizar cápsulas taponadas, por ejemplo, de gelatina dura, ası́ como
cápsulas cerradas de gelatina blanda, que incluyan un reblandecedor o plastificantes, por ejemplo, glicerina. Las cápsulas taponadas contienen la sustancia activa preferentemente en forma de granulado, por
ejemplo, en mezcla con cargas, tales como lactosa, sacarosa, mannitol, almidones, como el almidón de
patata o la amilopectina, derivados de la celulosa o ácidos silı́cicos altamente dispersados. En las cápsulas
de gelatina blanda, la sustancia activa se disuelve o suspende preferentemente en lı́quidos adecuados, tales
como aceites vegetales o polietilenglicoles lı́quidos.
En lugar de administración oral, los compuestos activos pueden administrarse por vı́a parenteral. En
este caso, se puede utilizar una solución de la sustancia activa, por ejemplo, en aceite de sésano o aceite
de oliva. Una o más de las sustancias activas (andrógeno, antiestrógeno, progestina y/o inhibidor de la
formación de esteroides sexuales puede ir microencapsulada en, o fijada a, un polı́mero biocombatible
y biodegradable, por ejemplo, la poli(d,1 - lactida - co - glicolida) e inyectarse por vı́a subcutánea o
intramuscular, por una técnica llamada de depósito subcutáneo o intramuscular a fin de proporcionar
una liberación lenta y continua del compuesto o compuestos durante un perı́odo de 2 semanas o más.
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La invención proporciona kits o envases individuales que combinan las composiciones farmacéuticas
útiles para el tratamiento combinado del cáncer de mama y endometrio como se ha expuesto anteriormente. Los kits o envases pueden contener igualmente instrucciones sobre el uso de las composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención. Un ejemplo de este aspecto de la invención es el de
la exposición siguiente: para el tratamiento de cáncer de mama o endometrio, un kit de cuatro componentes proporciona un antiestrógeno, un andrógeno y un inhibidor de la formación de esteroides sexuales
como composiciones farmacéuticas orales, y un agonista de la HLHL o un antagonista de la HLHL como
composición parenteral, mientras que un kit de tres componentes podrı́a estar formado por una composición farmacéutica oral de antiestrógeno y andrógeno, o las composiciones orales de un antiestrógeno y
un inhibidor de la biosı́ntesis de los esteroides sexuales, con la composición parenteral del agonista de la
HLHL o del antagonista de la HLHL.
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Si se sigue el mencionado tratamiento con el uso del régimen descrito, se inhiben el crecimiento del
tumor y las metástasis óseas del cáncer de mama y endometrio y, en algunos casos, se obtiene la remisión
completa.
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Los términos y descripciones aquı́ utilizados son realizaciones preferidas que se presentan únicamente
a tı́tulo de ilustración y no pretenden ser limitaciones de las muchas variaciones que los entendidos en la
técnica reconocerán como posibles en la realización práctica de la presente invención, tal como se definen
en las siguientes reivindicaciones.
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REIVINDICACIONES
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1. Combinación terapéutica para el tratamiento del cáncer de mama o de endometrio, incluyendo
dicha combinación una composición farmacéutica que comprende un antiestrógeno, e incluyendo además
al menos una composición farmacéutica que comprende una formación de inhibidor de esteroides sexuales
elegida entre el grupo formado por un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide
∆5 - ∆4 - isomerasa y un inhibidor de la 17β - estradiol - deshidrogenasa.
2. Combinación terapéutica para el tratamiento del cáncer de mama o de endometrio, incluyendo dicha
combinación una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de las secreciones hormonales
ováricas, una composición farmacéutica que comprende un antiestrógeno y al menos una composición
farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo formado por un inhibidor de la
aromatasa, un inhibidor de la 3 - β - hidroxiesteroide ∆5 - ∆4 - isomerasa, un inhibidor de la 17β estradiol - deshidrogenasa y un compuesto androgénico.
3. Combinación según la Reivindicación 2, caracterizada porque se incluyen tanto un compuesto
androgénico como un inhibidor no suprarrenal de la formación de esteroides sexuales.
4. Combinación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, que incluye además una composición
farmacéutica que comprende un inhibidor de la secreción de la prolactina.
5. Combinación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en forma de kit.
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6. Composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer de mama o de endometrio, que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiestrógeno y de al menos un compuesto farmacéutico
seleccionado entre el grupo formado por un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide ∆5 - ∆4 - isomerasa y un inhibidor de la 17β - estradiol - deshidrogenasa.
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7. Composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer de mama o de endometrio, que incluye
una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de las secreciones hormonales ováricas, un
antiestrógeno y al menos un compuesto seleccionado entre el grupo formado por un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide ∆5 - ∆4 - isomerasa, un inhibidor de la 17β - estradiol deshidrogenasa y un compuesto androgénico.
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8. Composición según la Reivindicación 6 o la Reivindicación 7, caracterizada porque dicha composición comprende además un inhibidor de la secreción de la prolactina.
9. Composición según la Reivindicación 7, caracterizada porque dicha composición incluye tanto
un compuesto androgénico como un inhibidor no suprarrenal de la formación de los esteroides sexuales.
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10. Uso de un antiestrógeno en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento
de cáncer de mama o endometrio, comprendiendo además el tratamiento la administración de al menos
una composición farmacéutica que incluye un inhibidor de la formación de esteroides sexuales, elegido
entre el grupo formado por un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide ∆5 ∆4 - isomerasa y un inhibidor de la 17β - estradiol - deshidrogenasa.
11. Uso de un antiestrógeno en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento
del cáncer de mama o endometrio, comprendiendo además el tratamiento la administración de un inhibidor de las secreciones hormonales ováricas, y al menos una composición farmacéutica que comprende un
compuesto seleccionado entre el grupo formado por un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 3β hidroxiesteroide ∆5 - ∆4 - isomerasa, un inhibidor de la 17β - estradiol - deshidrogenasa y un compuesto
androgénico.
12. Uso según la Reivindicación 11, caracterizado porque el tratamiento comprende además la administración tanto de un compuesto andorgénico como de un inhibidor no suprarrenal de la formación
de esteroides sexuales.
13. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 10 a 12, en el que el tratamiento comprende además
la administración de un inhibidor de la secreción de prolactina.
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14. Uso de al menos un inhibidor de la formación de esteroides sexuales, elegido entre el grupo formado por un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide ∆5 - ∆4 - isomerasa y un
inhibidor de la 17β - estradiol - deshidrogenasa en la fabricación de una composición farmacéutica para el
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tratamiento del cáncer de mama o endometrio, comprendiendo además el tratamiento la administración
de un antiestrógeno.
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15. Uso de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo formado por un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 3β - hidroxiesteroide ∆5 - ∆4 - isomerasa, un inhibidor de la 17β - estradiol deshidrogenasa y un compuesto androgénico, en la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento del cáncer de mama o endometrio, comprendiendo además el tratamiento la administración
de un inhibidor de las secreciones hormonales ováricas y un antiestrógeno.
16. Uso según la Reivindicación 15, caracterizado porque el tratamiento comprende además la administración tanto de un compuesto androgénico como de un inhibidor no suprarrenal de la formación
de esteroides sexuales.
17. Uso según cualquiera de las Reivindicaciones 14 a 16, en el que el tratamiento comprende además
la administración de un inhibidor de la secreción de la prolactina.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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