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873
Infección genital
C A P Í TU L O 30 • GINECOLOGÍA
874
Capítulo 30 - Ginecología
Infección genital
875
INFECCIÓN GENITAL
Dr. Alfredo Ovalle S(1), M. Angélica Martínez T(2).
1. Servicio y Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital Clínico San Borja Arriarán. Universidad de Chile.
2. Profesora Asociada de Microbiología. Facultad de Medicina Universidad de Chile.
[email protected]
MICROBIOTA VAGINAL
Existe consenso en considerar a especies de
lactobacilos como la microbiota vaginal predominante
de mujeres sanas en edad fértil, definida por la ausencia
de signos y síntomas de enfermedad.
Se estima que la mucosa vaginal sana, contiene
aproximadamente 10 (8) -10 (9) lactobacilos (1). Los
lactobacilos cumplen un rol importante en la creación
y mantención de la homeostasis vaginal mediante la
producción de ácido láctico que acidifica la vagina a
pH~4, la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2)
y de bacteriocinas que actúan como potentes agentes
microbicidas y la competencia por receptores con
otras bacterias(1,2). En el 96% de las mujeres sanas
se encuentran especies de lactobacilos productoras
de H2O2 (LB+) y sólo 4% contienen especies no
productoras de peróxido (LB-)(3). Por el contrario, en
mujeres con vaginosis bacteriana el 6% tienen a nivel
vaginal LB+ y el 36% contienen especies de LB-. La
aparición de vaginosis bacteriana se asocia con la
pérdida de especies LB+, o por la presencia exclusiva
de especies LB- (4,5).
Se ha observado que en mujeres con microbiota
vaginal carente de lactobacilos, o colonizadas por
especies de LB-, la frecuencia de vaginosis bacteriana
es cuatro y dos veces más alta, respectivamente(5).
Se ha demostrado que las especies de LB+
destruyen in vitro a G vaginalis, P bivia, que son
consideradas especies representativas de la microbiota
asociada a vaginosis bacteriana y a agentes de
transmisión sexual como N gonorrhoeae(2,6,7). Se sugiere
que el H2O2 es el principal inhibidor del crecimiento de
N gonorrhoeae in vitro, ya que el efecto inhibitorio fue
abolido por la catalasa bovina(7). Recientemente se ha
comenzado ha estudiar el efecto de las bacteriocinas
(lactocinas) de los lactobacilos. Las bacteriocinas son
proteínas bacterianas que actúan creando poros en
la membrana celular de otras especies. Una lactocina
producida por una especie de lactobacilo vaginal, L
rhamnosus, produjo en Micrococcus luteus el eflujo
celular de ATP(8).
Estudios de diversidad de especies de
lactobacilos en el ecosistema vaginal de mujeres de
Europa, E.U.A. y Japón han identificado a L crispatus,
L gasseri y L jensenii, las tres especies productoras
de H2O2, como las especies predominantes en mujeres
sanas(9-11). No obstante, L iners constituyó el 42% de
las especies detectadas en mujeres de Africa(12). Conocer la prevalencia de las especies que
colonizan el ecosistema vaginal es de gran utilidad
para el desarrollo de productos para terapia de
reemplazo bacteriano. La colonización vaginal por
especies LB+ es una condición significativamente más
estable en el tiempo que la colonización por cepas
LB-(13).
En estudios longitudinales se ha observado
que mujeres inicialmente colonizadas por LB+
(79%) permanecían colonizadas a los tres meses de
seguimiento(4) o por LB+, fundamentalmente con
L crispatus y L jensenii, (85%) conservaron estas
especies como microbiota predominante a los ocho
meses de seguimiento(14).
No se conocen claramente los factores que
agreden a los lactobacilos y determinan su migración
del tracto vaginal. El ecosistema vaginal es dinámico
y su equilibrio se ve afectado por las variaciones
hormonales fisiológicas que se producen a lo largo
del ciclo menstrual y por factores exógenos. Los
niveles de estrógenos y progesterona cambian el
ambiente vaginal durante el ciclo menstrual al influir
en la expresión de receptores celulares, niveles de
glucógeno y glucosa y pH vaginal(4,15). Entre los factores
externos al ecosistema vaginal, la pérdida de LB+ ha
sido asociada con frecuencia coital, ≥1 vez/semana
(p=0.018) y uso de antimicrobianos (p<0.0001)(14).
Un número promedio de lactobacilos demora horas
en restaurar el ambiente vaginal luego de un coito
no protegido(1). El empleo de soluciones de lavado
vaginal o duchas cosméticas como medida de higiene
ha sido asociada con un riesgo 2.1 a 2.5 veces mayor
de adquirir VB(4,5).
Aplicando la metodología de la amplificación
del gen 16S rRNA, seguida por el clonamiento y
876
secuenciación del ADN en estudio de muestras vaginales,
se ha demostrado la extraordinaria complejidad de
la microbiota vaginal. En serie estudiada con esta
metodología en que se incorporaron pacientes entre 27
y 44 años, sin uso de anticonceptivos orales y sin signos
o síntomas de infección vaginal, se secuenciaron 2.000
clones por cada mujer. En el 20% de las mujeres con
predominio lactobacilar, 1.808 lecturas correspondieron
a Lactobacillus spp, demostrando que Lactobacillus
spp., pueden constituir los únicos microorganismos en
el epitelio vaginal. En el 45% se presentaron mezclas
complejas de especies de lactobacilos y una variedad
de otras bacterias, la mayoría previamente descritas
en el hábitat, mientras que en el 35% con escasa o
baja cantidad de lactobacilos presentaron al menos
25 especies y géneros bacterianos diferentes. En este
último grupo se detectaron tres géneros de bacilos
Gram negativo no fermentadores; Pseudomonas,
Stenotrophomonas, Burkholderia, cuya presencia en el
ecosistema vaginal era desconocida, como asimismo
una variedad de bacterias ambientales, cuyo significado
debe ser estudiado(16).
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877
Infección genital
INFECCIÓN GENITAL
Vaginosis bacteriana
INTRODUCCIÓN
La vaginosis bacteriana (VB) es una alteración
cualitativa y cuantitativa de la microbiota vaginal(1).
Del punto de vista microbiológico se caracteriza
por la pérdida en el epitelio vaginal del predominio
lactobacilar y su reemplazo por una microbiota
compleja y abundante dominada por Gardnerella
vaginalis, bacterias anaerobias: Bacteroides spp,
Prevotella spp, Peptostreptococcus spp., Mobiluncus
spp y Mycoplasma hominis(1,2).
Figura 1. Tinción de Gram. Paciente con microbiota
vaginal normal.
Esta condición microbiológica se caracteriza por
la ausencia de signos inflamatorios en la mitad de
los casos, razón por la que se llama vaginosis y no
vaginitis. La causa de la vaginosis bacteriana y de la
ausencia de respuesta inflamatoria local a pesar del
aumento de la carga microbiana es deconocida, pero
puede ser considerada como una condición de desorden
microbiano e inmunológico de la mucosa.
Las pacientes con VB pueden desarrollar un flujo
vaginal particularmente molesto por su persistencia
y mal olor. Además, las portadoras de esta infección
tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad
inflamatoria pélvica(3), parto prematuro(4), adquisición
del virus de la inmunodeficiencia humana e infección
puerperal(5). Sin embargo, el desarrollo de estas
complicaciones se concentra en pacientes con factores
de riesgo: historia de infecciones del tracto urinario
o bacteriuria asintomática, episodios repetidos de
infección cérvicovaginal (3 o más), historia de parto
prematuro espontáneo previo con membranas intactas
y especialmente con rotura de membranas e historia
de abortos de segundo trimestre(6).
Esto significa que existe una población de mayor
susceptibilidad a hacer infección cérvicovaginal
en general y vaginosis bacteriana en particular
que posteriormente tienen los daños anteriormente
mencionados.
Se postula que un polimorfismo genético (portación
del alelo 2 de TNF alfa) interactúa con el medio
ambiente (VB sintomática) aumentando la inflamación
e incrementando los riesgos(7).
Frecuencia
La VB es una enfermedad prevalente. Su frecuencia
en nuestro medio varía dependiendo del grupo estudiado:
embarazadas normales 26%, pielonefritis aguda del
embarazo 32%, rotura prematura de membranas en
el embarazo de pretérmino 35%, parto prematuro con
membranas intactas sin causa clínica evidente 43% y
enfermedad inflamatoria pélvica aguda 50%(6,8-10).
Microbiología
Figura 2. Tinción de Gram. Paciente con VB.
G vaginalis es una bacteria habitualmente presente
con concentraciones variables en la mucosa vaginal del
878
75% de las mujeres sanas(11) mientras que los anaerobios
y probablemente M hominis residen habitualmente en
muy bajo número en la vagina o migran desde el tracto
intestinal, proliferando hasta alcanzar un número 100
a 1.000 veces superior en VB. Mobiluncus spp. son
bacilos Gram positivo, curvos, que se observan en el
Gram vaginal de mujeres con VB severa (Puntaje de
Nugent 9-10). Han sido aislados con cultivos anaerobios
específicos en el 65 a 85% de las mujeres con VB y
en menos del 5% de las mujeres sanas. Aunque son
considerados marcadores de VB, su contribución a
la patogenia de la VB es desconocida(12).
Entre los mycoplasmas genitales, solamente M
hominis se asocia con VB. Se ha detectado en el 50
a 75% de los casos(2). M genitalium ni las especies de
Ureaplasma han sido asociadas con VB(2). Además
de las bacterias mencionadas, diversas otras bacterias
anaerobias facultativas son aisladas en el ambiente
vaginal de mujeres con VB: Corynebacterium spp,
Streptococcus α hemolíticos, Staphylococcus coagulasa
negativo, Enterococcus spp(2).
Como en toda comunidad microbiana compleja,
el cultivo tiene escasa capacidad de describir la
diversidad y las interacciones microbianas existentes.
Es así como una nueva especie bacteriana, Atopobium
vaginae, ha sido asociada con VB. Atopobium vaginae
es una cocácea alargada Gram positivo anaerobia
facultativa, resistente al metronidazol. Crece en medios
de cultivo dando origen a colonias diminutas difíciles
de aislar(13). Ha sido detectada mediante PCR en el
70% de las mujeres con VB y con baja frecuencia
en mujeres sanas(14,15). Aunque su contribución en la
patogenia de la VB es desconocida, ha sido aislada
de un absceso tuboovárico, lo que indica su potencial
patogénico(15).
En reciente estudio se caracterizó mediante biología
molecular la microbiota vaginal de mujeres con VB y
la de mujeres sin esta condición y se encontró inmensa
diversidad de la microbiota vaginal presente en VB,
en comparación con la de mujeres sanas (p<0.001) (16).
En estas mujeres con VB se detectaron 35 especies
bacterianas nuevas (por sus secuencias de ADN
o cultivo), incluyendo especies no relacionadas a
bacterias conocidas(16).
Fisiopatología
Como productos del metabolismo de las bacterias
anaerobias se producen ácidos orgánicos distintos del
ácido láctico y poli aminas como putrescina, cadaverina
y trimetilamina. Estas aminas en presencia de un pH
alcalino se volatilizan produciendo olor a pescado. Por
Capítulo 30 - Ginecología
otra parte, la trimetilamina causa la exfoliación de las
células epiteliales vaginales, lo que sumado a la mayor
adherencia microbiana favorecida por el pH alcalino,
genera las células claves “clue cells”, contribuyendo
a causar secreción vaginal(17).
Factores de virulencia en la patogénesis de la VB
Las bacterias asociadas a VB cohabitan el
ecosistema vaginal en una forma mutuamente
cooperativa o sinergística, de tal forma que existe una
actividad complementaria de su actividad enzimática
y metabólica con el objeto de controlar el ecosistema.
Por otra parte, en el tracto genital femenino, la capa de
mucus vaginal y el tapón de mucus cervical constituyen
una barrera de defensa innata que dificulta la adherencia
bacteriana y su ascenso al tracto genital superior. Las
mucinas (glicoproteínas) son componentes esenciales
del mucus. Son proteínas con > 85% de azúcares
en su estructura (glicocilación), lo que las hace
naturalmente resistentes a las proteasas bacterianas. El
mucus proporciona también enzimas antibacterianas
como lactoferrina y lisozima e IgA(18). La variación
significativa en su composición glicocídica a lo largo
del ciclo menstrual sugiere la importancia que cumplen
estas glicoproteínas en el tracto genital(18).
Las bacterias asociadas a VB, Prevotella,
Bacteroides spp, Mobiluncus producen una variedad
de enzimas mucolíticas (mucinasas) que degradan los
residuos terminales o laterales de azúcar de la molécula
de mucina, dañando su estructura primaria(18,19).
Esto facilita el ataque por las proteasas (colagenasa,
elastasa, IgA proteasa), producidas por Fusobacterium
nucleatum, otros bacilos Gram(-) anaerobios y
Mobiluncus, con la pérdida de la barrera protectora
mucosa y con acción directa sobre las membranas
ovulares.
Al mismo tiempo, la degradación de la barrera
de mucus permite la adherencia de las bacterias a la
superficie epitelial y proporciona fuentes de nutrientes
que favorecen la colonización y multiplicación
bacteriana. La mayor frecuencia de infección por
agentes de transmisión sexual como C. trachomatis
y N. gonorrhoeae que tienen mujeres con VB podría
explicarse por la pérdida de la efectividad de la barrera
mucosa y por la ausencia de la actividad bactericida
proporcionada por la microbiota lactobacilar. Existe una
correlación directa entre la concentración de mucinasas
como sialidasa y glicosulfatasa y la existencia de VB
lo que sugiere que estas bacterias deben ser capaces
de hidrolizar las mucinas para colonizar la mucosa
vaginal y desplazar los lactobacilos(19).
Infección genital
Microbiota vaginal intermedia
La categoría intermedia de la microbiota vaginal
es un grupo interesante. Pareciera representar parte
de un continuo entre microbiota normal y VB, de
modo que puede persistir en el tiempo, cambiar a VB
o revertir a microbiota normal. La microbiota presente
en la categoría intermedia es similar a la encontrada
en VB, pero el recuento bacteriano es menor(20).
Inflamación en el ecosistema vaginal
La presencia de Lactobacillus es crucial para
mantener el ambiente ácido de la vagina. Una reducción
del número de Lactobacillus se asocia con aumento
del pH vaginal.
Este estado puede coexistir con cambios en la
flora microbiana vaginal con o sin inflamación. La
inflamación se puede determinar por recuento de
leucocitos polimorfonucleares (PMN)(21) o mediante
la medición de citoquinas del flujo vaginal(22).
La inflamación vaginal existe también independiente
de VB, en la “vaginitis aeróbica”, con disminución
de lactobacilos y crecimiento de cocos y bacilos
aeróbicos(23). En estas pacientes hay bajas concentraciones
de succinato (producido por bacterias anaerobias) y
altas concentraciones de interleukina-1 beta (IL-1β)
e IL-8.
La presencia de inflamación del flujo vaginal es
factor de riesgo para parto prematuro espontáneo(23,24).
Pacientes con PMN > 5 por campo de alta resolución
tienen OR de 1.6 (1.1-2.1) para parto prematuro < de
32 semanas(24).
Por otro lado se conoce que tanto infección
cérvicovaginal como vaginosis bacteriana, con
respuesta inflamatoria aumentada en el flujo vaginal
(PMN > de 10 por campo 400x), son más frecuentes
en las embarazadas con riesgo de infección (incluye
historia de parto prematuro espontáneo previo) que
en las sin riesgo(6).
Se ha demostrado también que el número de
PMN en el flujo genital aumenta conjuntamente con
IL-1 β e IL-8, por lo que este método representa el
conocimiento del estado inflamatorio del ecosistema
vaginal(25).
Frente a la agresión microbiana la respuesta normal
del ecosistema vaginal es activar el sistema inmune
para que macrófagos, células dendríticas y neutrófilos
controlen el proceso infeccioso con proporcionada
respuesta inflamatoria y luego este mecanismo de
defensa se desactive. En algunas ocasiones esta respuesta
del sistema inmune es anormal, con hiperrespuesta
879
inflamatoria local o sistémica que puede producir
daño tisular y progresar a falla orgánica múltiple
y shock séptico o hiporrespuesta que predispone a
agresiva infección.
En el ecosistema vaginal se teoriza que en las
pacientes hiporrespondedoras, con escasa respuesta
inflamatoria en el flujo vaginal (baja concentración
de IL-1β, IL-6 e IL-8), se favorece el crecimiento
microbiano, la infección uterina ascendente y la
corioamnionitis clínica(26). Por otro lado las pacientes
hiperrespondedoras (elevación de la concentración de
IL-6 en el flujo vaginal > del percentil 90) desarrollarían
una excesiva respuesta inflamatoria local favoreciendo
el ascenso microbiano y el parto prematuro(27).
También las pacientes con flora vaginal anormal
que genéticamente están predispuestas a producir
exceso de TNF-α constituyen un gran riesgo de
nacimiento prematuro(7).
Polimorfismo genético, vaginosis bacteriana y
parto prematuro
Creciente interés ha surgido en investigar los
aspectos genéticos en la relación parto prematuro
e infección. Se ha pensado que puede existir una
variación controlada genéticamente, entre los diferentes
individuos en la producción de citoquinas. Varios
polimorfismos en los genes de citoquinas se han
asociado con la producción y severidad de la respuesta
inflamatoria. Un solo polimorfismo del nucleótido
dentro del promotor del gen alfa del factor de necrosis
tumoral (TNF or TNF-α) en la posición -308 se ha
correlacionado con diferencias en la transcripción de
TNF. Los dos alelos en la posición -308 se denominan
TNF-1 y TNF-2. Las células B transferidas con el
promotor TNF-2 demuestran un incremento cinco
veces en la expresión del gen comparadas con células
B transferidas con TNF-1. En otras infecciones como
malaria y leishmaniasis, los portadores de esta variante
TNF-2, que confiere gran actividad transcripcional,
presentan gran severidad de las enfermedades.
La interacción entre polimorfismo genético
(portación del alelo 2 de TNF alfa) y el medio
ambiente (VB sintomática) aumenta la inflamación
e incrementa la asociación con parto prematuro(7).
La inflamación vaginal es la que favorece el parto
prematuro al permitir el ascenso de la infección al
interior de la cavidad uterina. Es decir la asociación
entre VB sintomática (respuesta inflamatoria aumentada)
con parto prematuro se presenta por efecto de la
inflamación. A su vez el componente microbiano de
esta condición microbiológica no sería suficiente para
880
Capítulo 30 - Ginecología
permitir esta asociación.
También las citoquinas proinflamatorias tales como
TNF- se asocian con parto prematuro, porque tienen
como acción característica la inducción de enzimas
que degradan la mátrix (matrixmetaloproteinasas),
conduciendo a la rotura de la mátrix extracelular y
de las membranas fetales (Figura 3).
Presencia de bacterias (PAMPs)
↓
↓
MMP
↓
Quimiotaxis
PMN, macrófagos
↓
Citoquinas: IL-1, 6, 8, TNF-a
Este método se basa en cuantificar tres morfotipos
bacterianos en el Gram de la secreción vaginal. Los
morfotipos bacterianos cuantificados son Lactobacillus
spp. que corresponden a bacilos Gram positivo grandes,
G. vaginalis y Prevotella spp., caracterizados por
ser cocobacilos Gram variable y Gram negativo,
respectivamente, y el morfotipo correspondiente
a Mobiluncus spp., que son bacilos curvos Gram
variable.
↓
↓
Membranas
corioamnióticas
↓
↓
Decidua
Prostaglandinas
↓
Diagnóstico microbiológico. Criterios de Nugent.
↓
Activación
PP
↓
RPM
Figura 3. Mecanismo de daño mediado por la respuesta
inflamatoria (citoquinas).
Figura 4. Lactobacillus spp.
Diagnóstico
El cultivo bacteriano del flujo vaginal no es útil
para el diagnóstico de vaginosis bacteriana. Porque
Gardnerella vaginalis(28) y Mobiluncus curtisii(29),
también se han encontrado en sujetos que no tienen esta
condición microbiológica. Por lo tanto estas bacterias
no son marcadores específicos de esta infección(30).
Para este efecto se ocupan criterios clínicos, método
de Amsel y el test de Nugent.
Diagnóstico clínico. Método de Amsel
La forma más simple para diagnosticar la vaginosis
bacteriana es la presencia de tres o más de los siguientes
criterios clínicos: a) flujo vaginal grisáceo homogéneo,
adherente a las paredes vaginales, flocular, de mal olor,
con escaso componente inflamatorio; b) prueba de
aminas o KOH: olor a pescado descompuesto al mezclar
una gota de secreción con una gota de KOH al 10%; c)
pH vaginal > 5 y d) presencia de bacterias tapizando la
superficie de las células epiteliales de la vagina (células
guía o clue cells) al observar microscópicamente una
muestra de secreción al fresco(31).
Figura 5. G vaginalis.
Figura 6. Provotella spp.
881
Infección genital
Manejo
Figura 7. Mobiluncus spp.
Figura 8. Mobiluncus spp.
El puntaje final se obtiene como se indica en la
Tabla I y varía entre 1 a 10. De acuerdo a este puntaje
la microbiota vaginal se clasifica en tres categorías:
microbiota normal, 1 a 3 puntos; microbiota intermedia, 4
a 6 puntos, y VB, 7 a 10 puntos(32,33). Este examen no mide
respuesta inflamatoria local. Es un procedimiento rápido,
de bajo costo y reproducible, por ello es actualmente
el más usado para el diagnóstico de VB(34).
Tabla I. Criterios de Nugent.
Puntaje Lactobacillus Gardnerella Mobiluncus
y bacilos
Gram(-)
anaerobios
0
4X
0
0
1
3X 1X
1X ó 2X
2
2X 2X
3
1X 3X
4
0 4X
3X ó 4X
X: Nº de bacterias de un morfotipo/campo (1.000X)
0: No se observa el morfotipo
1X: < 1 morfotipo/campo
2X: 1-4 morfotipo/campo
3X: 5-30 morfotipo/campo
4X: ≥ 30 morfotipo/campo
a. Pacientes sin factores de riesgo:
• Tratamiento local con metronidazol (óvulos
vaginales de 500 mg al día, por 1 semana) o
clindamicina (crema u óvulo vaginal, 1 dosis diaria
por 1 semana u oral, ver más adelante).
• No se requiere tratamiento de la pareja.
b. Pacientes con factores de riesgo:
• Tratamiento sistémico oral con metronidazol
(250-500 mg c/8-12 horas x 7 días) o Clindamicina
(300 mg cada 8 horas x 7 días)
• No se requiere tratamiento de la pareja.
• Salvo excepciones, la desaparición de la
sintomatología puede considerarse como índice
de éxito terapéutico. Puede también solicitarse
Gram de control.
Las pacientes sin factores de riesgo deben tratarse
para mejorar su sintomatología vaginal. Las pacientes
con factores de riesgo deben tratarse por vía oral, para
mejorar el pronóstico del embarazo. Durante el primer
trimestre del embarazo el tratamiento puede hacerse
primariamente con clindamicina, aunque metronidazol
clasificado por la FDA como categoría B, no parece
asociarse con riesgo teratógenico aumentado. La
pesquisa de VB en pacientes asintomáticas sin factores
de riesgo no se recomienda ya que su tratamiento no
se asocia con un mejor resultado perinatal.
Pesquisa y tratamiento de vaginosis bacteriana
para prevenir parto prematuro
La prevención del parto prematuro con la
administración de antibióticos, salvo en el tratamiento
de la bacteriuria asintomática, no se ha demostrado
que sea efectivo(35,36). La principal explicación es que
los trabajos clínicos han utilizado población general
y no se han focalizado en la población de riesgo que
puede beneficiarse con esta intervención(37).
Vaginosis bacteriana se asocia con infección
microbiana de la cavidad amniótica (IMCA) y por
este motivo es factor de riesgo de parto prematuro.
Sin embargo, la pesquisa y tratamiento de VB en la
población general (habitualmente asintomática) no es
eficiente y no se recomienda(38-40). Pero en pacientes de
alto riesgo de parto prematuro (con historia de parto
prematuro espontáneo previo) el tratamiento de VB con
metronidazol o clindamicina ha demostrado reducir
significativamente el nacimiento prematuro(41,42).
Puede existir otra explicación. Es posible que el
criterio actual, que ocupa sólo VB para identificar
882
las pacientes con riesgo de parto prematuro, pueda
no ser el óptimo y corresponda sólo a un subgrupo
de infección que está en riesgo.
Es probable que utilizar el criterio de infección
cérvicovaginal en general y vaginosis bacteriana
sintomática sea más eficiente para identificar la
población que está en riesgo de parto prematuro por
infección(6,23).
En este sentido, ocupando los criterios de infección
cérvicovaginal en general y vaginosis bacteriana
sintomática, en embarazadas con parto prematuro
espontáneo y membranas intactas, las mujeres que
recibieron antibióticos tuvieron menor frecuencia de
subsecuente rotura de membranas p=0.007 y en el
subgrupo de pacientes con inflamación endocervical
(IEC) y sin IMCA la administración de antibióticos
se asoció con menor frecuencia de resultado
neonatal compuesto [severa morbilidad neonatal
(síndrome de dificultad respiratoria, asfixia, sepsis,
neumonia, hemorragia intraventricular) y mortalidad]
p<0.05(21).
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884
Capítulo 30 - Ginecología
INFECCIÓN GENITAL
STREPTOCOCCUS AGALACTIAE
(ESTREPTOCOCO ß-HEMOLÍTICO
GRUPO B) (EGB)
INTRODUCCIÓN
El Streptococcus agalactiae es un microorganismo
grampositivo ampliamente distribuido, que constituye
la principal causa de morbi-mortalidad neonatal en
el mundo occidental. Como coloniza frecuentemente
el tubo digestivo distal y el aparato genital inferior
de la embarazada, es capaz de infectar al feto en la
cavidad amniótica o en el canal del parto y producir
una sepsis neonatal grave de instalación precoz y
con elevada mortalidad. Mientras no se disponga de
vacunas, actualmente la mejor medida para prevenir
el desarrollo de sepsis neonatal precoz es la profilaxis
antibiótica en el momento del parto de las madres
portadoras.
EGB es también una causa importante de aborto de
segundo trimestre de la gestación, de parto prematuro,
de morbilidad infecciosa materna y un patógeno
oportunista en adultos con enfermedades crónicas
predisponentes.
Como ocurre con otras especies de Streptococcus,
EGB, cuenta con un arsenal de factores de virulencia,
que recientemente han comenzado a identificarse.
También se están dilucidando los mecanismos
patogénicos involucrados en enfermedades invasoras
en neonatos y adultos.
Aunque la susceptibilidad antimicrobiana de este
agente a penicilina ha permanecido constante, hemos
visto la emergencia de resistencia a eritromicina y
clindamicina en distintas partes del mundo. Es probable
que no podamos disminuir la tasa de morbilidad
infecciosa producida por EGB a mediano plazo ya
que por razones que no conocemos, su capacidad de
producir nuevas variantes capsulares serológicas se
ha incrementado en el tiempo.
Características del microorganismo
El EGB es una cocácea grampositiva que se agrupa
en cadenas y produce hemólisis β en agar sangre. En
su pared celular contienen el antígeno polisacárido
específico de grupo B de la clasificación de Lancefield,
el cual carece de capacidad inmunogénica. Por fuera
de la pared celular, se encuentra la cápsula también
polisacárida, cuyas diferencias antigénicas han
definido actualmente nueve serotipos; Ia, Ib, II, III,
IV, V, VI, VII y VIII. Incrustadas en esta cápsula hay
varias proteínas que se expresan de forma variable
en los diferentes serotipos. Entre ellas se cuentan el
complejo proteico c (con sus subunidades α y ß) y
las proteínas R y Rib, estrechamente relacionadas.
Tanto los antígenos proteicos como los polisacáridos
capsulares son inmunogénicos. Estos últimos confieren
protección contra la enfermedad invasora temprana
neonatal (Figura 1).
Figura 1.
Polisacárido capsular. Es necesario para que el
EGB invada el torrente sanguíneo.
La falta de anticuerpos anticapsulares específicos
maternos (madres malas formadoras de anticuerpos)
y los partos < de 34 semanas de gestación constituyen
factores de riesgo en el RN para enfermedad invasora
temprana. Los anticuerpos anticapsulares actúan
mediante opsonización del EGB (fagocitosis por
macrófagos y polimorfonucleares y activación del
Complemento).
Serotipo capsular y virulencia. La enfermedad
885
Infección genital
invasora temprana (ocurre durante la primera semana
de vida), se produce por transmisión vertical y es
causada por serotipos I, VIII y III (30-35% de los
casos). La enfermedad invasora tardía (ocurre desde
la primera semana hasta los tres meses), se produce
por transmisión horizontal y en el 90% de los casos es
causada por Serotipo III. Su expresión clínica habitual
es la meningitis.
MECANISMOS DE PATOGENICIDAD
EGB causa daño por un mecanismo de invasividad
multifactorial. Cuenta con numerosas adhesinas que
le permiten adherirse y colonizar el amplio espectro
de células que es capaz de infectar. No obstante, la
β-hemolisina (β-h/c) es probablemente su principal
mecanismo de virulencia. Está codificada por el
gen cyl, ligado genéticamente al gen que codifica el
pigmento carotenoídeo propio de esta bacteria. La β-h/c
es una citolisina que introduce poros en la membrana
citoplasmática de la célula huésped destruyéndola, lo que
se asocia a la injuria celular del endotelio microvascular
cerebral y células epiteliales y endoteliales pulmonares
y de los macrófagos. En macrófagos induce, además,
indirectamente su destrucción por un mecanismo de
apoptosis. La β-h/c de EGB es un factor activador
de los genes de las citoquinas IL-8, Groα, ICAM-1,
GM-CSF del endotelio microvascular cerebral, lo que
ha sido implicado en la generación de una respuesta
inflamatoria en meningitis, a través del reclutamiento
de leucocitos. Esta proteína sería también un elemento
clave en la patogénesis de la neumonía neonatal, como
ha sido demostrado en modelos animales. Cepas
mutantes que no expresan β-h/c poseen valores de
LD50 mil veces mayores, al ser inoculadas en ratas
recién nacidas por vía respiratoria. Las propiedades
citolíticas y proinflamatorias de β-h/c son inhibidas por
DPPC, principal componente del surfactante pulmonar.
La falta de este mecanismo inhibitorio contribuiría
a la gravedad de la neumonía por S agalactiae en
prematuros.
Por otra parte, el pigmento carotenoídeo es un
poderoso agente antioxidante que protege a EGB de la
destrucción mediante el estallido oxidativo, “oxidative
burst”, de los leucocitos y macrófagos, compensándole
de la falta de catalasa. Esto explica también en parte la
mayor susceptibilidad de los prematuros y pacientes
diabéticos a la infección por EGB, cuyos fagocitos
tienen una menor eficiencia oxidativa.
EPIDEMIOLOGÍA
El EGB forma parte de la Microbiota del intestino y
en forma intermitente coloniza la vagina. Esta condición
durante el embarazo permite la transmisión vertical al
RN. La incidencia de colonización vagino-rectal por
EGB en la embarazada, difiere según el área específica
estudiada y está influenciada por factores étnicos,
sociales y muy especialmente por los procedimientos
microbiológicos empleados en su detección. En Chile,
las tasas publicadas oscilan entre 3.2% y 19.8%, (Tabla
I)(1-4). La tasa más baja correspondió al estudio en que
se usó cultivo vaginal en medio no selectivo. En USA
las tasas de colonización genital durante el embarazo
son entre 15 a 30%. En otros países las cifras oscilan
entre 5 a 40 %. Las altas tasas de portación por EGB
en Chile, constituyen un importante riesgo de infección
neonatal.
Tabla I. Tasa de portación de S agalactiae en mujeres chilenas según procedimiento microbiológico de
estudio.
Población estudiada Portación (%) Método de estudio
531mujeres no seleccionadas
10.5
Cultivo vaginal caldo selectivo
156 embarazadas con y sin ICV 3.2 2.192embarazadas 19.8 35-37 semanas
1.658embarazadas 6.2 35-37 semanas PAS: Placa agar sangre
ICV: Infección cérvicovaginal
Referencia
Martínez MA, Reid I, 1995(1)
Cultivo vaginal en PAS
Ovalle A y cols, 1996(2)
Cultivo vagino-rectal
caldo selectivo
Abarzúa F y cols, 2002(3)
Cultivo vaginal en PAS
Valdés E y cols, 2003(4)
886
Capítulo 30 - Ginecología
El 95% de las infecciones invasoras en Europa
y Norteamérica están causadas por los serotipos Ia,
Ib, III y V, distribuyéndose por orden de frecuencia:
Ia (20-40%), III (30%), V (15%, en adultos 30%) y Ib
(5-10%). El serotipo V, es un serotipo emergente en
Norteamérica, Europa y Asia, condición grave pues
este serotipo concentra entre 30 y 68% de la resistencia
a eritromicina para EGB. En la tabla II se aprecia
la distribución de serotipos de cepas chilenas de S
agalactiae aisladas entre 1998 y 2002, y en la tabla
III, se aprecia la distribución de antígenos capsulares
y proteicos en cepas aisladas entre 1991 y 1994(5,6).
Como se muestra en las tablas II y III,
aunque la frecuencia relativa ha cambiado en
el tiempo, los serotipos Ia, II y III, concentran
no menos del 90% de las cepas estudiadas.
Tabla II. Distribución de serotipos de 100 cepas
de S agalactiae aisladas de infecciones invasivas
y como colonizantes vaginales. Santiago, 19982002(5).
Serotipo
Ia
Ib
II
III
IV
V
NT
La frecuencia de aislamiento del serotipo V se
ha mantenido baja, lo que podría explicar la baja
tasa de resistencia a macrólidos y lincosamidas de
las cepas chilenas. Para el desarrollo y elección de
vacunas conjugadas, la vigilancia epidemiológica de
la dinámica de distribución de los serotipos es muy
importante.
La sepsis neonatal por EGB tiene una prevalencia
de 1-2 por mil recién nacidos vivos en la población
general y de un 14 por mil en las pacientes colonizadas.
Esta cifra aumenta entre un 41 a 100 por mil si además
la paciente posee factores de riesgo que hagan al niño
más susceptible de desarrollar la enfermedad. Si la
bacteria se localiza en el líquido amniótico, el riesgo
de sepsis neonatal puede alcanzar hasta un 50%.
Si el recién nacido desarrolla una sepsis neonatal
(bacteremia, neumonía o meningitis), su riesgo de
morir (letalidad) es de 5 a 15%, mientras que alrededor
de un 20% de los sobrevivientes desarrollará secuelas
neurológicas. En general, la epidemiología de la
infección perinatal por EGB no parece ser diferente
en nuestro país, lo que significa que alrededor de 800
niños son afectados anualmente, con 50 a 150 muertes
Nº*
33
5
21
36
0
2
3
Total
100
* Porcentaje similar
Tabla III. Presencia de antígenos proteicos en
50 cepas de S agalactiae aisladas de infecciones
invasivas y como colonizantes vaginales. Santiago,
1991-1994(6).
Figura 2. Manifestaciones clínicas de la infección
por EGB(7)
Antígenos
Antígenos polisacáridos
Ia Ib II III IV V NT Total
Ninguno 5
cα
4
cß
0
cα,ß
6
R
0
Total
15
0
0
1
0
0
1
11 5
1 0
0 0
3 0
4 6
19 11
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
1
2
0
1
0
0
1
2
22
6
1
9
12
50
Figura 3. Patogenia infección neonatal.
887
Infección genital
neonatales atribuibles al EGB. La mayor parte de estos
niños son recién nacidos de término, figuras 2 y 3.
Factores de riesgo
• Rotura prematura de membranas del embarazo
de pretérmino y de término
• Parto prematuro con membranas intactas
• Infección del tracto urinario a EGB
• Infección cérvicovaginal a EGB
• Paciente febril en el parto
• Antecedente de infección o muerte neonatal por EGB
• Factores de riesgo mencionados en vaginosis
bacteriana.
Sin medidas de prevención, un 50% de recién
nacidos de madres portadoras se coloniza en un
parto vaginal, pero sólo el 1-2%, de los colonizados
desarrollará enfermedad invasora temprana. No existen
diferencias en la tasa de colonización neonatal si la
madre es portadora vaginal, portadora vaginal y rectal
o sólo portadora rectal(8). Aunque la existencia de
factores obstétricos de riesgo aumenta la probabilidad
de infección en el recién nacido, sólo en el 22%(9) y en
el 60%(10) de los casos con infección neonatal temprana
por EGB, según la serie, se identifica algún factor de
riesgo conocido.
Enfermedad invasora de inicio precoz se manifiesta
generalmente por bacteremia (80%), meningitis (6%)
y neumonía (7%)(7,11). El 76 a 83% de los casos de
sepsis neonatal precoz se presenta en recién nacidos
de término y generalmente en las primeras 24 h. de
vida(11).
La capacidad invasora del EGB, además del riesgo
neonatal puede originar múltiples manifestaciones
patológicas en la embarazada. Es causa de infección
urinaria e infección intraamniótica con riesgo
consiguiente de: aborto de segundo trimestre de la
gestación, parto prematuro, rotura prematura de
membranas, infección ovular, infección de heridas
operatorias y endometritis puerperal(12) (Figura 2).
En la rotura prematura de membranas de pretérmino
la infección intramniótica por EGB produce resultados
adversos en el embarazo y materno neonatales
significativamente más severos que la infección
intrauterina por otras bacterias o que la ausencia de
infección: mayor infección materna, corioamnionitis
histológica y funisitis, menor intervalo randomizaciónparto y peso al nacer, mayores tasas neonatales de
infección, asfixia severa y admisión a UCI(13).
En el aborto espontáneo entre 15 y 22 semanas
existen evidencias de que este resultado adverso
del embarazo se relaciona con infección bacteriana
ascendente, posiblemente por EGB(14). Esta hipótesis
se fundamenta porque se encontraron lesiones
placentarias inflamatorias agudas (corioamnionitis,
funisitis y perivellositis) en el 56% de estos casos y
uno de cada cuatro tiene neumonía aguda con muerte
fetal, (síndrome de infección del saco amniótico)(15),
hallazgos asociados con infección ascendente y causados
por bacteria de gran virulencia con mecanismos de
patogenicidad característicos de EGB.
Si esta hipótesis se confirma y se suma lo señalado
para el parto prematuro con RPM, significa que la
enfermedad invasora por EGB no sólo se presenta
en el feto-neonato, principalmente en los embarazos
de término, sino también en el aborto del segundo
trimestre y en el parto prematuro.
Por los antecedentes mencionados es recomendable
la pesquisa del EGB a las 15 y 25 semanas en las
pacientes con factores de riesgo.
Antibióticos profilácticos intraparto
Cuando se administra profilaxis antibiótica
intraparto la máxima protección se consigue con la
administración de antibióticos ≥4h antes del parto,
vs 46% si los antibióticos se administran <1h(16).
Existen evidencias que señalan que la administración
de antibióticos intraparto causa una disminución (71
a 77%) de los casos de sepsis temprana identificados
en el primer día de vida(7).
La tasa de incidencia de enfermedad invasora
temprana (sepsis neonatal precoz) por EGB se redujo
entre un 60 a 90% (desde 1-2 por 1.000 recién nacidos
vivos a 0.14-0.3 por 1.000 RN vivos)(7,9,10,17,18) (Tabla
IV) con el establecimiento de la estrategia de profilaxis
antibiótica intraparto. En tanto que la mortalidad
por enfermedad invasora temprana ha disminuido a
4.8% con las mejoras terapéuticas neonatales y con la
administración de antibióticos intraparto. En contraste,
la incidencia de enfermedad neonatal tardía por SGB
ha permanecido en 0.4% recién nacidos vivos(7) y la
mortalidad en 2.8%(7).
Varios estudios demuestran que la profilaxis
antibiótica intraparto no ha aumentado paralelamente
la incidencia de sepsis temprana por Escherichia coli
o por otros bacilos gramnegativos(19-22). Tampoco se ha
observado un aumento significativo en la resistencia a
ampicilina en las cepas de E coli aisladas de neonatos
de término con sepsis de inicio temprano(9,18,21), aunque
en serie en que se incluyeron neonatos de muy bajo peso
(≤1.500g), se observó aumento en la resistencia(22).
888
Capítulo 30 - Ginecología
Tabla IV. Comparación de la incidencia de sepsis neonatal precoz por S. agalactiae antes y después de la
aplicación de los protocolos de prevención Center Fordisease Control (CDC) en la población.
Lugar y fechas de observación
Incidencia
Antes
‰ RNV
Después
% disminución
incidencia
USA (8 Estados) 1994-2001 (7)
USA (Pennsylvania) 1992-1999 (17) USA (Est. multicént, Connect) 1996-1999 (18)
Barcelona (Est. multicéntrico) 1994-2001 (9)
1.92
1.16 0.61
1.92
0.26
0.14
0.23 0.26 65
87
62
86
Diagnóstico de portación
El método de detección de colonización materna
por EGB recomendado por el CDC consiste en la
obtención de una muestra del tercio vaginal externo y
una muestra a través del esfínter rectal con tórula y su
siembra en caldo selectivo. A las 24 h. de incubación
los caldos son subcultivados en agar sangre. Luego de
otras 18-24 h., las colonias sospechosas son identificadas
mediante pruebas bioquímicas o por aglutinación en
látex.
Aunque el método recomendado por el CDC es
un procedimiento sensible, demora 48 a 72 h., por
lo que es necesario desarrollar técnicas más rápidas
e igualmente eficientes de diagnóstico. Se han
evaluado inmunoensayos rápidos para la detección
de EGB directamente en las muestras clínicas, pero
desafortunadamente aunque tienen buena especificidad,
la sensibilidad es menor que la del cultivo, por lo que
no se recomiendan como técnicas de diagnóstico(23).
Se ha comparado también la técnica de PCR con el
cultivo para el diagnóstico de EGB en las muestras
clínicas, demostrando tener mayor sensibilidad que el
cultivo. No obstante, el costo beneficio de esta técnica
fue evaluado en un modelo matemático, demostrando
un beneficio económico reducido(24).
No obstante la recomendación del CDC de toma
simultánea vaginal y rectal, en la práctica por razones
de costos, se prefiere hacer sólo la toma vaginal.
La muestra rectal puede reservarse en los casos de
portación rebelde al tratamiento.
La toma de la muestra no necesita de la colocación de
un especuloscopio. Recordar que la paciente portadora
es habitualmente asintomática y no debe esperarse la
presencia de flujo vaginal. La toma de la muestra debe
realizarse entre las 35 y 37 semanas si la norma local
utiliza el cultivo como método de pesquisa del EGB
(ver más adelante). En las embarazadas con factores
Figura 4. Gram vaginal de paciente con parto prematuro
asociado a Streptococcus agalactiae. Se observa la intensa
reacción inflamatoria y la dominancia en la microbiota de
cocáceas Gram positivas dispuestas en cadenas.
de riesgo se recomienda además toma de muestras a
las 15 y 25 semanas para evitar el aborto del segundo
trimestre y el parto prematuro asociado con la ICV
por EGB.
Manejo
1. Infección cérvicovaginal a EGB (pacientes
sintomáticas):
a. Pacientes sin factores de riesgo:
• Tratamiento sistémico oral con ampicilina
(500 mg cada 6 horas x 7 días) o local con
clindamicina (crema vaginal, 1 aplicación
por 1 semana) u (óvulos vaginales 1 al día
por 7 días).
• No se requiere tratamiento de la pareja
b. Pacientes con factores de riesgo:
• Tratamiento sistémico oral con ampicilina
(500 mg cada 6 horas x 7 días) o clindamicina
(300 mg cada 8 horas x 7 días) asociado con
tratamiento local con clindamicina (crema
vaginal, 1 aplicación por 1 semana) u (óvulos
Infección genital
vaginales 1 al día por 7 días).
• No se requiere tratamiento de la pareja
Idealmente solicitar cultivo y Gram de
control.
2. Portación o colonización de EGB (pacientes
asintomáticas): No se trata en el momento.
Vigilancia estricta en pacientes con factores
de riesgo. Tratamiento intraparto a todas las
portadoras
3. Prof ilaxis antibiótica int rapar to: reduce
significativamente (40 a 80%) la probabilidad
de que el recién nacido desarrolle la enfermedad
invasora. Las sugerencias del Center for Disease
Control para prevenir esta enfermedad se basan
en la utilización de dos criterios: a) considerar
presencia sólo de factores de riesgo o b) agregar
a éstos la realización de un cultivo vaginal entre
las 35 y 37 semanas.
Cada centro debe evaluar la factibilidad de realizar
cultivos para EGB. De no ser posible, el manejo puede
basarse exclusivamente en la presencia de factores
de riesgo, los que pueden estar presentes hasta en
un 70% de los niños que desarrollan la enfermedad
y en un 25% del total de partos.
1. Administrar profilaxis antibiótica intraparto
siempre en los siguientes casos:
a. A ntecedentes de sepsis neonatal o muerte
neonatal precoz por infección en embarazos
previos.
b. Bacteriuria asintomática a EGB en el embarazo
actual.
c. Trabajo de parto prematuro (dilatación cervical
> 3 cm, tocolisis fracasada, u otro signo de
parto inminente).
d. a, b y c no requieren la toma de cultivos
porque siempre debe administrarse profilaxis
intraparto.
2. Si la norma local utiliza el cultivo de EGB a las
35-37 semanas:
a. Profilaxis antibiótica intraparto si el cultivo
es positivo
b. No requiere tratamiento si el cultivo es
negativo
3. Si la norma local no utiliza el cultivo de EGB a
las 35-37 semanas:
a. Administrar profilaxis intraparto siempre si existe
alguna de las condiciones descritas en(1).
b. Administrar profilaxis intraparto si durante
el trabajo de parto se produce fiebre > 38 oC y
rotura de mebranas por más de 16-18 horas.
c. Si la paciente no tiene los factores de riesgo
889
mencionados en a y b, no requiere profilaxis
intraparto para EGB.
Tratamiento antimicrobiano
S agalactiae continúa siendo susceptible a
penicilina y ampicilina, antibióticos de elección en la
quimioprofilaxis intraparto. No obstante, la resistencia
de este agente a eritromicina y clindamicina en varias
regiones geográficas es preocupante. En USA se ha
detectado 7 a 18% de resistencia a eritromicina, en
Europa 15-21% y en Asia, específicamente en Corea
y Taiwan, 44 y 46% respectivamente. En Chile,
se encontró 100% de susceptibilidad a penicilina,
ampicilina, cefazolina y vancomicina y 3.7% de
resistencia a clindamicina y 2.2% a eritromicina
en muestras tomadas a embarazadas con 35 a 37
semanas de gestación (25). También en otra serie
(1998 – 2002) se encontró 100% de susceptibilidad
a penicilina, ampicilina y cefotaxima y un 4% de
cepas resistentes a clindamicina y eritromicina en
cepas aisladas de procesos invasivos y colonizaciones
vaginales(5). Las cepas resistentes presentaron un
fenotipo cMLSB, que otorga resistencia simultánea
a macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B, en
forma constitutiva. Este fenotipo es conferido por
el determinante de resistencia ermA que causa la
metilación de una adenina en la subunidad ribosomal
50S.
Tratamientos recomendados para la profilaxis
antibiótica intraparto para prevenir enfermedad
invasora temprana por S agalactiae (CDC).
Recomendado
- Penicilina G sódica, 5 millones iv inicialmente,
luego 2 millones iv cada 4 h. hasta el parto
Alternativo
- Ampicilina, 2 g iv inicialmente, luego 1 g cada
4h hasta el parto
En paciente alérgica a la penicilina
a.Sin riesgo de shock anafiláctico
- Cefazolina, 2g iv inicialmente, luego 1 g cada
8 h. hasta el parto
b. Pa cie nt e s c on a lt o r ie sgo d e sho ck
anafiláctico
Si el SGB es sensible a clindamicina o eritromicina
- Clindamicina, 900 mg iv cada 8 h. hasta el
parto
- Eritromicina, 500 mg iv cada 6 h. hasta el
parto
890
- Vancomicina, 1g iv cada 12 h. hasta el
parto.
Recordar que la profilaxis es sólo durante el trabajo
de parto. No se justifica administrar antibióticos antes
del inicio del trabajo de parto (riesgo de recurrencia
y resistencia) ni después de ocurrido el nacimiento.
Si al momento del parto la paciente está recibiendo
alguno de estos antibióticos por otra razón (por
ejemplo por una rotura de membranas de pretérmino)
no se requieren antibióticos adicionales.
5. La cesárea de rutina no reduce el riesgo de
infección neonatal
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892
Capítulo 30 - Ginecología
INFECCIÓN GENITAL
Micoplasmas
INTRODUCCIÓN
La familia Mycoplasmataceae contiene dos
géneros que infectan al ser humano, Mycoplasma
y Ureaplasma, denominados colectivamente como
micoplasmas.
Los micoplasmas son las bacterias de vida libre
más pequeñas y con el menor tamaño de genoma,
que han sido descritas. En la figura 1 se observa una
Microfotografía electrónica de Ureaplasma spp.
Debido a la falta de una pared celular protectora son
muy susceptibles a las condiciones ambientales, se
rompen con la tinción de Gram y son resistentes a
aquellos antibióticos, que como los β-lactámicos
actúan interfiriendo la síntesis de la pared celular.
huésped y escapar del sistema inmune, los micoplasmas
han desarrollado una estrategia de adaptación común
que consiste en variar con alta frecuencia la estructura
y la expresión de sus lipoproteínas de adherencia.
Los micoplasmas habitan las mucosas respiratorias y
urogenitales. Se han cultivado no menos de 15 especies
de micoplasmas en el hombre, pero solamente cinco
son considerados patógenos: Mycoplasma pneumoniae,
Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis,
Ureaplasma parvum y Ureaplasma urealyticum.
Micoplasmas genitales
Epidemiología
Luego de la etapa perinatal, los micoplasmas
urogenitales se adquieren al inicio de la actividad
sexual. Los porcentajes de colonización aumentan
en relación con el número de parejas sexuales. La
frecuencia de colonización por estos microorganismos es
significativamente mayor en la mujer que en el hombre.
La colonización genital por M hominis en la mujer
varía entre 15 y 20%, mientras que la colonización
por ureaplasmas varía entre 45 y 60%.
Ureaplasma spp
Figura 1. Microfotografía que muestra ureaplasma spp. Se
aprecia el pequeño tamaño de las células y la ausencia de
pared celular. Gentileza de Prof. María Antonieta Cruz.
Debido a su escaso genoma, al menos cinco veces
más pequeño que el de E coli, tienen capacidades
biosintéticas limitadas requiriendo medios de cultivo
enriquecidos para crecer “in vitro”. Es característica
su necesidad de suero de caballo para crecer en medios
de cultivo. El suero les proporciona colesterol el cual
estabiliza la fluidez de su membrana celular. In vivo
los micoplasmas crecen como parásitos epicelulares,
íntimamente asociados a la membrana de la célula
huésped de la cual extraen directamente el colesterol.
Sin embargo, para adaptarse a esta estrecha unión con el
Ureaplasma urealyticum por las diferencias en
el gen 16S rRNA, ha sido dividido en dos especies,
U parvum y U urealyticum(1). Alrededor del 80%
de las cepas de ureaplasmas aisladas de la vagina
corresponden a U parvum y entre 7 a 30% corresponden
a U urealyticum(2,3). De igual forma alrededor del 80%
de cepas aisladas del líquido amniótico de mujeres con
parto prematuro corresponden a U parvum y 20% a U
urealyticum lo que sugiere que ambas especies invaden
la cavidad amniótica con la misma frecuencia(2,3).
Tienen varios factores de virulencia. Poseen varias
adhesinas de naturaleza proteica en su superficie
celular, que les permite adherirse a varios tipos
celulares incluyendo células del epitelio urogenital
y espermatozoides. Una de estas proteínas, Mba,
experimenta variaciones antigénicas. El microorganismo
es capaz de activar la vía clásica del complemento por
unión directa a neutrófilos. Los ureaplasmas producen
893
Infección genital
fosfolipasas A y C, liberando ácido araquidónico lo
que podría activar la síntesis de prostaglandinas y
originar una IgA proteasa que podría participar en la
hidrólisis de la IgA de las mucosas colonizadas(4). Los
ureaplasmas producen dos hemolisinas con capacidad
citotóxica codificadas por los genes hlyC y hlyA
respectivamente. La hemolisina hlyC es similar a la
de M pneumoniae, su actividad es mediada por H2O2
e inhibida igualmente por catalasa, mientras que la
hemolisina hlyA es codificada por un gen propio, no
es inhibida por catalasa y podría corresponder a un
factor de virulencia propio de los ureaplasmas(4).
M hominis
M hominis es aislado en alrededor del 60% de
mujeres con vaginosis bacteriana y 10 a 15% de mujeres
con microbiota normal. Se conoce que no influye en
los síntomas de la infección vaginal ni en el número
de leucocitos presentes en la secreción vaginal(5). Se
sugiere que la colonización vaginal por M hominis
es dependiente de la presencia de anaerobios en la
microbiota vaginal(5).
Como ocurre con los ureaplasmas, M hominis puede
infectar ya a las 16 semanas de gestación el líquido
amniótico en presencia de membranas intactas(6).
Pero a diferencia de los ureaplasmas que pueden
persistir hasta por dos meses en ausencia de respuesta
inflamatoria y signos clínicos de infección, M hominis
es aislado con mayor frecuencia del líquido amniótico
de pacientes con infección ovular que del líquido
amniótico de pacientes controles(7).
M hominis ha sido aislado de una variedad de
procesos infecciosos extragenitales que incluyen
bacteremias, meningitis, artritis, infecciones del
tracto respiratorio superior, pielonefritis, infección
de herida operatoria esternal y abscesos. Los grupos
de mayor riesgo de infecciones extragenitales son
mujeres durante el puerperio, neonatos, pacientes
con neoplasias, multitraumatizados, trasplantados,
inmunocomprometidos y agamaglobulinémicos(8).
El único factor de virulencia significativo de
M hominis es su capacidad de adherencia in vitro a
diferentes tipos celulares y receptores. Cepas de M
hominis aisladas de pacientes con diversos procesos
infecciosos muestran importantes diferencias antigénicas
y genotípicas, mientas que aquéllas aisladas de los
mismos tejidos, como hemocultivos de mujeres con
fiebre post parto, o del tracto urogenital presentan
homología genómica(9). Entre las lipoproteínas que
expone a la superficie M hominis, la proteína adhesina
Vaa presenta variación antigénica y variación de fases.
La variación antigénica está mediada por la adquisición
o pérdida de secuencias repetidas en tándem en la
porción central de la proteína o por variaciones en su
extremo C-terminal, mientras que la variación de fases
se debe a inserciones o deleciones de un nucleótido
en un segmento de poliadeninas en el extremo 5’ del
gen(10). Este último fenómeno crea cambios reversibles
en el marco de lectura del gen lo que se asocia a
diferencias en la capacidad de adherencia in vitro del
microorganismo. Recientemente se ha demostrado
que otra lipoproteína de superficie, P120 experimenta
cambios de expresión con alta frecuencia, lo que afecta
la accesibilidad al huésped de otra proteína, P56, pero
no de Vaa. Todas estas estrategias de variabilidad
genómica señalan la capacidad como especie que
tiene este microorganismo de colonizar distintos
nichos o tejidos(11).
Ureaplasma spp. y embarazo
La invasión microbiana de la cavidad amniótica
(IMCA) se presenta entre el 30 a 50% de las pacientes
con rotura prematura de membranas (RPM) del
embarazo de pretérmino(12,13) y entre el 10 a 24% de
los partos prematuros con membranas intactas y sin
causa clínica evidente(11).
Las consecuencias de la infección intrauterina
(corioamnionitis clínica, corioamnionitis histológica y
aumento de citoquinas intraamnióticas), en la mayoría
de los estudios, se asocian con parto prematuro,
morbilidad materna, morbimortalidad neonatal,
daños neurológicos, enfermedad crónica pulmonar
y enterocolitis necrotizante de los niños(14-16).
U urealyticum es la bacteria más frecuentemente
aislada de la cavidad amniótica tanto en la rotura
prematura de membranas de pretérmino 34%(12)
como en el parto prematuro con membranas intactas
13%(17).
Está aceptado en la actualidad que la detección
de Ureaplasma spp en el endocérvix se relaciona con
trabajo de parto prematuro y parto de pretérmino
con membranas intactas(18). Así como también se
sabe que la colonización vaginal por Ureaplasma
spp especialmente U parvum se asocia con aborto de
segundo trimestre y parto prematuro(3).
Del mismo modo la detección vaginal de M hominis
en pacientes con historia de aborto de segundo trimestre
y parto prematuro, se asocia con mayor frecuencia
con partos menores de 37 semanas(19).
También se ha demostrado que la detección por
PCR de U urealyticum o M hominis en el líquido
amniótico de embarazadas durante el segundo trimestre
894
Capítulo 30 - Ginecología
se correlaciona con subsecuente trabajo de parto
prematuro y parto de pretérmino(20) y subsecuente
elevación de Il-4, RPM de pretérmino y parto prematuro
con membranas intactas(21).
Asimismo U urealyticum aislado de la cavidad
amniótica como único agente etiológico en el embarazo
de pretérmino con RPM en comparación con controles
sin IMCA, es responsable significativamente de
los siguientes resultados adversos: en el embarazo,
(menor intervalo admisión-parto y mayor frecuencia
de nacimientos dentro de las 48 h. y dentro de los siete
días de admisión), en la madre (mayor corioamnionitis e
histológica) y en el neonato (menor peso de nacimiento y
mayor frecuencia de sepsis-bronconeumonía, síndrome
de dificultad respiratoria severa, admisión a la UCI y
muerte). Sin embargo estos resultados son de menor
frecuencia y gravedad que aquellos que ocurren en la
infección intraamniótica por bacterias de reconocida
virulencia para la madre y neonato como S agalactiae,
F nucleatum o H influenzae aislados como únicos
agentes etiológicos(22).
Además la colonización respiratoria con organismos
Ureaplasma de los niños prematuros especialmente
menores de 1.500 g de peso al nacer, se asocia
con enfermedad crónica pulmonar y elevada
mortalidad(23).
Diagnóstico microbiológico
M genitalium
Figura 2. Colonias de Mycoplasma hominis en agar A7.
Las colonias han sido teñidas con tinción de Dienes para
destacar su típica forma de “huevo frito”.
M genitalium ha sido detectado en el 12 a 25%
de pacientes con uretritis no gonocócica y con
frecuencia significativamente menor en hombres con
infección uretral asintomática(24-26). Es un patógeno de
transmisión sexual, presentándose en el tracto genital
de dos tercios de mujeres parejas de pacientes con
UNG(26). La presencia de M genitalium en el tracto
genital femenino se asocia con edad joven y múltiples
parejas sexuales y negativamente con la presencia de
vaginosis bacteriana(24,27). Varios estudios han asociado
a M genitalium con cervicitis mucupurulenta.
Se ha detectado M genitalium en el 8% de las mujeres
con cervicitis y en el 9% al excluir C trachomatis(28),
en el 7.0% de pacientes con cervicitis mucupurulenta
atendidas en clínica de ITS(27) y mediante PCR en el
14% de hombres y 6% de mujeres(29).
M genitalium por infección vaginal ascendente,
puede dar origen a enfermedad inflamatoria pélvica,
relación demostrada por la detección de su ADN por
PCR o por serología(28,30,31).
No se ha demostrado que la detección de M
genitalium en la vagina de la mujer embarazada se
relacione con parto prematuro(32).
El diagnóstico de M hominis y de Ureaplasma spp.
es habitualmente por cultivo. En la mujer, las muestras
de secreción vaginal tienen un mejor rendimiento que
las muestras obtenidas del endocérvix o uretra. Las
muestras obtenidas con tórula deben inocularse en un
medio de transporte especial como buffer sacarosa
fosfato (2SP) o caldo PPLO y transportadas refrigeradas
al laboratorio. Las muestras líquidas como orina y
líquido amniótico no requieren medio de transporte,
pero deben enviarse rápidamente refrigeradas. El cultivo
de los micoplasmas genitales incluye una combinación
de caldos diferenciales y agar A7 (Figura 2).
Dado que la sensibilidad de los caldos es superior
a la del agar, la mayoría de los laboratorios ha optado
por el uso de los medios líquidos. El diagnóstico se
basa en el alza de pH de los medios utilizados; caldo
urea para los ureaplasmas y caldo arginina para M
hominis. La mayoría de los cultivos son positivos
a las 48 hrs. debiéndose incubar hasta 96 hrs. para
informar los resultados negativos.
Se dispone actualmente de varios protocolos de
diagnóstico mediante PCR. Se ha encontrado con esta
técnica 96% de sensibilidad y 100% de especificidad
para el aislamiento en líquido amniótico de M
hominis y de Ureaplasma spp en pacientes con parto
prematuro(33). No obstante, se recomienda su uso
para la identificación de los ureaplasmas en muestras
respiratorias de prematuros(34).
El diagnóstico microbiológico de M genitalium se
efectúa generalmente mediante amplificación del ADN
por PCR. El microorganismo crece lentamente en los
medios de cultivo, siendo rápidamente superado por
las otras especies de micoplasmas genitales(35).
Infección genital
Susceptibilidad antimicrobiana
U parvum y U urealyticum son susceptibles a las
tetraciclinas y macrólidos y naturalmente resistentes
a las lincosamidas. La resistencia adquirida a
tetraciclinas varía entre 10 y 45% y está mediada por
el gen de resistencia tetM(2,4). No existen diferencias
en la frecuencia del gen tetM ni en la resistencia a
tetraciclina entre cepas aisladas del líquido amniótico
y cepas vaginales de pacientes controles(2). En los
últimos años se han reportado alrededor de 30 cepas
de Ureaplasma spp. resistentes a quinolonas en cepas
aisladas de Asia, Europa y E.U.A(36). La resistencia a
quinolonas en estos microorganismos está mediada
por mutaciones puntuales en los genes gyrA y parC
del complejo DNA girasa/topoisomerasa(4).
M hominis es susceptible a las tetraciclinas,
lincosamidas y fluoroquinolonas. Entre los macrólidos,
es intrínsecamente resistente a la eritromicina,
claritromicina y azitromicina, siendo sólo susceptible
a josamicina(4). La resistencia natural a los macrólidos
se debe a mutaciones del tipo transición de bases en
el gen 23S rRNA(37). Entre 10 y 15% de las cepas son
resistentes a tetraciclinas, resistencia conferida por el
gen tetM. La resistencia a fluoroquinolonas se asocia a
mutaciones puntuales en los genes gyrA, parC y parE
del complejo DNA girasa/topoisomerasa(38).
Susceptibilidad antimicrobiana
Ureaplasma
• Sensible: Macrólidos
• Resistente: Clindamicina
Mycoplasma hominis
• Sensible: Clindamicina
• Resistente: Macrólidos
Otros antimicrobianos activos:
• Tetraciclinas
• Nuevas quinolonas
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Infección genital
897
INFECCIÓN GENITAL
CHLAMYDIA TRACHOMATIS
ampliamente entre 2 y 60%. Ha aumentado esta
infección paulatinamente desde los años 60. En mujeres
sexualmente activas en Estados Unidos el promedio
es 5%, Finlandia (estudio centinela) 8%, Finlandia
(15-19 años edad) 15%, China 26 %.
En nuestro medio la frecuencia de infección cervical
es: EIP 28%(1), población general embarazadas 0 a
2%(2), rotura prematura de membranas de pretérmino
3.8%(3), rotura prematura de membranas de término
3.8%(4), parto prematuro con membranas intactas
4.8%(5). Por edades, pacientes ginecológicas (Santiago
2003-2005): 15-19 años 7.7%, 20-29 años 4.2%, 30-39
años 4.5%, 40-49 años 5.4%, ≥ 50 años 0%. Frecuencia
global 4.7%.
INTRODUCCIÓN
Chlamydia trachomatis (CT) es una infeción de
transmisión sexual y causa frecuente de enfermedad
en hombres y mujeres. Produce infecciones del tracto
genital bajo, enfermedad inflamatoria pélvica (EIP),
infertilidad conyugal, uretritis y epididimitis en el
hombre, conjuntivitis neonatal y neumonía del recién
nacido.
La EIP aguda por CT tiene un impacto enorme en el
aparato reproductor de la mujer: es causa de obstrucción
tubaria, de embarazo tubario, de infertilidad y de dolor
pélvico crónico. Se sabe que de las mujeres
infértiles que tienen factor obstructivo tubario, Tabla I. Tasas de infecciones de transmisión sexual aguda en
el 80% han tenido un episodio asintomático jóvenes entre 16 y 24 entre 1995-2002.
de salpingitis por CT.
A=hombres. B=mujeres. Data source: KC60 Statutory returns
Por sus consecuencias y porque
and ISD(D) 5 data.
habitualmente la salpingitis por Chlamydia
trachomatis es asintomática, se recomienda
pesquisa regular de esta bacteria, en la mujer
sexualmente activa, especialmente menor de
30 años, cuando se realiza un papanicolaou.
Es necesario mantener registro de estas
infecciones y tratar a la pareja y a los contactos,
para prevenir la EIP y las complicaciones
reproductivas en la mujer.
En la paciente embarazada CT produce
cervicitis y uretritis, pero la mayor parte de
las infecciones son asintomáticas. Recordar
que cuando se asocia con gonococo la
cervicitis y uretritis son mucopurulentas.
La relación entre CT y parto prematuro es
sugerida por una serie de trabajos durante la
década de los 80, pero estudios prospectivos
más recientes, incluyendo el multicéntrico
del National Institutes of Health de Estados
Unidos, establecieron que esta asociación es
débil y que no puede excluirse el efecto de
otros microorganismos asociados.
En el Reino Unido la tendencia de las tasas de
Frecuencia
infecciones de transmisión sexual aguda en jóvenes
La frecuencia de infección cervical por CT varía
entre 16 y 24 entre 1995-2002 (con excepción de Escocia
898
2001 y 2002) se expresa en la tabla siguiente(6) :
Causas del aumento de la incidencia de las ITS en
Europa. Se invocan los siguientes factores: aumento
de los viajes y de las migraciones, aumento de las
conductas sexuales de riesgo, deterioro de las medidas
de control epidemiológico y falta de notificación de
las parejas sexuales(7).
Tendencia actual de la infección por C trachomatis
en USA: en 2001 es la principal ITS con 783.242 casos
reportados al CDC. Tasa en mujeres de 15-19 años:
2.536/100.000, de 20-24 años: 2.447/100.000. Tasa en
hombres de 20-24 años (pick): 605/100.000(8).
El microorganismo
Los Chlamydiales son bacterias intracelulares
obligadas de células eucarióticas. Se caracterizan por
presentar un ciclo de multiplicación único que involucra
dos tipos celulares estructural y funcionalmente
distintos, los corpúsculos elementales (CE) que son
las formas infecciosas y los cuerpos reticulados (CR)
que son las formas intracelulares y metabólicamente
activas. Los CE se adhieren a receptores celulares
en microdominios lipídicos de la célula hospedera
siendo incorporados por endocitosis. La unión de la
Clamidia activa en la célula hospedera mecanismos de
transducción de señales que causan el reordenamiento
del citoesqueleto de actina y la endocitosis bacteriana(9)
(Figura 1).
Figura 1.
Las vesículas endocíticas evaden la vía endocítica
del hospedero localizándose en la región perinuclear
distal al aparato de Golgi donde van a interceptar el
tráfico de las vesículas de la vía exocítica y obtener los
lípidos necesarios para el crecimiento de la membrana
de la inclusión. A las dos horas post infección los CE
se diferencian en CR e inician su replicación. Entre las
16 y 20 h., algunos CR comienzan a diferenciarse en
CE, mientras que otros continúan en replicación. El
proceso de replicación y diferenciación continúa hasta
Capítulo 30 - Ginecología
las 48 a 72 h. cuando en la inclusión se encuentra un
predominio de CE. La lisis de la célula huésped permite
liberar una gran población de partículas infecciosas
que van a iniciar nuevamente un ciclo infectivo.
Además de este ciclo de multiplicación, CT da
también lugar a infecciones persistentes. La persistencia
se caracteriza por la presencia de partículas viables,
pero no cultivables del microorganismo y puede ser
inducida in vitro por varios mecanismos entre los que
se cuenta la adición de antimicrobianos o IFNγ a los
cultivos celulares, o la deprivación de aminoácidos
esenciales.
Se han identificado 19 serotipos en CT los que se
caracterizan por su distinto tropismo tisular y tipos
de infección. Los Serotipos A, B, Ba y C se asocian
con el tracoma, los serotipos D hasta K causan
infecciones urogenitales, mientras que los serotipos
L1, L2a, L2 y L3 causan el Linfogranuloma venéreo.
La tipificación se efectúa en cultivos celulares con
un panel de anticuerpos monoclonales dirigidos a la
proteína principal de la membrana externa, OMP1.
Con la disponibilidad de técnicas moleculares, la
tipificación se ha simplificado actualmente y se realiza
amplificando el gen omp1 mediante PCR para luego
secuenciar los amplicones(10). Los serotipos genitales
de mayor prevalencia en distintas regiones del mundo
son E, F y D observándose que el serotipo E, causa
generalmente infecciones asintomáticas. Esto sugiere que
estas cepas tienen ventajas adaptativas permaneciendo
largos períodos sin ser detectadas y explicaría su
mayor diseminación en la población(11). Unos pocos
estudios han investigado la asociación de serotipos
específicos con síntomas y presentación clínica. Se
ha relacionado al serotipo F con dolor abdominal y
dispareunia en mujeres de E.U.A(12), mientras que
el K se relacionó con secreción vaginal y el Ga con
uretritis masculina en un número limitado de cepas
aisladas en Holanda(13).
En infecciones cervicales y uretritis en Chile se
ha encontrado la siguiente distribución de Serotipos
de CT: E 64.7%, D 15.7%, F 9.8%, D/E 4%, G 2%,
Ja 2% y B/D 2%.
Persistencia y mecanismo inmunopatológico de
daño
Las infecciones causadas por CT se caracterizan
por la inducción de una respuesta inflamatoria local
persistente, que conduce a daño tisular y cicatrización.
Existen evidencias que indican que la respuesta
inflamatoria se iniciaría y persistiría en las mucosas
que constituyen el blanco de la infección por estas
Infección genital
bacterias (14). La infección de cultivos de células
epiteliales, como HeLa induce la secreción de varias
citoquinas proinflamatorias y de quemoquinas que
atraen y activan leucocitos polimorfonucleares
y macrófagos. La aparición de estos mediadores
inmunológicos se produce alrededor de las 8 h post
infección y van a persistir durante todo el período
de multiplicación de las bacterias(14). Cuando CT
invade las tubas uterinas activa el subtipo Th1 de
las células T, las que a través de la estimulación de
la respuesta citotóxica y fagocitosis van a controlar
la infección extracelular, con el costo en daño tisular
correspondiente. Las células Th1 producen IFNγ
el que inhibe la multiplicación intracelular de los
microorganismos al depletar el triptofano celular y
reduce de esta forma la respuesta inmune, iniciándose
nuevamente la multiplicación de los microorganismos
con la liberación de CE y la consecuente activación
inmunológica. Este ciclo repetitivo de multiplicación
microbiana y activación inmunológica conduce al
daño en la mucosa tubaria.
Entre los antígenos microbianos que se ha
señalado como causantes de la inducción del proceso
de daño tubario destacan las proteínas del estrés
térmico (Hsp). La síntesis de las Hsp es inducida
por los microorganismos durante la infección y su
reconocimiento inmunológico se asocia a varias
condiciones inflamatorias. Se ha observado que
anticuerpos anti Hsp 60 kDa de CT (Chsp60) presentes
en el suero de pacientes con embarazos ectópicos
reconocen epítopes de la proteína Hsp60 humana(15).
Se ha demostrado asociación significativa entre la
presencia de anticuerpos séricos anti Chsp60, EIP
e infertilidad tubaria(16). Más recientemente se ha
observado la producción de anticuerpos anti Chsp10 en
pacientes con infecciones crónicas por CT, pacientes
con embarazos ectópicos y pacientes infértiles(17).
Anticuerpos anti Hsp10 de CT reaccionan cruzadamente
con el factor de implantación embrionario temprano
(EPF) humano y son marcadores de autoinmunidad
e infertilidad femenina(17).
Infeccion Clínica
Chlamydia trachomatis en la enfermedad
inflamatoria pélvica aguda y su efecto en la reproducción:
infertilidad por obstrucción tubaria y embarazo
tubario.
La EIP aguda representa un importante problema
de Salud Pública. Es responsable del 30 a 40 % de los
casos de infertilidad de la mujer, de la mitad de los
embarazos ectópicos y de la mayoría de los dolores
899
pelvianos crónicos. En los Estados Unidos el costo
de su tratamiento y de las complicaciones es de
aproximadamente U$ 5 billones de dólares anuales.
El riesgo más temido de la EIP es la infertilidad
secundaria a la obstrucción tubaria.
Constituyen factores de riesgo en esta infertilidad:
a) número de episodios de EIP: RR después de ninguno,
uno, dos, tres o más episodios 1.0 / 5.2 / 11.3 / 19.8
respectivamente; b) severidad de la infección (leve,
moderada, severa) en pacientes con un episodio RR
1.0 / 1.8 / 5.6; c) tardanza de tres días o más en iniciar
terapia RR 1.0 / 3.0(18).
CT es la causa más frecuente de EIP en todo el
mundo. En Estados Unidos se ha aislado entre el 25
al 60% de las EIP y en Suecia entre el 40 al 60%. En
Chile representó el 28% de las pacientes hospitalizadas
por EIP aguda. Su sintomatología es silenciosa en la
mayoría de los casos(1).
El 80% de las mujeres que consultan por infertilidad
y tienen factor obstructivo tubario post salpingitis
asintomática, presentan evidencias serológicas de
infección por CT.
La influencia CT en infertilidad se ha demostrado
porque se ha detectado por IFI IgG antichlamydia
trachomatis en mujeres infértiles entre 64 y 71.4%(19,20)
y en embarazos ectópicos en 73%(20).
La relación entre Chlamydia trachomatis EIP y
embarazo ectópico se demuestra porque en serie de
Manitoba, Canadá el embarazo ectópico aumentó
60%, a expensas del grupo etario entre 15-24 años,
mujeres con cervicitis, uretritis y EIP, con tasa de
CT (por cultivo en células McCoy, IFD y EIE) de
3.418 casos por 100.000 habitantes(21). Sin embargo es
necesario considerar otros factores que pueden influir
en la aparición del embarazo ectópico, como uso de
DIU y tasas de cirugía abdominal y pélvica.
Otras evidencias que demuestran esta asociación,
mujeres con embarazos ectópicos en Gabón, tuvieron
títulos de IgG e IgA antichlamydias significativamente
más altos (84%), que los encontrados en embarazadas
de primer trimestre (53%) p<0.01 y en embarazadas
de tercer trimestre (39%) p<0.001. Además CT fue
cultivada de las adherencias tubarias de los embarazos
ectópicos (71%)(22).
La pesquisa regular de CT reduce la incidencia de
EIP. La edad tanto en hombres como en mujeres es
un fuerte factor de riesgo. Una variedad de exámenes
que incluyen amplificación de ADN de muestras
endocervicales en la mujer, endouretrales en el hombre
y primera muestra de orina en hombres y mujeres
pueden detectar CT con aceptable sensibilidad y
especificidad(23,24).
900
Chlamydia trachomatis durante el embarazo
Aunque la transmisión de CT durante el parto
vaginal puede producir en el niño conjuntivitis y
neumonitis, es incierto el rol sobre otros efectos
adversos durante el embarazo: rotura prematura de
membranas en el embarazo de pretérmino, parto
prematuro, bajo peso al nacer, muerte fetal, infección
ovular clínica, infección neonatal precoz e infección
puerperal(25).
Se ha mencionado en la literatura la asociación
de infección cervical por CT con los siguientes
resultados adversos durante el embarazo: con RPM
en el embarazo de pretérmino(26); con prematurez(26-29);
con bajo peso al nacer(26); con mortalidad perinatal(27);
con parto prematuro y niño con bajo peso al nacer
(coinfección con Trichomona vaginalis)(30). Se postula
sinergismo entre CT, vaginosis bacteriana y otras
bacterias para producir este resultado. Se encontró que
la infección génitourinaria por CT a las 24 semanas
de gestación tiene riesgo aumentado de dos a tres
veces de nacimiento prematuro(31).
Sin embargo existen numerosas evidencias
contrarias a que CT como única infección se asocie
con resultados adversos en el embarazo. Existen
varios estudios prospectivos que fallan en demostrar
la asociación entre infección por CT y pobre resultado
en el embarazo.
La principal objeción que tienen los trabajos
que se refieren a los resultados adversos durante el
embarazo es que la mayoría de ellos no incluyen estudio
microbiológico de la cavidad amniótica y generalmente
no se mencionan los diferentes microorganismos
encontrados en la infección cérvicovaginal.
Actualmente se sabe que la infección de la
cavidad amniótica se relaciona con rotura prematura
de membranas del embarazo de pretérmino, parto
prematuro, bajo peso al nacer, infección ovular clínica,
infección neonatal e infección puerperal(32).
CT no ha sido aislada del líquido amniótico porque
en la especie humana probablemente existe un factor
antichlamydia trachomatis, no identificado que impide
su crecimiento. Esto se sugiere porque se ha descrito
sepsis materna por Chlamydia psitacci con infección
intrauterina y muerte fetal y no por CT(33).
Las experiencias realizadas en Chile apoyan que
CT detectada en el cérvix de la mujer embarazada no
participa en los resultados adversos de la gestación:
embarazadas población general (5.4% de CT cultivo
en células de Mc Coy)(34) y adolescentes (5.9% de
CT)(35); embarazadas con riesgo de infección (2.3%
de CT por IFD sistema Microtrak)(2); rotura prematura
Capítulo 30 - Ginecología
de membranas de pretérmino (5.1% CT por IFD)(3);
rotura prematura de membranas de término (6.3% de
CT por IFD)(4). En la amenaza de parto prematuro con
membranas intactas sin causa clínica evidente (8.1%
de CT por IFD), CT estuvo presente aisladamente
en los casos de parto prematuro. Pero estos casos se
presentaron con infección intraamniótica e infección
cervicovaginal asociados a otras bacterias y no
se puede excluir el efecto de los microorganismos
asociados sobre el parto prematuro(5).
En estudio reciente (National Institute of Child
Health and Human Development Maternal-Fetal
Medicine) no se encontró asociación entre infección
genitourinaria por CT (prevalencia 10% pesquisada
entre las 16 y 29 semanas mediante PCR) y parto
prematuro con membranas intactas < de 35 y < de 37
semanas. Además el tratamiento de la CT no se asoció
con una disminución del parto prematuro(36).
Chlamydia trachomatis y fertilización asistida
En la fertilización asistida, existe una disminución
de las tasas de implantación del embrión en el útero
por el incremento de la reacción inflamatoria del
huésped (interleukinas, factor de necrosis tumoral,
interferon) que ocurre especialmente a nivel celular de
la trompa. Se demuestra en las mujeres en las que no se
implantó el embrión luego de efectuarse transferencia
un aumento de IgA Chlamydial heat-shock proteína
en el cérvix (28%) vs 7% de las mujeres que tuvieron
embarazos a término (p<0.001)(37).
Chlamydia trachomatis e infeccion puerperal
postaborto y postparto
Se encontró incremento de endometritis (22 a 38%)
postaborto electivo en mujeres con infección cervical
por CT. Esta endometritis ocurre más tardíamente que
la producida por otras bacterias(38). En cambio no se
ha logrado demostrar asociación entre CT e infección
puerperal posparto. La mayoría de los autores no logran
demostrar relación entre endometritis e infección de
herida operatoria y existencia de CT. Sólo en reportes
aislados se menciona esta relación(39,40).
Por eso es necesario realizar trabajos en el
futuro que analicen todas las variables presentes,
prevalencia de infección, tipo de microbiología
aislada, tipo de técnica usada en el diagnóstico
microbiológico, para concluir si la participación de
CT con resultados adversos en el embarazo dependen
directamente de esta bacteria o de la asociación con
otros microorganismos.
Infección genital
Tratamiento antibiótico en la embarazada con
infeccion por chlamydia trachomatis
Las siguientes evidencias demuestran el beneficio
del tratamiento antibiótico en embarazadas con
infección por CT: reducción de la rotura prematura
de membranas, bajo peso al nacer y muerte fetal en
serie con 21% de infección por CT(41); disminución de
la rotura prematura de membranas, parto prematuro,
bajo peso al nacer con el uso de eritromicina(42);
reducción de rotura prematura de membranas de
pretérmino, parto prematuro, bajo peso al nacer,
infección ovular clínica e infección puerperal con el
uso de eritromicina o clindamicina(43); erradicación
de la infección por CT durante el embarazo con
amoxicilina. El RR de efectividad de amoxicilina
comparado con eritromicina fue 1.11 (95% intervalo
de confianza CI 1.05-1.18)(44).
Nuevamente ninguna de estas publicaciones tiene
estudio microbiológico de la cavidad amniótica y
tampoco se señala si hubo otros microorganismos
aislados en las muestras cérvicovaginales. El efecto
beneficioso observado podría deberse a la acción de los
antibióticos sobre otros microorganismos presentes.
Sin embargo, evidencia reciente demuestra que
embarazadas con 19% de infección cervical por CT
(IFD y PCR), con baja coinfección por Candida
spp., vaginosis bacteriana y T vaginalis (< del 2%)
el tratamiento con eritromicina 2 gr por día por siete
días incrementa la edad gestacional al parto y el peso
del RN(45).
Este resultado es concordante con el conocimiento
de que el tratamiento de las infecciones del tracto
genital inferior de la mujer, particularmente vaginosis
bacteriana con clindamicina o antibióticos sugeridos por
el CDC, en los grupos con riesgo de parto prematuro y
asociados con T vaginalis, C trachomatis, S agalactiae,
M hominis previene la rotura prematura de membranas
y el parto prematuro(46,47).
Chlamydia trachomatis e infección perinatal
Conjuntivitis y neumonitis son infecciones
frecuentes en el niño causadas por esta bacteria. Se
estima que en Estados Unidos 100.000 niños se infectan
al año durante su nacimiento. La transmisión vertical
de CT durante el parto vaginal ocurre entre un 50 a un
60%. Un tercio de ellos desarrolla conjuntivitis y un
10% puede padecer neumonía por CT en los siguientes
tres meses. Se sabe que la infección por esta bacteria
toma semanas o meses para dar manifestaciones en
el niño. La conjuntivitis es el cuadro clínico más
901
frecuente. Se puede presentar como conjuntivitis
leve o bien como oftalmitis exudativa. El tratamiento
con nitrato de plata oftálmico es tan efectivo como
el colirio oftálmico de eritromicina, de cloramfenicol
o de tetraciclina(48). La infección nasofaríngea puede
producir neumonitis la que puede manifestarse entre
seis semanas y seis meses del parto. La etiología de
este cuadro es sugerida por serología, con IgG y
IgM elevadas. Aun cuando la neumonitis por esta
bacteria no es progresiva habitualmente requiere
hospitalización. Frecuentemente se asocia con
citomegalovirus y Ureaplasma urealyticum. Puede
precederse o no de conjuntivitis. El tratamiento
escogido es la eritromicina.
En nuestro medio en niños cuyas madres estaban
infectadas por CT se encontró conjuntivitis de aparición
entre los 10 y 20 días de vida. Ninguno de estos
niños hizo neumonitis(30). En las series nacionales,
mencionadas anteriormente todas las madres con
infección por CT tuvieron parto vaginal y no se
encontró conjuntivitis ni neumonitis.
Aborto recurrente e infeccion por chlamydia
trachomatis
Las evidencias no son concluyentes entre esta
asociación. En mujeres con dos abortos previos
comparado con controles fértiles hay aumento IgG
antichlamydias (IFI), pero no se establece finalmente si
CT es la causa directa de los abortos(49). En mujeres con
aborto recurrente hay aumento de IgG antichlamydias
(IFI), pero o no hay asociación(50) o los resultados
son no concluyentes por el tamaño reducido de la
muestra(51).
Diagnóstico microbiológico
Sospechar cuando se constata cer vicitis
mucopurulenta y en pacientes con riesgo de ETS.
Estudiar gonococo en forma simultánea (ver más
adelante).
1. Cultivo celular (celulas McCoy)
2. Reacción de polimerasa en cadena
3. Inmunofluorescencia directa (IFD)
4. Ensayos inmunoenzimáticos (ELISA)
5. Serología (IgM e IgG) Inmunofluorescencia
indirecta (IFI).
CT es una bacteria intracelular. Por lo tanto la
muestra para las técnicas diagnósticas 1 a 4 se obtiene
frotando el endocérvix con una tórula. Para la serología
la muestra es de sangre.
902
El diagnóstico de laboratorio es un factor importante
en el control de las infecciones por CT, dado el gran
porcentaje de infecciones asintomáticas y secuelas
reproductivas asociadas que causa este microorganismo.
El aislamiento en cultivos celulares fue, debido a su
gran especificidad, la técnica de referencia para el
diagnóstico, pero su sensibilidad varía entre 70 y 85% y
requiere mantener la viabilidad de los microorganismos
por lo que ha ido siendo reemplazado por las técnicas
de amplificación de los ácidos nucleicos(52,53).
Entre las técnicas inmunológicas de diagnóstico,
los ensayos de ELISA detectan el LPS con anticuerpos
monoclonales o policlonales, mientras que en la
técnica de IFD se emplean anticuerpos monoclonales
dirigidos a la proteína OMP1. Las fortalezas de las
técnicas inmunológicas son su fácil ejecución y su
buena especificidad, mayor de 98% para ELISA y
94 a 99% para la IFD(52,53). La IFD es la técnica más
empleada en los laboratorios clínicos grandes en nuestro
país. Sus ventajas comparativas con respecto de las
técnicas de ELISA son permitir evaluar la calidad de la
muestra y actualmente el bajo costo de los anticuerpos
monoclonales(52,53). El aspecto débil de las técnicas
inmunológicas es su baja sensibilidad lo que otorga
gran importancia a la adecuada toma de las muestras
clínicas. Una muestra representativa para diagnóstico
de infección cervical se obtiene exponiendo el cérvix
bajo especuloscopía, para luego retirar el mucus o
secreción ectocervical. La tórula se introduce en el
canal endocervical, dejando que se humedezca por
algunos segundos, para posteriormente efectuar una
rotación tendiente a obtener células columnares, blanco
de la infección por este microorganismo. Las técnicas
inmunológicas tienen mejor rendimiento en pacientes
sintomáticos, generalmente hombres con uretritis, en
virtud del mayor número de partículas infecciosas, o
en poblaciones de alta prevalencia de infección(54). Sin
embargo, las infecciones en la mujer son mayoritariamente
asintomáticas y persistentes.
Un estudio que comparó técnicas de diagnóstico,
efectuado en poblaciones asintomáticas de varios
países, con prevalencia de infección promedio de
4.5%, demostró que las técnicas de amplificación
detectan 30% más de infecciones cervicales que las
técnicas de ELISA(55). Si se estima que el 40% de
las infecciones cervicales por CT hacen enfermedad
inflamatoria pélvica (EIP), las infecciones cervicales
no detectadas por ELISA corresponden a varios casos
probables de EIP no tratados(56). No se incluyeron en
este estudio resultados de IFD, ya que esta técnica de
diagnóstico en países desarrollados no es empleada por
el alto costo que tiene la observación microscópica por
Capítulo 30 - Ginecología
personal calificado.
Actualmente se dispone de técnicas comerciales
de amplificación del DNA de CT, como COBAS
AMPLICORMR (Roche), las que se caracterizan por su
gran sensibilidad y especificidad. Esta técnica COBAS
AmplicorMR se ha evaluado en estudios multicéntricos,
en muestras endocervicales y de orina de mujeres y
muestras uretrales y de orina de hombres, obtenidas
en poblaciones de mediana(57) y de baja prevalencia de
infección(58) por CT. La sensibilidad de la PCR fue 83
a 90% en muestras endocervicales, 84 a 89% en orina
de mujeres, 84 a 89% en muestras uretrales y 90% en
muestras de orina de hombres(57,58). La especificidad de
la PCR fue mayor al 98% en ambos estudios(57,58).
Sin embargo, el alto costo de las técnicas automatizadas
de amplificación ha creado interés en los últimos años
por efectuar esfuerzos tendientes a estandarizar las
técnicas de PCR caseras óo “in-house”. Las técnicas
de PCR caseras pueden ser tanto o más sensibles que
las técnicas comerciales, pero por ser manuales tienen
mayor riesgo de resultados falsos positivos por arrastre
de DNA entre muestras. Se requiere seguir protocolos
estrictos para evitar la contaminación. Durante su
implementación, se debe calcular la sensibilidad y
especificidad analítica del procedimiento y en cada
ensayo clínico incluir un control positivo, un control de
calidad de la muestra procesada para amplificación y
uno o más controles negativos, dependiendo del número
de muestras a amplificar.
Manejo
Se aconseja tratamiento a la pareja y abstinencia
sexual durante el tratamiento
1. Terapia farmacológica en embarazadas, en orden
de preferencia:
a.Eritromicina 500 mg oral cada 6 horas x 7 días
b.Azitromicina 1 gramo oral x 1 vez
c.Amoxicilina 500 mg oral cada 8 horas x 7 días
2. En pacientes ginecológicas:
a. Doxiciclina 200 mg oral por día por 7 a 15 días
b. Eritromicina 500 mg oral cada 6 horas x 7 días
c. Azitromicina 1 gramo oral x 1 vez
3. Elección:
a. Doxiciclina, 100 mg oral, 2/día, x 7 a 15 días
b. Azitromicina, 1 g oral dosis única
4. Alternativa:
a. Amoxicilina*, 500 mg oral,4/día, x 7 días
b. Eritromicina*, 500 mg oral, 4/ día x 7 días
c. Tetraciclina, 500 mg oral, 4/día x 7 días
Guidelines for the management of STD OMS, 2003(59).
* Elección embarazadas
Infección genital
La falla del tratamiento ocurre en aproximadamente
e el 5%. Generalmente recurre en pacientes con
infecciones gonocóccicas asociadas. Azitromicina
administrada en una sola dosis de 1 gr suele ser eficiente
en el tratamiento de cervicitis y uretritis(60).
Prevención
Por el serio impacto que tiene en la reproducción la
EIP aguda por C trachomatis es necesario desarrollar
estrategias a nivel nacional destinadas a prevenir
los efectos de esta infección. Se sugiere su pesquisa
especialmente en la población menor de 30 años, con
factores de riesgo cuando se hace el Papanicolaou. Es
necesario mantener un registro de estas infecciones
y debe hacerse tratamiento de la pareja y de todos
los contactos.
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906
Capítulo 30 - Ginecología
INFECCIÓN GENITAL
NEISSERIA GONORRHOEAE
INTRODUCCIÓN
Neisseria gonorrhoeae (NG), diplococo Gram
negativo con aspecto de granos de café, es agente
etiológico de la gonorrea, una de las ITS de mayor
prevalencia en el mundo.
Es una bacteria, con exigencias de crecimiento
que requiere el uso de cultivos enriquecidos. Tiene
variabilidad genética y gran potencial de desarrollo
de resistencia.
Posee el mayor arsenal de factores de virulencia.
Una característica notable de este microorganismo es
su capacidad de revertir la expresión de sus moléculas
de superficie, o experimentar variación antigénica
con alta frecuencia; destacando por su variabilidad
los pili, las proteínas de opacidad de colonias (Opa)
y el lipooligosacárido (LOS), lo que ha retardado el
desarrollo de vacunas.
Afecta primariamente el tracto génitourinario de
hombres y mujeres. En la mujer se localiza
de preferencia en el canal cervical en forma
asintomática. Una fracción de estos casos
(20%) puede producir signos y síntomas que
son el resultado de cervicitis mucopurulenta
y uretritis. Después de C trachomatis NG es
la bacteria más frecuentemente aislada en la
enfermedad inflamatoria pélvica aguda.
Se ha encontrado a nivel del tracto
genital inferior en mujeres embarazadas(1)
aumentando dos veces el riesgo de trabajo de
parto prematuro y rotura de membranas de
pretérmino. Sin embargo su aislamiento en
líquido amniótico es difícil. Se piensa que esto
estaría dado por una acción antibacteriana del
líquido amniótico que provocaría alteraciones
morfológicas en la bacteria y que impediría su
desarrollo(2). Además, las pacientes portadoras
pueden transmitir el microorganismo al recién
nacido, favoreciendo la instalación de una
oftalmopatía que puede conducir a la ceguera
si se desatiende.
Epidemiología
Es una de las ITS más prevalentes en el
mundo, con 361.705 casos reportados al CDC el 2001
y más de 60 millones de nuevos casos notificados
anualmente(3,4).
Tiene igual distribución etaria que C trachomatis.
Sin embargo existen diferencias importantes en Estados
Unidos por Estado y es más frecuente NG en negros
e hispanos. El ser humano constituye reservorio
exclusivo para NG. El gonococo es muy sensible a
condiciones ambientales.
En la enfermedad inflamatoria pélvica ha sido
aislada en el 30% en EE.UU, en el 20% en Suecia y
en el 17% en Chile(5).
Un 0.5 a 7% de las pacientes embarazadas son
portadoras de NG, dependiendo de los factores de
riesgo y de los sitios utilizados para aislar el germen
(canal endocervical, recto y faringe)(6).
La tendencia de las tasas en hombres y mujeres
tanto en Europa (Reino Unido, Gráfico 1) como en
Chile (Tabla I) es hacia un ascenso a través del tiempo,
especialmente en Europa.
Gráfico 1. Tendencia de las tasas de seleccionadas infecciones de
transmisión sexual aguda en jóvenes entre 16 y 24 años en el Reino
Unido entre 1995-2002. (Excepto Escocia 2001 y 2002) A=hombres
B=mujeres(7).
907
Infección genital
Tabla I. MINSAL, 2001 Vigilancia universal Chile
1995-2001(8).
Gonorrea
(Nº casos)
Tasas
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2.886
2.688
2.318
2.264
2.390
2.488
2.947
20.3
18.6
15.8
15.3
16.2
16.4
19.1
Las causas del aumento de la incidencia de las ITS en
Europa son: aumento de los viajes y de las migraciones;
aumento de las conductas sexuales de riesgo; deterioro
de las medidas de control epidemiológico y falta de
notificación de las parejas sexuales(9).
El microorganismo y mecanismos de
patogenicidad
Su lipopolisacárido (LPS) difiere del de otras
bacterias Gram negativas, porque carece del oligosacárido
repetitivo lateral o antígeno O, por ello se denomina
lipooligosacárido (LOS). El LOS es responsable de
la reacción inflamatoria que acompaña a la infección
gonocócica al activar el complemento y promover
la atracción y fagocitosis por los leucocitos. El LOS
tiene efecto citotóxico al nivel de las tubas uterinas y
es responsable de la resistencia que presentan algunas
cepas a la acción bactericida normal del suero. NG
tiene la particularidad de cambiar la composición
de su LOS incorporando moléculas de ácido siálico
de su hospedero dando origen a tipos de LOS con o
sin contenido de ácido siálico en su estructura(10). De
esta forma, los microorganismos varían su potencial
invasivo y la susceptibilidad a la actividad bactericida
normal del suero.
Los gonococos que no contienen ácido siálico en
el LOS son más invasivos que aquellos que tienen
LOS glicosilado. Por el contrario aquellas cepas con
LOS glicosilado son más resistentes a la actividad
bactericida del suero(10). Existe, además, similitud
antigénica entre el LOS del gonococo y algunos antígenos
presentes en los eritrocitos humanos, lo que permite
al microorganismo mantener la inmunotolerancia de
su hospedero(11).
Los gonococos expresan ocho a once proteínas Opa
diferentes, cada una de las cuales es codificada por su
propio gen estructural(12). Los genes opa individuales
varían independientemente de fase con una frecuencia
de 10-3 células por generación(13). Conforme a esto,
una cepa de gonococo puede expresar una, múltiples
o ninguna proteínas simultáneamente. El repertorio
de proteínas Opa confiere diversidad genética dentro
de una cepa, creando subpoblaciones antigénicamente
distintas. Las variantes Opa también pueden diferir
en su capacidad de evadir las respuestas o en su
capacidad de adherencia o invasión de las células
del hospedero.
La porina de NG tiene la capacidad de translocar
en los puntos de contacto con las membranas celulares
de la célula hospedera donde van a servir de punto de
formación de los reordenamientos del citoesqueleto
necesarios para su internalización(10). Se ha demostrado
que la translocación a las membranas mitocondriales
resulta en la apoptosis de células HeLa(14).
Finalmente, NG tiene un sistema que le permite
extraer el fierro desde las proteínas transportadoras
de fierro del ser humano. El sistema, que se induce en
condiciones de baja disponibilidad de fierro, consiste
en expresar en su membrana externa receptores de
transferrina y lactoferrina, los cuales extraen el fierro
de estas proteínas como asimismo del grupo heme y
de la hemoglobina. La especificidad de este sistema
de captación de fierro podría explicar por qué el ser
humano es el único hospedero de NG.
Patogenia
El proceso infeccioso se inicia con la adherencia
del pili del gonococo a la proteína cofactor de
membrana (MCO o CD46) en la superficie apical de
las células epiteliales de las mucosas(15,16). La unión
a las células hospederas induce la acumulación de
actina y proteínas asociadas a actina bajo el sitio de
adherencia. La depolimerización del pili permite
en una segunda instancia la interacción entre las
adhesinas asociadas a la opacidad de las colonias
(proteínas Opa) y receptores celulares del hospedero,
lo que induce la internalización de la bacteria(17).
Luego de la entrada del gonococo al interior de la
célula se produce la transcitosis a través de las células
epiteliales y posteriormente la entrada al compartimento
subepitelial, permitiendo el establecimiento de una
infección localizada o diseminada (Figura 1). Se han
identificado dos tipos de receptores celulares para
Opa; miembros de la familia de moléculas de adhesión
celular relacionadas al antígeno carcinoembrionario
(CEACAM) y proteoglicanos de heparán sulfato
908
(HSPG)(18,19). CEACAMs están presentes en una
variedad de células incluyendo células epiteliales,
endoteliales y fagocitos, existiendo diferencias en la
expresión de los distintos CEACAMs en diferentes
tipos celulares y tejidos(18). Existen evidencias que
sugieren, además, la participación de dos proteínas
de la matriz extracelular; fibronectina y vitronectina y
de integrinas en el proceso de adherencia e inducción
de la endocitosis celular(20) .
Figura 1.
En la mujer, NG se une a receptores de las células
columnares de la superficie endo y ectocervical,
probablemente CR3 (receptor del complemento 3)(10).
La unión del pili a CR3, permite a la bacteria superar
la repulsión electrostática entre su superficie y la
superficie de la célula del hospedero y al mismo
tiempo activar una cascada de señales de transducción
mediadas por las familias Src-tirosina kinasas y
Rho GTP asas que resultan en modificaciones del
citoesqueleto celular permitiendo su internalización
dentro de macropinosomas(10).
A diferencia de la intensa respuesta inflamatoria
que causa el gonococo en la uretra masculina, 50 a
80% de las infecciones cervicales son asintomáticas y
entre 70 a 90% de las mujeres con infección gonocócica
diseminada no tienen signos de infección genital(10). La
adherencia de NG a las células cervicales no induce
una respuesta inflamatoria humoral ni tampoco induce
la expresión de las citoquinas proinflamatorias IL-1,
IL-6 y IL-8 lo que facilita su sobrevida en el tracto
genital femenino, logrando un estado similar al de
portación(10).
Infección genital ascendente se presenta en 20%
mujeres con gonorrea cervical. El ascenso es favorecido
probablemente por factores hormonales que inducen
cambios en la expresión de receptores al nivel de la
mucosa genital y favorecen la adherencia del gonococo.
En consecuencia con esta hipótesis es la mayor
frecuencia de casos de EIP e infección gonocócica
diseminada (IGD) durante la etapa menstrual(21).
Estudios “in vitro” por cultivo de células de
tubas uterinas ha demostrado que NG se adhiere
Capítulo 30 - Ginecología
específicamente a las células no ciliadas, mediante
sus adhesinas Opa y los pili. La infección resulta en
la pérdida de la actividad ciliar y desprendimiento
celular, citotoxicidad mediada por la inducción local
de TNFα, IL-1ß, e IL-8(22). Por otra parte, la infección
de NG en células HeLa resulta en el transporte de
las porinas a las mitocondrias, desde donde inicia la
apoptosis de las células hospederas(14). Se ha sugerido
que la apoptosis de las células epiteliales podría también
explicar la citotoxicidad observada en cultivos de
trompas de Falopio(14).
Infección clínica
Tiene un período de incubación rápido de tres a
cinco días. Puede producir una infección purulenta
localizada. En ambos sexos, produce conjuntivitis,
proctitis, faringitis; en hombres, uretritis, epididimitis
y prostatis aguda; en mujeres cervicitis, que conduce
en un 20% a enfermedad inflamatoria pélvica (EIP:
endometritis, salpingitis, peritonitis). La prevalencia de
NG en la EIP ha cambiado con el tiempo y es diferente
en los distintos países. En Estados Unidos se ha aislado
en el 30 a 50% de las infecciones pélvicas, en Suecia
en el 23% para luego disminuir en los años 90(23), pero
en los últimos diez años ha experimentado un leve
aumento en la mayoría de los países europeos(7). La
faringitis aparece habitualmente en niños abusados
sexualmente. La oftalmopatía neonatal es la más común
manifestación de niños con madres con infección
genital por NG. Las manifestaciones de infección
diseminada son artritis de rodillas, muñecas, tobillos
y erupción cutánea y aparece ocasionalmente durante
el embarazo(24).
Factores de riesgo de infección gonocóccica
diseminada
Depende a) de las características del huésped:
se presenta con déficit de C5, C6, C7, C8, en el
sexo femenino preferentemente, favorecido por la
menstruación y el embarazo con infección faríngea
concomitante y, b) de las características del agente:
resistencia a la acción bactericida del suero y auxotipo
AHU-10(25).
N gonorrhoeae y embarazo
En la mujer embarazada está asociada con parto
prematuro e infección neonatal(26). Pero sólo un 0.5 a
7% de las pacientes embarazadas son portadoras de
Neisseria gonorrhoeae. Es infrecuente el aislamiento
909
Infección genital
de este microorganismo del líquido amniótico. Esta
situación microbiológica se debe a la gran dificultad
que tiene este microorganismo en desarrollarse en este
medio, por una acción antibacteriana específica del
líquido amniótico, acción observada a través de cambios
morfológicos con microscopía electrónica(27).
Diagnóstico
1. Sospechar en pacientes de alto riesgo de ETS (contactos, presencia de otras infecciones de riesgo,
múltiples parejas sexuales, etc.) e infección vaginal
recurrente
2.Flujo vaginal purulento verdoso, resistente a
tratamiento habitual
3. Cervicitis mucopurulenta
4. Descarga uretral purulenta (exprimir si hay
duda)
5. Disuria
6.Diagnóstico de certeza: microbiológico
El diagnóstico de certeza de gonorrea se efectúa por
aislamiento de NG de la mucosa afectada (endocérvix,
uretra, faringe, recto) en agar Thayer-Martin y su
identificación por pruebas bioquímicas, enzimáticas,
inmunológicas o moleculares (CDC)(28) (Figura 2).
NG es muy lábil a las condiciones ambientales,
por lo que el cultivo requiere la siembra inmediata
de las muestras o el empleo de medios de transporte
como Stuart o Amies. El diagnóstico de gonorrea en
muestras endocervicales, como asimismo el diagnóstico
en todo paciente de infección faríngea y rectal y el
diagnóstico en casos de sospecha de abuso sexual debe
ser efectuado mediante cultivo con identificación del
agente(28). Solamente en el hombre, las características
clínicas de la infección y la observación de diplococos
Gram negativos intracelulares en la secreción uretral son
suficientes para el diagnóstico de infección gonocócica.
No obstante, en el hombre, el hallazgo de diplococos
Gram negativo extracelulares sugiere la presencia de
infección gonocócica y requiere confirmación con
cultivo en Thayer Martin.
Manejo
N gonorrhoeae ha variado su susceptibilidad
antimicrobiana a lo largo del tiempo haciendo
necesario cambiar los esquemas de tratamiento cuando
la resistencia ha superado el 5% (OMS)(29). Un alto
porcentaje de cepas de NG es resistente a penicilina y a
tetraciclinas, resistencia mediada tanto por mutaciones
cromosomales como por la adquisición de genes
Figura 2. Sitio de toma de muestras. Las muestras se
transportan en medios Stuart, Amies a temperatura
ambiente.
de resistencia. Los antimicrobianos más empleados
actualmente para el tratamiento de la gonorrea son
ciprofloxacino, ceftriaxona y espectinomicina.
La resistencia a ciprofloxacina es actualmente
frecuente en algunas partes de Europa, Asia, el
Pacífico y algunas partes de E.U.A. Se debe a
mutaciones cromosomales y otorga resistencia a
otras fluoroquinolonas(30). En Chile, la resistencia
afecta a menos del 5% de las cepas. En nuestro país el
Instituto de Salud Pública tiene a cargo la vigilancia
de la susceptibilidad antimicrobiana de NG, a partir
de las muestras enviadas por los Centros de Control
de las ETS de los diferentes Servicios de Salud y
las cepas aisladas por los laboratorios clínicos. Los
antimicrobianos vigilados son penicilina, tetraciclina,
espectinomicina, ciprofloxacina y ceftriaxona.
1. Tratamiento de la pareja y abstinencia sexual durante
el tratamiento
2. Tratamiento gonorrea genital y rectal no complicada
(alternativas):
• Ciprofloxacina, 500 mg, oral, dosis única (no
usar en embarazadas)
• Ceftriaxona, 250 mg, i.m., dosis única
• Azitromicina, 1 g, oral, dosis única
• Cefixima, 400 mg, oral, dosis única
• Espectinomicina, 2g, i.m., dosis única
MINSAL CONASIDA, ETS, 2000 (31).
El gonococo ha adquirido una importante
resistencia a las penicilinas, por lo que se desaconseja
su uso(32).
910
Capítulo 30 - Ginecología
Tabla II. Susceptibilidad antimicrobiana de cepas chilenas de N gonorrhoeae años 1998 - 2000.
Antimicrobiano
Penicilina
Tetraciclina
Ciprofloxacino
Ceftriaxona
% cepas susceptibles/año de estudio
1998 (225 cepas)
1999
(219 cepas)
2000
(244cepas)
20.0
14.1
22.1
35.6
100.0
100.0
8.2
100.0
100.0
25.4
99.2
100.0
Instituto de Salud Pública de Chile, Junio 2002(33)
Antimicrobianos recomendados Infección
gonocóccica diseminada
• Ceftriaxona, 1 g, i.m. o e.v. una vez día
• Alternativa:
- Ciprofloxacina, 400 mg e.v. c/12 h.
- Espectinomicina, 2g, i.m. c/12 h.
• Terapia parenteral: 24-48 h.
• Continuar terapia oral para completar una
semana
- Ciprofloxacina, 500 mg oral c/12 h.
- Cefixima, 400 mg oral c/12 h.
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912
Capítulo 30 - Ginecología
INFECCIÓN GENITAL
CANDIDIASIS VULVOVAGINAL
INTRODUCCIÓN
La infección por hongos afecta frecuentemente a la
mujer con o sin embarazo produciendo un cuadro con
flujo vaginal blanco y prurito intenso. La característica
más importante de la enfermedad es la intensidad de
la sintomatología que motiva la consulta. El agente
causal más frecuente es la Candida albicans.
La candidiasis vulvovaginal (CVV) es la segunda
causa de infección vaginal en la mujer en edad fértil,
estimándose que tres de cuatro mujeres sufrirán un
episodio a lo largo de la vida(1). Es causada generalmente
por levaduras del género Candida, las que forman
parte de la flora comensal del intestino y vagina(1).
El embarazo, la diabetes mellitus no controlada y el
consumo de antibióticos son los principales factores
predisponentes para al cambio de la condición patogénica
de la levadura, desde asintomática a sintomática(1).
Tradicionalmente se consideró que era innecesario
aislar e identificar a Candida spp en pacientes con CVV,
ya que C albicans se presentaba en el 85 a 90% de los
episodios(1). Sin embargo, en la última década tanto en
la literatura extranjera como en Chile, se advierte un
aumento progresivo de especies de Candida no albicans
en pacientes con CVV sintomática y asintomática,
representando más del 30% de las levaduras aisladas(2-4).
Las Candidas especies más frecuentemente aisladas
son C glabrata, C tropicalis, C parapsilosis y C
krusei, las que presentan menor susceptibilidad in
vitro al fluconazol y a otros compuestos azólicos que
C albicans, o exhiben resistencia intrínseca como
C krusei(2-7). La variedad de cepas, la resistencia,
la diabetes y la inmunodepresión son factores que
condicionan la candidiasis vulvoginal recurrente
(CVVR) o complicada, que requiere habitualmente
tratamientos seleccionados.
La relación entre CVV, aborto y parto prematuro
es aceptada solamente con presencia de DIU o
cerclaje(8,9).
Epidemiología
Segunda causa más común de infección vaginal,
luego de vaginosis bacteriana, Candida albicans
coloniza la vagina de entre el 30 a 50% de las mujeres
embarazadas y en el 10% de las pacientes ginecológicas,
mientras que la infección sintomática (vulvovaginitis
micótica) tiene una frecuencia promedio de un 15%.
La CVVR aparece, en frecuencia menor al 5%.
Existen más de 100 especies identificadas. En
EE.UU., las especies más frecuentes aisladas son:
C albicans 57-67%, C glabrata 21% y C tropicalis
6%(7). En Chile C albicans 74%, C glabrata 22%, C
tropicalis 3% y C parapsilosis 1% son las especies
más frecuentes(10).
Clásicamente se distinguen dos grupos: los
portadores asintomáticos 40% y la vulvovaginitis
sintomática 60%. La CVV sintomática puede ser: no
complicada: infección habitualmente esporádica, en
individuos sanos y con buena respuesta a todos los
tratamientos, y complicada o recurrente (CVVR),
pequeño grupo (<5%) con tres, cuatro o más episodios
anuales de CVV(11). Estas mujeres habitualmente
presentan patología de base, que requiere estudio y
necesitan tratamientos seleccionados.
El 75% de las mujeres presenta CVV alguna vez
en su vida y el 45% más de dos episodios. En el 30 a
50% existe como reservorio intestinal. La prevalencia
es difícil de conocer porque no hay notificación
obligatoria, existe sobre-diagnóstico y especialmente
porque al ceder fácilmente con cualquier terapia, el
auto-tratamiento es muy frecuente. No es ETS.
Microbiología
Candida albicans es una levadura que forma
parte de la microbiota comensal de la cavidad oral,
tracto digestivo y vagina del ser humano. Es un
hongo dimórfico con capacidad de crecer en dos
formas diferentes, levadura (blastospora) y filamento
o hifa.
En la forma de levadura, el hongo se reproduce
por yemación, mientras que en la forma de hifa
genera filamentos dentro de los cuales se produce
913
Infección genital
división mitótica y formación de septos a intervalos
regulares, sin interrumpir el proceso de extensión.
Posteriormente las hifas se fragmentan dando origen
a nuevas levaduras e hifas. Las hifas se generan por
lo tanto como ramas de hifas preexistentes o por
yemación de las blastosporas. C albicans regula su
morfología en respuesta a las características fisiológicas
de su medio ambiente. Las condiciones ambientales
que encuentra in vivo en el hospedero, como pH y
temperatura favorecen la formación de filamentos,
mientras que in vitro a baja temperatura y bajo pH se
desarrolla en la forma de levadura. Hifas y pseudohifas
poseen todas las Candidas, excepto C glabrata que
sólo forma blastosporas.
La formación de hifas ha sido implicada en la
patogenicidad del hongo, ya que las formas filamentosas
tienen mayor capacidad de adherencia e invasividad
tisular que las blastosporas (12). Otros factores de
virulencia conocidos son sus adhesinas, la producción
de enzimas hidrolíticas y el cambio fenotípico(12).
Entre las enzimas hidrolíticas destacan las aspartil
proteinasas, las cuales facilitan la invasividad tisular
y favorecen la evasión de la respuesta inmune. El
cambio fenotípico permite también a la levadura
evadir la respuesta inmune(12).
Respuesta inmune
Tradicionalmente se ha postulado que la respuesta
inmune adaptativa celular, dada por los linfocitos T
CD4+ del subtipo Th1 constituyen la respuesta inmune
predominante contra la infección por C albicans al nivel
de mucosas. Sin embargo, no hay correlación entre
la respuesta inmune innata y adaptativa que presenta
el hospedero en la CVV y la protección conferida
a la infección. En el modelo murino de CVV se ha
demostrado que infección vaginal experimental por
C albicans induce a nivel de los ganglios linfáticos
regionales una respuesta en linfocitos T CD4+ del
subtipo Th1(13). Sin embargo, la respuesta Th1 en la
circulación periférica no protege a los animales de la
infección por la levadura(14). Por otra parte, estudios
clínicos efectuados en mujeres con CVVR muestran
que las pacientes presentan una respuesta CD4+ Th1
normal en la circulación periférica(15). Con respecto a la
inmunidad humoral, se ha observado que mujeres con
CVV desarrollan altos niveles de IgA, IgG1 e IgG4, pero
no existen evidencias que demuestren un rol protector
de los anticuerpos(16). Tampoco se ha demostrado un
rol protector de la respuesta inmune innata mediada
por los granulocitos, pese a que in vitro estas células
presentan actividad fungicida(16). No se ha estudiado
el rol protector de otras células del sistema inmune
innato como células dendríticas o macrófagos a la
infección vaginal por Candida. Debido a la falta de
actividad protectora de la respuesta inmune adaptativa
e innata mediada por los granulocitos, se ha sugerido
que debido a la relación de tipo comensalista que tiene
Candida en el ecosistema vaginal el hospedero ha
evolucionado un mecanismo de inmunorregulación
que inhibe una respuesta adaptativa severa en la
mucosa vaginal(16).
Recientemente se ha sugerido un rol protector de
las células epiteliales vaginales contra la CVV. En un
estudio con voluntarias humanas se determinó que las
mujeres con CVV sintomática tuvieron menores niveles
de actividad anti Candida en sus células epiteliales
que mujeres con CVV asintomática(17).
El mecanismo de acción antifúngico no es bien
conocido. Se sabe que requiere contacto con la célula
vaginal intacta, es fungistático y ácido lábil, pero no está
mediado por ningún tipo de mediador soluble(17).
Factores de riesgo
Los siguientes factores son considerados de riesgo
para adquirir CVV: actividad sexual, anticonceptivos
hormonales, duchas vaginales (C glabrata), antibióticos
sistémicos (tetraciclinas, betalactámicos), alteración
de flora Lactobacilar normal de la vagina, embarazo
(factor hormonal, más depresión de la inmunidad),
diabetes (niveles de glucosa elevados, acidez vaginal,
alteración de la inmunidad) e inmunosupresión.
Candidiasis vulvovaginal y embarazo
Parto Prematuro e infección congénita
No existen evidencias que relacionen infección
vaginal por Candida con parto prematuro con o
sin rotura de membranas. En nuestro medio, no se
relacionó el aislamiento de Candida albicans en
líquido amniótico (2%) y vagina (3%) con latencia
acortada y resultado adverso perinatal, en el embarazo
de pretérmino con rotura prematura de membranas
(entre 24 y 34 semanas)(18,19).
En el parto prematuro con membranas intactas entre
24 y 34 semanas no se relacionó la prematurez global
ni la prematurez menor de 34 semanas con infección
vaginal por C albicans (15%)(20). Tampoco se encontró
asociación entre infección vaginal por Candida con
parto prematuro o bajo peso al nacer(21).
Pero en pacientes portadoras de DIU no extraído
o con cerclaje, está descrito el aislamiento de estos
914
microorganismos del líquido amniótico. En estos casos
la Candida por intermedio de infección intraamniótica
y corioamnionitis histológica se asocia con parto
prematuro y aborto(8,9). La funisitis, al igual que en
las infecciones bacterianas ascendentes, es de mal
pronóstico, asociándose con prematurez, muerte
perinatal (sepsis) y candidiasis congénita(22).
Capítulo 30 - Ginecología
Diagnóstico de Laboratorio
Examen microscópico directo: Fresco, KOH al 10%,
Tinción de Gram y Papanicolaou: tienen sensibilidad
26% y especificidad 100%.
Morbilidad infecciosa materna
Hay baja o ausente incidencia de morbilidad
materna febril en la infección intraamniótica por
Candida(8).
Diagnóstico
Diagnóstico clínico de Candida albicans
Prurito/Ardor vulvar muy intenso
Flujo blanco, grumoso, disgregado
Eritema-inflamación mucosa(vulva y vagina)
Lesiones de grataje
Ausencia mal olor
pH ácido
Diagnóstico clínico de Candida glabrata
Menor inflamación vulvovaginal
Flujo menos caseoso o grumoso. No se adhiere a
la pared vaginal(no forma hifas) (23,24).
Figura 3.
Examen al fresco (blastoconidias, hifas)
Tinción de Gram
Gram vaginal de paciente con CVV. Se observa
intensa reacción inf lamatoria y la presencia de
abundantes levaduras.
Cultivo. Para el aislamiento de especies de Candida
se dispone de dos medios de cultivo: agar Sabouraud
y agar cromogénico.
El agar Sabouraud es un medio básico empleado
en el aislamiento de los hongos. Contiene un
antimicrobiano de amplio espectro para eliminar la
Microbiota bacteriana. Las levaduras crecen en este
medio entre 48 y 96 h. de incubación, esperándose
hasta cinco días para descartar los cultivos. La
identificación de las levaduras se efectúa mediante la
determinación del tubo germinativo, que es un túbulo
delgado de paredes rectas, no septado en el sitio de
unión con la célula madre(23,25) que emite C albicans al
ser colocada en suero. Las otras especies de Candida
no forman tubo germinativo. La identificación de las
especies de Candida no albicans requiere pruebas de
asimilación o de fermentación de azúcares o se efectúa
Figura 1.
Figura 2.
Figura 4. Tubo
germinativo
915
Infección genital
por microcultivo, identificando las estructuras que
desarrollan las levaduras en un medio pobre como
agar maíz con Tween 80.
Agar cromogénico. El Agar CHROMagar es uno
de los medios comerciales que se emplean para aislar
e identificar las especies de Candida con una gran
sensibilidad y especificidad(26). Contiene sustratos
nutritivos cromogénicos que son usados diferencialmente
por las especies de levaduras generando al crecer
colonias de distintos colores. C glabrata genera colonias
rosa rojizo púrpura, C tropicalis desarrolla colonias
azules, C krusei forma colonias rosadas pálidas con
bordes blancos y C parapsilosis da origen a colonias
blanco marfil(23,25). La morfología de las colonias
también asiste en el proceso de identificación. El
diagnóstico se obtiene entre 48 y 72 h.
a
b
c
Las especies son menos susceptibles que la C
albicans a los compuestos azólicos(2-7). Se ha sugerido
que el aumento de la incidencia de C glabrata ha
ocurrido por un mecanismo de selección por el uso
indiscriminado de terapias antifúngicas, especialmente
por automedicación con compuestos azólicos, orales
o de uso tópico(6). Este cambio epidemiológico tiene
repercusiones clínicas, porque C glabrata ha sido
también asociada con CVV crónica y recurrente(3-6).
La mejoría clínica y erradicación microbiológica de
estos casos se logra con óvulos vaginales de ácido
bórico por catorce días(2,3).
Susceptibilidad: se puede obtener por la técnica
de la Microdilución en caldo (CIM) y el E-test.
Manejo
Tratamiento CVV no complicada: Buen resultado
tópico u oral, dosis única o catorce días(27).
• Se aconseja abstinencia sexual durante el
tratamiento
• Tratamiento antifúngico. Tópico (intravaginal
profundo y sobre la piel vulvar) u oral.
Clotrimazol, un óvulo vaginal (100 mg) en la noche
por siete días; crema dos veces al día por siete
días. Un óvulo vaginal 500 mg dosis única.
Nistatina, un óvulo vaginal (100.000 UI) en la
noche por diez días; ungüento una vez al día por
diez días.
Fluconazol, una cápsula (150 mg) por una vez.
Puede ser usado en el embarazo.
Ketoconazol / Itraconazol
Miconazol 2% crema, 5 g día por siete días. Un
supositorio 200 mg día por tres días. Un supositorio
100-mg día por siete días.
Durante el primer trimestre preferir clotrimazol,
nistatina y miconazol dado que se han utilizado
por muchos años sin que exista evidencia de
teratogénesis.
3. Con compromiso de piel repetir fluconazol una cápsula (150 mg) a la semana, una o dos veces más.
Candidiasis vulvovaginal recurrente
Figura 5. Agar cromogénico. a) C tropicalis, b) C glabrata,
c) C krusei.
Factores predisponentes. Se invocan los siguientes
factores en su presentación: variedad de cepas, aparición
de resistencia, diabetes, colonización persistente, falla
de la inmunidad celular y polimorfismo genético.
Variedad de cepas. En Chile, al igual que en otros
países la frecuencia de C albicans ha disminuido
y han aumentado las Candida spp. Las Candidas
especies más frecuentemente aisladas son C glabrata,
916
Capítulo 30 - Ginecología
C tropicalis, C parapsilosis y C krusei(10). Se sostiene
que C glabrata ha aumentado la incidencia por un
mecanismo de selección frente a uso indiscriminado o
automedicación de terapias antifúngicas azólicas(6).
Resistencia. Las Candidas spp presentan menor
susceptibilidad in vitro al f luconazol y a otros
compuestos azólicos que C albicans, o exhiben
resistencia intrínseca como C krusei(2-7).
La resistencia frente a azoles se ha detectado
preferentemente con C glabrata. Uno de los factores
que ha intervenido para incrementar esta resistencia
es el uso indiscriminado de terapias antifúngicas
azólicas. Es conveniente, por lo tanto, para optimizar
el tratamiento en pacientes con CVVR la identificación
de las especies(28).
En Chile este aumento de la resistencia frente a
los azoles se aprecia en la Tabla I.
Tabla I. Resistencia de Candida spp aisladas en
Chile(29) frente a fluconazol e itraconazol*
Especie
% resistencia Fluconazol C. Albicans
0
C. Parapsilosis
5
C. Tropicalis
17
C. Famata
0
C. Glabrata
40
% resistencia
Itraconazol
0
0
0
33
60
*100% Sensibilidad a Anfotericina
Diabetes
En la mayoría de las pacientes con CVVR existe
un trasfondo de diabetes. La tolerancia a la glucosa
(75g) está alterada y la hemoglobina glicosilada
es significativamente mayor en estas mujeres, en
comparación con pacientes con Candidiasis no
complicada.
En este grupo el manejo metabólico adecuado
favorecerá el tratamiento satisfactorio de la
candidiasis.
Colonización persistente
En pacientes con CVVR se detecta más fácilmente
Candida asintomática en la vagina en comparación
con mujeres con infecciones aisladas. Un déficit
de la inmunidad celular permite la proliferación y
persistencia de la Candida(30).
Falla de la inmunidad celular
Falla en la respuesta de las células T:
Aunque el empeoramiento de la respuesta de
las células T se asocia con CVVR, los datos de
la respuesta inmunológica en estas pacientes son
controversiales.
Se sostiene que la CVVR aparece por baja o ausente
producción de IFN-gamma, como consecuencia de una
falla de la respuesta de las células T helper regulada
por la producción de IL-10(31).
Pero también se sostiene que en pacientes con
lesiones de la mucosa por CVVR existen altos niveles
de producción de IFN-gamma uno por las células T
helper, con bajos niveles de IL-4(32).
También puede existir en la inmunidad celular,
elevación tardía (16 a 18 h.) de las interleukinas 2 y
12, IFN-gamma e histaminas(33).
Otra alteración de la inmunidad encontrada en la
vagina es la existencia de bajos niveles de mannosabinding lectina (MBL) asociada a un polimorfismo
genético. La MBL con estructura similar al complemento
C1q es un elemento clave de la inmunidad innata(34). En
las pacientes sin esta alteración los niveles adecuados de
MBL impiden la repetición de episodios candidiásicos
(Candidiasis simple o no complicada)(34,35).
También se ha encontrado niveles menores de
actividad antifúngica vaginal en mujeres con CVVR
en comparación con controles(36).
Polimorfismo genético
Se ha encontrado en pacientes con CVVR
polimorfismo en alelo 54 del gen MBL (mannosebinding lectin) que conduce como se ha dicho, a
producción de bajos niveles de mannosa-binding
lectina en la vagina y a la repetición de los episodios
de Candidiasis por alteración de la inmunidad innata
anticándida(34,35).
Otra asociación entre polimorfismo en el alelo 54
de un gen de MBL es con enfermedades autoinmunes
(lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide y
Síndrome de Sjögren’s). En Japón en estas pacientes
se ha encontrado aumento de los niveles séricos de
MBL que explicarían en parte la aparición de estas
enfermedades(37).
Otro polimorfismo estudiado es en el alelo 589
del gen de IL-4. Aumenta la producción de IL-4
en la secreción vaginal con disminución de factores
anticándida a este nivel, óxido nítrico y MBL(38).
Manejo CVVR(39)
• Confirmar el diagnóstico de CVVR.
• Descartar otras infecciones vaginales y otras
entidades no infecciosas que se presentan con
idénticos síntomas. Identificación de especies y
Infección genital
•
sensibilidad fúngica.
Identificar diabetes.
Tratamiento CVVR
• Itraconazol oral 100 mg x día x 14-21 días.
• Ketoconazol oral 200 mg x día x 14-21 días.
• Fluconazol oral 150 mg semanal x 6 semanas.
• Clotrimazol óvulo vaginal 100-mg x día por 14
días.
• Tratamiento mantención: 6 meses(40).
• Tratamiento a la pareja: Balanitis.
• Otras alternativas.
• Acido bórico (C glabrata) Mala respuesta a
tratamientos habituales, 300 mg vaginales (óvulo
300 mg) por catorce días, luego 300 mg por cinco
días desde el primer día de la regla durante cinco
ciclos menstruales (80% cura)(2,3,41).
• Fluconazol oral 150 mg semanal por seis meses(42).
Este tratamiento prolongado reduce la tasa de
recurrencias de la CVVR sintomática, pero la
curación a largo plazo difícilmente se logra.
• Dexagin óvulos (ácido bórico, dexametasona,
diyodohidroxiquinoleina, lactosa, cloruro de
benzalconio) un óvulo vaginal por catorce días.
Prevención
Se sabe que los microorganismos probióticos
orales (L rhamnosus, L acidophilus o L fermentum)
por estimulación del sistema inmune pueden prevenir
infecciones en órganos distantes. Los mecanismos
que se invocan para lograr este efecto son: a) algunas
bacterias probióticas ingeridas oralmente pueden
llegar en estado viable al aparato urogenital, y b) la
mucosa intestinal “mejorada” inhibe traslocaciones
de potenciales patógenos que por vía hematógena
afectan la microflora del tracto urogenital y de la
cavidad oral.
Se han obtenido efectos beneficiosos en la prevención
de infección del tracto urinario, vaginosis bacteriana,
gastritis por H pylori e infecciones respiratorias en
niños. En CVVR se requieren más estudios para
demostrar eficacia en la prevención(43,44).
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919
Infección genital
INFECCIÓN GENITAL
TRICHOMONA VAGINALIS
INTRODUCCIÓN
Trichomoniasis, la enfermedad de transmisión
sexual no viral más común en el mundo, es causada
por el protozoo flagelar Trichomona vaginalis (TV),
parásito flagelado, unicelular, móvil que puede infectar
el aparato génitourinario de hombres y mujeres. El
espectro clínico varía desde un estado asintomático a
un cuadro con síntomas suaves, moderados o severos.
Induce en los neutrófilos la producción de IL-8,
responsable del reclutamiento y activación leucocitaria.
La acumulación leucocitaria causaría la inflamación
que acompaña a la infección. Produce fosfolipasas A2
y C y Citotoxinas. La sangre (menstruación) favorece
su crecimiento.
En la mujer causa frecuentemente un cuadro vaginal
inflamatorio caracterizado por flujo vaginal verdoso,
ardor, prurito y disuria. Se asocia con parto prematuro
y niños con bajo peso al nacer, especialmente en la
población negra americana. La TV se ha aislado desde
el líquido amniótico, desconociéndose con certeza su
papel patógeno en estas circunstancias. Amplifica la
transmisión del VIH en ciertas poblaciones, se asocia
con cepas oncogénicas del HPV incrementando las
neoplasias cervicales y aumenta el riesgo de EIP en
mujeres infectadas con C trachomatis.
Frecuencia
Según la OMS, existen 120 millones de mujeres
con Trichomoniasis cada año. La prevalencia según
grupo estudiado: población general 0.5%, universitarias
3%, adolescentes 6%, población en riesgo de VIH 18
a 33%, prostitutas 37%.
La TV puede encontrarse en la vagina en
forma asintomática en una proporción de pacientes
embarazadas (2 %).
Ubicación: Vagina, uretra, glándula Bartholino,
próstata.
Características generales: compromete la vagina
causando vaginitis (40% asintomática), el cérvix, la
uretra, glándulas de Bartholino, de Skene, recto y
próstata.
El Microorganismo
T vaginalis es un protozoo flagelado, de 9x7 µm.
que se caracteriza por su morfología piriforme cuando
crece en cultivos axénicos (Figura 1). En contraste, el
microorganismo se aplana y adopta una morfología
ameboídea cuando se adhiere a monocapas de células
vaginales humanas in vitro(1). En su estructura destacan
una membrana ondulante, formada por extensión de la
membrana plasmática y el axostilo, que corresponde a un
manojo de microtúbulos de orientación anteroposterior.
Poseen además, cuatro flagelos anteriores y un flagelo
envuelto por la membrana ondulante. Las tricomonas
carecen de mitocondrias y los procesos de obtención
de energía se llevan a cabo en los hidrogenosomas,
precursores de las mitocondrias. El microorganismo
se multiplica por fisión binaria.
Figura 1.
Mecanismos de patogenicidad
Las Trichomonas se adhieren estrechamente
al epitelio vaginal, luego de solubilizar la barrera
de mucina mediante la acción de mucinasas(2). TV
posee cuatro adhesinas y varias cisteín-proteasas de
superficie que participan en el proceso de adherencia.
El control de la expresión de las adhesinas está regulado
a nivel transcripcional por la presencia de fierro. Las
evidencias indican que la adherencia de TV a las
mucosas del hospedero es un proceso multifactorial,
920
porque la adherencia eficiente del microorganismo a
monocapas de células HeLa requiere la cooperación
de ambos tipos de moléculas(3).
TV secreta varias proteasas, de 20 a 110 kDa,
destacando por su mayor número las cisteín-proteasas.
Estas proteínas son los principales factores de
virulencia producidos por el microorganismo. Además
de su participación en el proceso de adherencia ya
mencionado, han sido identificadas como un factor de
desprendimiento celular, ya que actúan soltando las
células de los cultivos celulares y constituyen además,
factores citotóxicos responsables de la introducción
de poros en las membranas celulares y eritrocitos del
hospedero(3). Recientemente se ha demostrado que
una cisteín-proteasa de 24 kDa induce la lisis celular
mediante el mecanismo de apoptosis(4).
La infección por TV estimula la llegada de
neutrófilos al sitio de infección. Se ha demostrado que
TV induce en los neutrófilos la producción de IL-8,
mediante la vía de transducción de señales NF-κβ y
MAP kinasa. La IL-8 es una potente quemoquina
responsable del reclutamiento y activación leucocitaria.
La acumulación leucocitaria causaría la inflamación
que acompaña a la infección(5).
Recientemente se ha demostrado la capacidad
de M hominis de invadir, sobrevivir y multiplicarse
en el citoplasma de TV(6). Esta estrecha relación
microbiana permitiría la transmisión de M hominis
a nuevos hospederos y explicaría la persistencia de
M hominis en el tracto genital de algunas mujeres a
pesar de la terapia antimicrobiana. La capacidad de
reservorio microbiano de los protozoos fue descrita
por primera vez para la Enfermedad del Legionario
e involucra la simbiosis de Legionella pneumophila
en amebas de vida libre. Sin embargo, T vaginalis y
M hominis son patógenos humanos estrictos, siendo
incapaces de sobrevivir en el ambiente, por lo que la
simbiosis se debe establecer en el tracto genital.
Clínica
El espectro clínico es variable desde un estado
asintomático hasta un cuadro severo.
Los factores exactos que determinan esta expresión
variable de sintomatología no están bien dilucidados.
Se postula que la producción de inmunoglobulinas
específicas IgG, particularmente IgG1 e IgM en
las mujeres infectadas por TV juega un papel en la
aparición de trichomoniasis sintomática(6).
En el 60% de los casos la infección es sintomática
causando irritación vaginal (75%), dispareunia, disuria
y dolor abdominal bajo. El flujo genital es fluido,
Capítulo 30 - Ginecología
amarillo-verdoso, espumoso (10%) y de mal olor (97%).
El cérvix “en fresa” se presenta entre 2 a 10% al ojo
desnudo y 90% a la colposcopía (Figura 2).
Figura 2.
Importancia clínica
Asociación con otras ITS
Está descrito la frecuente coexistencia entre TV
con C trachomatis y N gonorrhoeae. Por esta razón
se considera que TV es un marcador de ITS(7) y por
lo tanto es recomendable en pacientes con infección
por TV el tratamiento empírico de C trachomatis y
N gonorrhoeae(8).
También es reconocida la asociación con HPV
(cepas oncogénicas 16,18, 31, 33)(9).
Asociación con RPM, parto prematuro
Existe asociación significativa, entre infección
por TV sola o asociada con vaginosis bacteriana y
C trachomatis con parto prematuro y niños con bajo
peso al nacer, especialmente en la población negra
donde TV es más prevalente(10,11).
Tratamiento antibiótico de TV y resultados
El tratamiento con una sola dosis de nitroimidazole
erradica la infección en la paciente ginecológica. Esto
permite disminuir la transmisión del VIH en la mujer
con trichomoniasis(12).
Pero en la población embarazada el tratamiento
de la trichomoniasis con metronidazol reduce el
riesgo de infección persistente(12,13), pero incrementa
la incidencia de parto prematuro y niños con bajo
peso de nacimiento(12-15).
921
Infección genital
No se sabe exactamente por qué ocurre esto. Se
postula que con el tratamiento con metronidazol se
liberaría un virus (de doble cadena de RNA, albergado
en la T vaginalis) o bien la muerte de este parásito
puede inducir respuesta inflamatoria que aumentaría
el parto prematuro(16).
La tricomoniasis asintomática no se relaciona con
parto prematuro. Su pesquisa y tratamiento rutinario
no se recomienda(17).
Indicador de riesgo de VIH
TV incrementa el riesgo de infección por VIH,
según las evidencias actuales porque: a) produce en el
epitelio urogenital disrupción lo que facilita el pasaje del
VIH a las capas vecinas y activación de la inflamación
local incrementando la replicación(18); b) amplifica la
transmisión del VIH en las comunidades afroamericanas
estadounidenses(19) y c) ingiere y digiere linfocitos
infectados con VIH (experiencia in vitro)(20).
Asociación con NIE
Son fuertes las evidencias que asocian TV con NIE:
a) es frecuente la coexistencia entre TV y HPV cepas
oncogénicos(16,18); b) en estudio en que se analizaron
varios trabajos mediante análisis combinado, se
encontró asociación entre TV y el riesgo de neoplasia
cervical(21). Esta asociación es responsable del 5% de las
neoplasias cervicales(22) y c) pacientes con NIE tuvieron
anticuerpos anti TV en mayor cantidad que pacientes
controles. Este incremento fue mayor en las mujeres
entre 40-49 años y con NIE II-III(23).
Asociación con EIP
T vaginalis, vaginosis bacteriana C trachomatis,
Mycoplasma spp. y N gonorrhoeae son los patógenos
más frecuentemente asociados con EIP(24).
CT es la causa más frecuente de EIP en todo el
mundo. También es frecuente la ocurrencia de EIP en
la mujer con colonización endocervical por Chlamydia
trachomatis asociada con TV(25) y especialmente cuando
la mujer presenta infección por VIH(26).
Diagnóstico microbiológico
El diagnóstico se efectúa generalmente por examen
al fresco de la secreción vaginal, procedimiento que
tiene entre 38% y 82% de sensibilidad y que depende
de la capacidad de visualización de Trichomonas
móviles(3). Las muestras deben ser observadas al
microscopio en las primeras dos horas de obtenidas,
ya que el microorganismo va perdiendo la movilidad
a temperatura ambiente. El aislamiento en caldos de
cultivo es la técnica de referencia para el diagnóstico
de TV, pero se requieren tres a cinco días para la
obtención de resultados y los medios de cultivo duran
2-4 semanas. TV es un organismo anaerobio y crece en
la parte inferior de los medios de cultivo, desde donde
se extraen alícuotas para observar al microscopio los
trofozoitos móviles. El diagnóstico de Trichomonas
mediante la tinción de Papanicolaou tiene la ventaja
de su amplia disponibilidad y su buena especificidad,
95%(28). Sin embargo, la tinción tiene alrededor de 40% de
falsos negativos(28). Las trichomonas suelen redondearse
y perder su morfología piriforme en muestras con alto
contenido en leucocitos. En estas circunstancias es
difícil distinguirlas de estos elementos celulares. Por
otra parte, los flagelos no son fácilmente detectables
en todas las preparaciones.
En los últimos años se han diseñado numerosos
partidores que permiten amplificar varias regiones
específicas del genoma de TV, demostrando ser más
sensibles que el cultivo y el examen al fresco(3). Sin
embargo, probablemente el desconocimiento del
impacto que tiene la infección por TV ha desestimado
la necesidad de implementar estas técnicas de mayor
sensibilidad.
Diagnóstico Clínico
Descarga vaginal purulenta, verdosa o cremosa, que
produce ardor, dolor vaginal, prurito y disuria. Tiene
importante eritema vaginal y en algunas ocasiones
cérvix inflamatorio como “fresa”.
Tratamiento
Manejo
•
•
Se aconseja tratamiento a la pareja y abstinencia
sexual durante el tratamiento
Tratamiento farmacológico(13,15,31,32):
a.Metronidazol 500 mg vaginal cada 12 horas x
siete días
b.Metronidazol 250 mg oral cada 12 hrs. x siete
días
c.Metronidazol 2 gr oral x una dosis
d.Tinidazol 2 gr x una dosis.
El metronidazol clasificado por la FDA como
categoría B, no parece asociarse con riesgo teratogénico
aumentado. Como alternativa durante el primer trimestre
del embarazo las pacientes pueden tratarse con óvulos
922
de clotrimazol de 100 mg por seis días.
Metronidazol en una dosis oral es suficiente para
la cura parasitológica. Es más alta con el tratamiento
de las parejas sexuales(15).
Otros:
Ornidazol:1,5 g dosis única (95% éxito)
Clotrimazol óvulos, Povidona yodada.
Falla del tratamiento
Se recomienda repetir mismo esquema o
alternativo.
Si no se trató a la pareja, es necesario tratarla.
Con falla terapéutica: se recomienda usar
Metronidazol 2gr c/24 horas por siete a diez días.
La resistencia al metronidazol es infrecuente. En
estos casos se recomienda Tinidazol: 2gr dosis única.
La alternativa con nitroimidazol frente a resistencia
no es tan clara su eficacia y tiene significativa
toxicidad(32).
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