tratamiento con fármacos orales de la diabetes tipo 2

Edita: Comisión de
Farmacia e
Terapéutica.
Xerencia de
Atención Primaria
de Ourense.
T RATAMIENTO CON FÁRMACOS ORALES
DE LA DIABETES TIPO 2
Durante mucho tiempo no han existido pruebas convincentes que mostraran que la corrección de la hiperglucemia
evitara el desarrollo de complicaciones DM2 (diabetes mellitus tipo 2), e incluso el uso de determinados fármacos planteaba serios problemas. Tal era el caso de la tolbutamida, relacionada con un aumento de la mortalidad de origen
cardiovascular, y de una biguanida, la fenformina, retirada por su relación con el desarrollo de acidosis láctica. Esto
ha motivado una gran confusión y dificultado la implementación de las guías de actuación. En estos últimos años han
surgido importantes aportaciones en el tratamiento de la DM2, que han ayudado a clarificar el panorama:
1993
1995
1998
1999
El DCCT (Diabetes Control and Complicated Trial) aporta la prueba definitiva de la importancia del control
glucémico intensivo en la DM1 para prevenir y evitar la progresión de las complicaciones microvasculares.
El estudio de Kumamoto prueba que el tratamiento insulínico intensivo durante 6 años logra la normoglucemia
y retarda la aparición de complicaciones en pacientes japoneses con DM2, pero todos eran pacientes delgados y con bajos niveles circulantes de insulina, por lo que no se pueden extrapolar los resultados.
Se publican los resultados del UKPDS (United Kingdon Prospective Diabetes Study), que aporta las pruebas
concluyentes de la importancia del control glucémico intensivo para disminuir el conjunto de complicaciones
en el paciente con DM2 y, sobre todo, las microvasculares. Tras 10 años de seguimiento, los pacientes asignados a control glucémico intensivo tuvieron menores niveles de HbA1c (7%) frente a los valores de HbA1c
(7,9%) de los pacientes asignados a control glucémico convencional. Se reduce en un 12% el riesgo para el
conjunto de complicaciones relacionadas con la diabetes y el 25% para la complicaciones microvasculares. No
se encontraron diferencias significativas para la enfermedad cardiovascular, las muertes relacionadas con la
diabetes o la mortalidad total, aunque en el subgrupo de pacientes obesos tratados con metformina se observa una importante reducción del riesgo del conjunto de complicaciones de la diabetes (32%), de las complicaciones microvasculares (29%), de la mortalidad relacionada con la diabetes (42%) y de la mortalidad global
(36%). En este estudio, el grupo de pacientes que sigue un control estricto de la presión arterial, presenta una
reducción de 32% del riesgo de cualquier episodio relacionado con la diabetes, de 32% de mortalidad relacionada con diabetes, de 44% de ictus y de 37% de complicaciones microvasculares.
El Consenso Europeo para el control y tratamiento de la DM2 (que sustituye al de 1993) asume en gran parte
las consideraciones de la sociedad americana de diabetes (ADA), proponiendo nuevos criterios diagnósticos
y objetivos más rigurosos de control, no sólo para la glucemia, sino también para los otros factores de riesgo,
como obesidad, hipertensión arterial, hiperlipidemia y tabaquismo.
El tratamiento de la diabetes debe encaminarse a descender los niveles de glucemia a valores próximos a la normalidad (tabla 1). Los objetivos son:
1. Evitar descompesaciones agudas, cetoacidosis o síndrome hiperosmolar.
2. Aliviar síntomas derivados de la hiperglucemia: poliuria, polidipsia, astenia, pérdida de peso con polifagia.
3. Evitar ó retrasar el riesgo de complicaciones:
· Macrovasculares: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica.
· Microvasculares: retinopatía, nefropatía y neuropatía.
4. Evitar hipoglucemias.
5. Mejorar el perfil lipídico.
6. Control estricto de la presión arterial.
7. Disminuir la mortalidad.
BOLETÍN INFORMATIVO
Tabla 1. Criterios de control en la DM tipo 2
Objetivo de control
<7
< 200
< 100
> 40
< 150
< 130/85
No
HbA1c (%)
Colesterol (mg/dl)
LDL (mg/dl)
HDL (mg/dl)
Triglicéridos (mg/dl)
Tensión arterial
Consumo de tabaco
Precisa intervención
>8
> 230
> 130
< 35
> 200
> 140/90
Sí
Antidiabéticos orales
S MECANISMO INDICACIONES
U DE ACCIÓN
L HIPOGLUCEMIANTES -DM2 no
-Estimulan
obeso que no
F secreción de se controla
al
con dieta y
O insulina,
unirse a un
ejercicio (1ª
de la línea).
N receptor
membrana
-DM2 obeso a
I celular provo- tratamiento
el blocon metformiL cando
queo de los
na o contraincanales
dicación de
U K O+ ATP
metformina.
R dependientes -DM2 en asode la célula
a insuE ßpancreática. ciación
lina.
extraA -Efectos
pancreáticos
S (sin demos-
EFICACIA
êGB:
50-60 mg/dl
êHbA1c:
1,5-2%
trar).
M
E
G
L
I
T
I
N
I
D
A
S
•
MECANISMO
DE ACCIÓN
HIPOGLUCEMIANTES
INDICACIONES
-Repaglinida:
Estimulan la
DM2: similares
secreción de
indicaciones a
insulina por
SU. Especial
igual mecanis- interés sobre
mo que sulfo- la glucemia
nilureas, pero postprandial.
uniéndose a
-Nateglinida
otra parte del (Próxima
receptor.
comercialización):
DM2 en asociación a metformina.
EFICACIA
Similar a SU.
Acción más
rápida y corta.
Actúan preferentemente
sobre glucemia postprandial.
EFECTOS
ADVERSOS
-Hipoglucemia. Menor
con Glimepirida y Glipizida
a pesar de su
vida media
más larga,
quizá debido a
los efectos
extrapancreáticos.
-Aumento de
peso.
-Hiperinsulinemia.
Menos frecuentes:
-Molestias GI.
-Hipersensibilidad.
EFECTOS
ADVERSOS
-Hipoglucemia.
-Aumento de
peso.
-Molestias GI.
- Trastornos
visuales transitorios.
-Elevación
transitoria de
transaminasas.
-Infecciones
respiratorias
superiores.
CONTRAINTERACCIONES PRECAUCIÓN
INDICACIONES
-Alergia a sulfamidas.
-DM1.
-Embarazo,
lactancia.
-IR, salvo Gliquidona, que
se puede
administrar en
IR leve-moderada, porque
se elimina fundamentalmente por vía
biliar.
-Insuficiencia
hepática
grave.
é efecto:
IECAs,
ß-bloqueantes,
salicilatos,
antiácidos,
anti-H2, omeprazol, clofibrato, gemfibrozilo,
fluoxetina,
IMAO, sulfamidas.
ê efecto:
Inductores
enzimáticos,
tiazidas, furosemida, corticoides, anticonceptivos
orales.
-Iniciar con
dosis baja por
las mañanas.
-Ajustar progresivamente
cada 2-3
semanas.
-En ancianos,
utilizar las de
vida media
corta.
-Administrar
30 minutos
antes de las
comidas.
CONTRAINTERACCIONES PRECAUCIÓN
INDICACIONES
-DM1.
-Embarazo y
lactancia.
-Se pueden
administrar en
IR leve-moderada (eliminación mayoritaria con heces).
é efecto:
IECAs,
ß-bloqueantes,
salicilatos,
IMAO, AINEs,
alcohol, anabolizantes
ê efecto:
Corticoides,
anticonceptivos orales, tiazidas, hormonas tiroideas.
-Iniciar con la
dosis mínima
antes de las
principales
comidas.
-Aumentar
progresivamente cada 23 semanas.
-Administrar
15 minutos
antes de cada
comida principal.
MECANISMO
B DE ACCIÓN
I
G
U
A
N
I
D
A
S
INDICACIONES
ANTIHIPERGLUCEMIANTES
-DM2 con
sobrepeso que
Disminuyen la no se controla
resistencia a la con dieta y
ejercicio (1ª
insulina:
línea).
-Hígado:
ê glucogenóli- -DM2 a tratamiento con
sis,
ê gluconeogé- sulfonilureas.
-DM2 asocianesis.
-Músculo:
da a insulina.
é captación de
glucosa
(menor grado).
T MECANISMO
I DE ACCIÓN INDICACIONES
A
Z ANTIHIPERGLUCE -Rosiglitazona:
DM2: En asoO MIANTES
Disminuyen la ciación a metL resistencia a la formina ó a
en pacienI insulina, por SU
tes que no
unión al
D PPAR(:
toleran o está
I -Músculo y teji- contraindicada
N do adiposo: la metformina.
captación de -Pioglitazona
D é
glucosa al é
(próxima
I transportador comercializaO de glucosa ción):
ê
no está dispoN -Hígado:
gluconeogéne- nible la ficha
A sis (menor
técnica.
S grado).
I MECANISMO
N DE ACCIÓN INDICACIONES
H
las "- -DM2 con GB
" Inhiben
glucosidasas
y
- intestinalesè moderadas
que no se
G demora diges- controla con
L tión de H de C dieta + ejerciU è reducción cio.
picos post- -En asociación
C de
prandiales.
a sulfonilureas
O
o a insulina
S
I
D
A
S
A
S
EFICACIA
ê GB: 60-70
EFECTOS
ADVERSOS
mg/dl
ê HbA1c: 1,52%
-Efecto anorexígeno
ê TGC
ê col-LDL
-Disminuye
complicaciones macrovasculares
(UKPDS).
-Molestias GI
(frecuentes):
anorexia, náuseas, diarrea.
-Acidosis láctica (muy rara).
En la mayoría
de los casos
existía contraindicación.
-Disminución
de los niveles
de vitamina
B12.
EFICACIA
EFECTOS
ADVERSOS
-Asociación
Metformina.
ê GB: 40-65
mg/dl.
ê HbA1c:
1-1,2% (4-8
mg).
-Asociación
sulfonilurea
ê GB: 17-37
md/dl
ê HbA1c:
0,5-1% (2-4
mg).
é col-LDL.
é col-HDL.
EFICACIA
ê GB: 25-30
mg/dl.
ê glucemia
postpradial 4050 mg/dl.
ê HbA1c:
0,5-1%.
-Retención de
líquidos, edemas.
-Molestias GI.
-Alteración de
transaminasas.
-Aumento de
peso.
-Anemia.
-é col-LDL.
EFECTOS
ADVERSOS
-Molestias GI
(muy frecuentes):
flatulencia,
distensión
abdominal,
diarrea.
é transaminasas (raro)
ê transitoria
Fe sérico
(raro).
CONTRAINTERACCIONES PRECAUCIÓN
INDICACIONES
-Alcoholismo.
-Embarazo,
lactancia,
-Ancianos.
-Cualquier
situación que
predisponga a
la hipoxia tisular: Insuficiencia renal,
hepática, respiratoria ó
cardíaca
grave.
-Alcohol.
-Asociada
inh."-glucosidasas aumenta el riesgo de
molestias gastrointestinales.
-Iniciar con
dosis baja por
las mañanas.
-Aumentar
progresivamente cada 23 semanas
-Administrar
durante o después de las
comidas.
-Suspender
24-48h si hay
fiebre, cirugía
mayor o exploración radiológica con contraste.
CONTRAINTERACCIONES PRECAUCIÓN
INDICACIONES
-DM1.
-Embarazo y
lactancia.
-Problemas
hepáticos.
-Insuficiencia
cardíaca.
-Asociación
con insulina.
-Paclitaxel
puede inhibir
metabolismo
de rosiglitazona. No administrar juntos.
-AINEs pueden aumentar
el riesgo de
edemas.
-No utilizar en
monoterapia.
-Iniciar con
dosis bajas.
Rosiglitazona
4mg/día ; en
combinación
con metformina se puede
aumentar a 8
mg/día a las 8
semanas.
-Se puede
administrar en
1ó2
tomas/día.
-Se puede
administrar
con o sin alimentos.
CONTRAINTERACCIONES PRECAUCIÓN
INDICACIONES
-DM1 en
monoterapia.
-Patología
intestinal: colitis ulcerosa,
enfermedad
de Crhon, diarreas.
-Embarazo,
lactancia.
-Insuficiencia
renal.
-Cirrosis hepática.
-Asociadas a
metformina é
riesgo de
molestias gastrointestinales.
-Iniciar con
dosis baja en
las comidas
principales.
-Aumentar
progresivamente cada 23 semanas.
-Administrar al
inicio de las
comidas.
-Si en combinación con SU
o insulina se
produce hipoglucemia
(paciente
consciente):
administrar
glucosa.
Siglas utilizadas. GB: glucemia basal. HbAlc: hemoglobina glicosilada. GI: gastrointestinal. DM: diabetes mellitus. IR: insuficiencia renal. SU: sulfonilureas. PPAR (: receptor activado por proliferadores de peroxisomas. H de C: hidratos de carbono.
Ž
SULFONILUREAS
PRINCIPIO
ACTIVO
NOMBRE
COMERCIAL®
PRESENTACIÓN
mg/comp
DOSIS/DÍA
(mg)
TOMAS/DÍA
COSTE
(€/DDD)
CLORPROPAMIDA*
Diabinese
250
250-500
1
0,05 €
TOLBUTAMIDA*
Rastinon
500
500-3.000
2-3
0,21 €
GLIBENCLAMIDA
Daonil
Euglucon
Glucolon
Norglicem
5
5
5
5
2,5-20
1-2
0,10
0,10
0,07
0,05
GLICAZIDA
Diamicron
80
80-240
1-2
0,17 €
Amaryl
Ronane
1, 2, 4
1, 2, 4
2-8
1
0,29 €
0,29 €
GLIPIZIDA***
Glibenese
Minodiab
5
5
2,5-30
1-2
0,11 €
0,12 €
GLIQUIDONA
Glurenor
30
15-120
2-3
0,16 €
GLIPENTIDA
Staticum
5
2,5-20
2-3
0,10 €
GLIMEPIRIDA**
€
€
€
€
DDD: dosis diaria definida. *No recomendables por sus importantes efectos adversos. * *DDD= 2 mg.
*** La dosis máxima efectiva es de 20 mg.
MEGLITINIDAS
PRINCIPIO
ACTIVO
NOMBRE
COMERCIAL®
PRESENTACIÓN
mg/comp
DOSIS/DÍA
(mg)
TOMAS/DÍA
COSTE
(€/DDD)
REPAGLINIDA *
Novonorm
0,5, 1, 2
0,5-16
2,4
0,72 €
NATEGLINIDA
Starlix**
-
180-360
3
* DDD = 6 mg. ** Próxima comercialización.
INHIBIDORES ALFA-GLUCOSIDASAS
PRINCIPIO
ACTIVO
ACARBOSA
MIGLITOL
NOMBRE
COMERCIAL®
Glucobay
Glumida
Diastabol
Plumarol
PRESENTACIÓN
DOSIS/DÍA
TOMAS/DÍA
50, 100
150-600
3
50, 100
50, 100
150-300
3
COSTE
(€/DDD)
0,73
0,73
0,70
0,70
€
€
€
€
BIGUANIDAS
PRINCIPIO
ACTIVO
NOMBRE
COMERCIAL®
PRESENTACIÓN
mg/comp
DOSIS/DÍA
(mg)
TOMAS/DÍA
COSTE
(€/DDD)
BUFORMINA*
Silubin retard*
100
200-400
1-3
0,10 €
METFORMINA
Dianben
850
850-2.550
1-3
0,11 €
* No se recomienda por su mayor relación con acidosis láctica. Próxima comercialización de metformina como EFG (especialidad farmacéutica genérica).
TIAZOLIDINDIONAS
PRINCIPIO
ACTIVO
ROSIGLITAZONA
PIOGLITAZONA
NOMBRE
COMERCIAL®
PRESENTACIÓN
mg/comp
DOSIS/DÍA
(mg)
TOMAS/DÍA
COSTE
(€/DDD)
Avandia*
1,2,4,8
4-8
1-2
1,51 €
Actos**
-
-
-
-
* Clasificación DH: Diagnóstico hospitalario. Dosis de 8 mg. sólo en combinación con metformina. DDD = 4 mg.
** Próxima comercialización.
•
NOTA: Las DDD se han obtenido del Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification index del WHO Collaborating Centre for drug statistics methodology (Oslo 1996). Los precios, del
Catálogo de Especialidades Farmacéuticas 2001 y representan a la presentación de mayor número de comprimidos.
Tratamiento de la DM2
SÍ
METFORMINA
Mal control
SOBREPESO
NO
SULFONILUREA
Mal control
Metformina +
SULFONILUREA o
Repaglinida
Mal control
Mal control
Metformina +
INSULINA
NOCTURNA
Mal control
Mal control
Metformina +
INSULINA
(dosis múltiple)
•
DIETA + EJERCICIO FÍSICO + EDUCACION DIABETOLOGICA:
Es el pilar fundamental del tratamiento de la DM2. Aunque es conveniente que el peso sea lo más próximo
posible al peso ideal, hay que tener en cuenta que con una reducción de 5 kgs. se obtienen importantes beneficios.
MONOTERAPIA:
Si con la modificación de los estilos de vida en un tiempo razonable no se alcanzan los objetivos de control
glucémico, estará indicado iniciar el tratamiento farmacológico. Para ello disponemos de diferentes grupos de
antidiabéticos orales, según su mecanismo de acción: secretagogos: sulfonilureas y meglitinidas; fármacos que
disminuyen la resistencia a la insulina: biguanidas y tiazolidindionas; y los inhibidores de las "-glucosidasas. La
elección de uno u otro depende de las características individuales de cada paciente.
Diabéticos tipo 2 de bajo peso ó normal, el antidiabético oral de elección: sulfonilurea: A igualdad de dosis
hipoglucemiante todas producen el mismo efecto.
En diabéticos tipo 2 con sobrepeso, el medicamento de elección es metformina:
- Es el único antidiabético oral que ha demostrado reducir tanto la mortalidad global como la mortalidad relacionada con la diabetes (UKPDS).
- Otras ventajas, además de mejorar el control glucémico: mejora el control de peso, tiene efecto favorable sobre
los lípidos y no produce hipoglucemias.
Los inhibidores de las "-glucosidasas se recomiendan principalmente como coadyuvantes a otros antidiabéticos orales, aunque también podrían ser utilizados como monoterapia en pacientes con glucemias basales moderadas y postprandiales elevadas.
La aparición de fármacos como los nuevos secretagogos (meglitinidas) o de fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos (las tiazolidindionas) abren el abanico de posibilidades para el tratamiento de cada paciente individual, aunque de estas últimas la única comercializada hasta el momento es de
diagnóstico hospitalario (necesita prescripción por especialista y visado de inspección).
TRATAMIENTO COMBINADO:
La diabetes es una enfermedad progresiva. Con el tiempo, la monoterapia es insuficiente, probablemente
debido al doble mecanismo fisiopatológico de la DM2 (combinación de resistencia a la insulina con un defecto
secretor de insulina).
La combinación de fármacos con diferente mecanismo de acción es una nueva herramienta para el control
de la diabetes.
El fracaso secundario a los fármacos orales se estima en un 5-10% anual. A los 10 años de tratamiento el
50% de los pacientes tienen un control metabólico deficiente.
Un 50% de los pacientes con DM2 tratados con insulina presentan un control metabólico deficiente.
El tratamiento combinado de insulina y fármacos orales mejora el control metabólico con menos dosis de
insulina, menor aumento de peso y mejor relación coste-efectividad.
COMBINACION DE FARMACOS ORALES
Aprobadas por FDA:
Sulfonilurea + Metformina: existe evidencia científica a favor, tanto en obesos como no obesos, siendo las
sulfonilureas más estudiadas glibenclamida y glipizida. Mejora el control glucémico, disminuye la hiperinsulinemia y la ganancia de peso, mejora el control de la dislipemia y es posible disminuir dosis minimizando los
efectos secundarios.
Sulfonilurea + Acarbosa: ligero efecto de mejora del control glucémico, comprobado en el UKPDS y en otros
estudios. En caso de hipoglucemia, ésta no se resuelve con la ingesta de azúcar (sacarosa), ya que la inhibición de las disacaridasas dificulta su absorción. Habría que administrar glucosa (Glucosport ®).
Metformina + Repaglinida: parece que mejora el control glucémico.
Sulfonilureas + Rosiglitazona: mejora el control glucémico, aunque aún hay pocos estudios.
‘
Respaldadas por publicaciones:
Metformina + Acarbosa: aunque hay estudios que sugieren su utilidad, hay que tener precaución por sumarse los efectos secundarios gastrointestinales.
Metformina + Rosiglitazona: a pesar de actuar ambas sobre la resistencia a la insulina, su acción parece
potenciarse.
COMBINACION DE FARMACOS ORALES + INSULINA
Aprobadas por FDA:
Glimepirida + Insulina.
Respaldadas por publicaciones:
Sulfonilureas + Insulina nocturna: existe amplia evidencia sobre su utilidad. Sus beneficios radican en una
menor hiperinsulinemia y menor ganancia ponderal.
Metformina + Insulina nocturna: es una de las asociaciones más prometedoras. Sus beneficios serían un
menor requerimiento de insulina, mejor control glucémico y lipídico y menor ganancia ponderal.
Acarbosa + Insulina: la adición de acarbosa a pacientes tratados con insulina aporta escasos beneficios,
según una rama del UKPDS y otros estudios. En caso de hipoglucemia habría que administrar glucosa.
n
MANEJO INTEGRAL DE LOS FACTORES DE
RIESGO CARDIOVASCULAR
EN DM TIPO 2
La tendencia actual es considerar el riesgo de un paciente diabético similar al de un paciente con un
infarto agudo de miocardio previo, considerando por tanto los mismos objetivos de tratamiento que en
prevención secundaria. Esto debemos hacerlo extensivo también a los casos de GB alterada e intolerantes a la glucosa.
Reducción y mantenimiento del peso, para aproximarse al peso ideal.
Abandono absoluto del consumo de tabaco.
Ejercicio aeróbico razonable.
Control intensivo de la glucemia (DCCT, UKPDS, Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in
Acute Myocardial Infarctation Study Group: DIGAMI) mediante antidiabéticos orales y/o insulina.
Estricto control de la presión arterial, consiguiendo cifras por debajo de 130/85 mm Hg (Hypertensión Optimal Treatment: HOT). Todos los antihipertensivos que no estén contraindicados pueden
emplearse en los diabéticos. Existe una sólida evidencia derivada de estudios clínicos controlados
que demuestran la superioridad de los IECA sobre otros antihipertensivos en relación a la progresión de la nefropatía en pacientes diabéticos tipo 1. Recientemente grandes estudios con Ramiprilo, Losartan e Irbesartan, demuestran dicha evidencia en pacientes diabéticos tipo 2.
Control de lípidos: la ADA (Asociación Americana de Diabetes) y el NCET (National Cholesterol
Education Program) recomiendan para diabéticos, los mismos objetivos que para prevención
secundaria.
Se recomienda colesterol total < 200 mg/dl y LDL < 100 mg/dl si existe alto riesgo cardiovascular.
Los fármacos a utilizar serán las estatinas, si el colesterol LDL es elevado, y fibratos, si están elevados los triglicéridos.
La revascularización tendría las mismas indicaciones que en los individuos no diabéticos.
El riesgo de enfermedad coronaria en pacientes diabéticos es elevado, lo que podría sustentar la
utilidad del empleo de ácido acetil-salicílico como antiagregante plaquetario, sobre todo en los de
más alto riesgo cardiovascular.
’
BBB
iblio rafía
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Autores: Rosa Mª Fernández González (farmacéutica C.S. de O Carballiño); Ángel Martínez Vidal y José Luis López Álvarez (especialistas en MF
y C, del CS. de Mariñamansa).El Boletín de Información Farmacoterapéutica es una publicación de la Comisión de Farmacia y Terapéutica de la
Xerencia de Atención Primaria de Ourense. Unidad de Farmacia de Atención Primaria: Julio Rguez. Garrido. Facultativos de Atención Primaria:
Andrés García Mata, Gabriel Díaz Grávalos, Rubén Vilariño Méndez y Gerardo Rodríguez Dguez. Servicios de Atención Especializada: Juan Varela
Correa, Pilar Rodríguez Rodríguez, Ángeles Castillo, José Luis Jiménez Martínez y Miguel Gelabert Camarasa. Xerencia de Atención Primaria: Eloina Núñez Masid, Luis Á. Prieto Robisco y Mª Dolores López Martínez. Toda la correspondencia y sugerencias se dirigirán a la Dirección Asistencial de
Atención Primaria de Ourense. Avda. de Zamora, 13-3º. Teléf.: 988 386 424. Fax: 988 386 451.