Prevención del embarazo múltiple en técnicas de reproducción

Clase de residentes 2008
Prevención del embarazo múltiple en TRA
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
PREVENCIÓN DEL EMBARAZO MULTIPLE EN
TECNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA.
Dra. Galliano
INTRODUCCION
La incidencia de la gestación múltiple en los embarazos espontáneos es
de un 1.6%, correspondiendo la mayoría de ellos a embarazos gemelares, ya
que la incidencia de embarazos multifetales (de mas de dos fetos) espontáneos
es anecdótica1. Algunos autores han llegado a calificar incluso de epidemia al
aumento de gestaciones múltiples en nuestro medio debido al auge de las
técnicas de Reproducción Asistida (RA). De hecho, en España en 1980 había
75 partos gemelares y 1 triple de cada 10.000 nacimientos, mientras que en
2002 la cifra era de 168 embarazos gemelares y ocho triples2.
El embarazo múltiple es considerado como un resultado adverso de las
técnicas de RA. Sin embargo, respecto al embarazo gemelar, la percepción de
los pacientes no coincide con la del personal médico, al conseguir en un solo
ciclo de tratamiento el número deseado de hijos. Por ello es muy importante
explicar con claridad a la pareja las consecuencias adversas
maternas y
perinatales de la gestación múltiple. La mortalidad materna se incrementa tres
veces a causa de la multigestación, mientras que las complicaciones durante la
gestación aumentan entre 3 y 7 veces3. Si comparamos las complicaciones
perinatales del embarazo simple con el múltiple, vemos como la mortalidad
perinatal aumenta 4 veces en el caso de los embarazos gemelares, pero en los
triples llega a aumentar hasta 9 veces1. Los costes económicos de la atención
a las pacientes con gestación múltiple aumentan debido principalmente a la
Dra. Galliano / Dr. Martinez
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mayor frecuencia de prematuridad. Teniendo en cuenta que según el registro
de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) del año 20034 el porcentaje de
gestaciones gemelares en los centros de RA españoles era de un 26%, y el de
gestaciones triples de un 1.7%, podemos fácilmente calcular el coste
económico que ello supone. Si a ello le sumamos el coste social que
soportarán los niños con secuelas, parece evidente la necesidad de reducir
esta elevada tasa de embarazos múltiples en nuestro medio.
Por tanto, ¿cómo podemos disminuir los embarazos múltiples en
Inseminacion artificial?
Se calcula que de un 30 a un 50% de todos los embarazos múltiples se
deben a hiperestimulación ovárica con Inseminación intrauterina. Los
resultados de varios estudios muestran que la tasa de gestación aumenta con
el número de folículos mayores de14 mm el día de la hCG, al igual que lo hace
la tasa de gestación múltiple. Para disminuir el número de embarazos múltiples
en ciclos de IU debemos contemplar diferentes estrategias que están
actualmente en controversia:
1. PAUTA DE ESTIMULACION SUAVE: en los últimos anos se
tiende a reducir la dosis de gonadotropinas utilizadas en IU.
2. CICLO NATURAL: un estudio sobre 644 ciclos en 171 parejas
con esterilidad de origen desconocido llego a la conclusión de
que la tasa de gestación fue similar en el ciclo natural que en el
ciclo con hiperestimulación moderada con 75 UI de FSH, pero la
tasa de gestación múltiple fue mas alta en el ciclo con
hiperestimulación que en el grupo de ciclo natural.
3. CRITERIOS DE CANCELACION: los factores que influyen en la
tasa de gestación y de embarazos múltiples son:
•
El numero de folículos de 14 mm o mas el día de la hCG
(7 o mas folículos),
•
La edad de la paciente (< 32 anos)
•
Los niveles de Estradiol (> 1500 pg/ml),
•
El numero de ciclo de tratamiento (no multifetales a partir
del segundo ciclo de tratamiento).
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¿Cómo podemos disminuir los embarazos múltiples en FIV/ICSI?
Este propósito se conseguiría mediante la reducción del número de
embriones transferidos. Para ello deberíamos identificar los embriones con
mayor potencial implantatorio en cada caso y determinar los factores que
inducen una multigestación en una paciente concreta. En este sentido, la ley
45/2003 del 22 de noviembre restringía a tres el número de embriones
máximos a transferir. Gracias a esta limitación por parte de los legisladores, y
de las recomendaciones de las sociedades científicas se han disminuido en
estos últimos años los embarazos múltiples en España. En el registro publicado
por la SEF se observa la transferencia de más de 3 embriones en un 6.8% de
los casos, disminuyendo por tanto desde el año 2000 (23.9%) de modo
importante. La transferencia de 2 embriones ha aumentado en nuestro país,
siendo en 2003 de un 44.4% comparada con el 36.7% que supone la de tres
embriones.
En este sentido, la SEF auspició la creación del grupo de interés “Salud
embrionaria” en 2003, orientado a analizar la cuestión del embarazo múltiple en
el contexto de la RA y proponer estrategias para su prevención. En la página
web de la SEF se han publicado unas recomendaciones para la transferencia
embrionaria, cuyo objetivo principal es erradicar los embarazos triples,
transfiriendo dos embriones en la mayoría de casos, siendo el objetivo
secundario reducir la tasa de embarazos gemelares transfiriendo un solo
embrión en los casos de mejor pronóstico ya que este procedimiento no
disminuye de forma significativa las tasas globales de embarazo.
Para decidir el número final de embriones a transferir deben valorarse: la
edad de la mujer, el número de embriones de buena calidad disponibles en el
momento de la transferencia y el número de ciclos FIV previos:
1) Mujeres menores de 30 años:
a) Transferencia de uno o dos embriones sin excepciones.
2) Mujeres entre 30 y 37 años
a) Transferencia como máximo de dos embriones
b) A partir del tercer ciclo: valorar la transferencia de tres embriones si no
hay ninguno que cumpla los requisitos de “embrión de buena calidad”.
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3) Mujeres de 38 años o mayores
a) Transferencia de dos embriones siempre que se disponga de embriones
de óptima calidad.
b) A partir del primer ciclo: valorar la transferencia de tres embriones si no
hay ninguno que cumpla los requisitos de “embrión de buena calidad”.
4) Donación de ovocitos
a) Transferencia de uno o dos embriones sin excepciones.
Nuestro objetivo, por tanto, sería erradicar los triples y disminuir los
gemelares, lo que podríamos conseguir según estas recomendaciones
mediante la transferencia de 2 embriones en aquellos casos de buen
pronóstico. Además, parece necesario modificar los indicadores de referencia
sobre el rendimiento de las técnicas de RA, incorporando índices como la tasa
de gestación y de nacido sano por embrión transferido o simplemente
valorando la tasa de multigestación de los centros, lo que permitiría analizar los
resultados de un programa concreto en términos de “niño único sano”.
¿Tiene sentido limitar a tres el número de embriones transferidos?
Como hemos comentado, el limitar a tres el número de embriones
transferidos en España, tuvo como motivo principal la disminución de la tasa de
embarazos múltiples en RA. Sin embargo, existen autores norteamericanos
que defienden el hecho de que las parejas estériles pueden encontrar el riesgo
de tener multigestaciones como relativo, ya que para ellos puede ser
beneficioso el nacimiento de gemelos desde el punto de vista social y
económico. Esta circunstancia ocurre especialmente en aquellas parejas con
un periodo prolongado de esterilidad y/o una edad avanzada en la mujer5. Por
ello, la guía de la Sociedad Americana publicada en 20046 recomienda en
mujeres mayores de 37 años:
1) Mujeres 38-40 años: transferir 4 embriones como norma, pero sugiere en
mujeres de buen pronóstico transferir 3.
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2) Mujeres mayores de 40 años: transferir 5 embriones, excepto si es de buen
pronóstico que se pueden transferir menos.
3) Patologías especiales: se pueden transferir más de 5 embriones en casos
de envejecimiento ovárico prematuro.
Sin embargo, en Europa las sociedades científicas e incluso los
gobiernos limitan el número de embriones a transferir, basándose en el
principio de que al reducir el porcentaje de embarazos múltiples se disminuyen
las complicaciones tanto perinatales como infantiles que estos partos pueden
suponer. De este modo se reducen los costes económicos en la atención de
estos niños nacidos de gestaciones múltiples, no siendo por tanto el coste de la
repetición de ciclos de RA superior al ahorro que conlleva la disminución de
partos múltiples7. Si tenemos en cuenta que los embarazos de alto grado
conllevan un riesgo muy elevado por su alta frecuencia de prematuridad,
deberíamos priorizar ante todo la salud de los futuros neonatos y evitar la
aparición de estos embarazos. Para ello es imprescindible la limitación en el
número de embriones a transferir en tres como máximo, que se aplicarían en
los casos de peor pronóstico, mientras que en la mayoría de las parejas se
deberían transferir dos embriones, e incluso uno en aquellas de buen
pronóstico.
Por tanto, según las recomendaciones de la SEF, se transferirán tres
embriones en aquellas mujeres:
1) Mujeres entre 30 y 37 años a partir del tercer ciclo: si no hay ninguno que
cumpla los requisitos de “embrión de buena calidad”.
2) Mujeres de 38 años o mayores a partir del primer ciclo: si no hay ninguno
que cumpla los requisitos de “embrión de buena calidad”
Además, en aquellos embriones que poseen una menor tasa de
implantación, como son los embriones criopreservados o los obtenidos
mediante maduración in Vitro de ovocitos8, se pueden transferir 3 embriones
con el propósito de aumentar las tasas de embarazo en estos grupos de
pacientes.
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¿Cuándo transferir dos embriones?
Los elementos a analizar para predecir la probabilidad de obtener un
embarazo múltiple en un ciclo concreto de tratamiento son9:
1) Nº de embriones transferidos
2) Calidad de los embriones transferidos
3) Factores maternos:
i) Edad
ii) Reserva ovárica
iii) Respuesta ovárica
iv) Nº de intentos previos de TRA
Son varios los estudios que relacionan la tasa de embarazos múltiples
con el nº de embriones que se transfirieron. En un análisis de 44236 ciclos de
FIV10 se observó que la probabilidad de tener un hijo vivo se relacionaba con el
nº de ovocitos fecundados, probablemente por una mejor selección de los
embriones que son transferidos. Cuando se fecundan más de 4 ovocitos, la
probabilidad de tener un hijo vivo no disminuye al transferir sólo dos embriones,
independientemente de la edad materna, mientras que el transferir más de dos
embriones sí que aumentaba significativamente el riesgo de multigestación.
Para seleccionar los embriones a transferir se deben identificar aquellos
con un alto potencial implantatorio, y es necesario hacerlo en diferentes
estadios de su desarrollo:
• En estadio de pronúcleos: son signos de buen pronóstico el
que el nº de nucleolos (entre 3 y 7) en ambos pronúcleos fuera
igual, que tanto los pronúcleos como los nucleolos fueran de
tamaño similar, así como el que los pronúcleos y nucleolos estén
alineados 11,12.
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• En estadio de división temprana: los parámetros más
utilizados para evaluar la calidad embrionaria son el nº de células,
el
porcentaje
de
fragmentación
(siendo
la
ausencia
de
fragmentación el de mejor calidad, y el que posea más de un 20%
el de peor) y el nº de blastómeras multinucleadas13.
• En estadio de blastocisto: Transfiriendo estos embriones
seleccionaríamos los mejores, ya que de los embriones en cultivo,
sólo alrededor de un 50% alcanzan el desarrollo a blastocisto.
Las diversas metodologías de selección en diferentes estadios del
desarrollo consiguen esencialmente identificar a las mismas poblaciones
embrionarias, ya que ninguno de estos métodos de selección ha conseguido de
modo consistente tasas de implantación superiores a un 30%14. En esta línea
se sitúa también la Sociedad Americana cuando afirma que los resultados de
transferir en día 3 o en blastocisto no difieren si se hace adecuadamente la
selección de los embriones en día 315. Sin embargo, no existe consenso entre
los embriólogos a la hora de definir las características del embrión óptimo. P.e.
existen equipos que sostienen que un embrión óptimo debería tener menos del
10% de fragmentación, otros apoyan la idea de menos del 15%, mientras que
autores como Van Royen13 no consideran un embrión de mala calidad hasta
que no posee más de un 20% de fragmentación. Por tanto, aunque realizar
estudios de correlación entre las características embrionarias y la tasa de
implantación conlleva dificultades derivadas de que la mayoría de las
transferencias no son de embrión único o de morfología similar, se hace
necesario el análisis de estos datos para llegar a un consenso sobre
las
características del embrión óptimo para transferir.
Además de valorar la calidad de los embriones transferidos, existen
centros que conceden valor pronóstico al nº total de embriones disponibles y/o
al nº de embriones disponibles de buena calidad (siendo el punto de corte 3
embriones)16. Por último, las pacientes de buen pronóstico serían aquellas
mujeres
jóvenes,
clínicamente
normales,
con
buena
respuesta
a
la
estimulación ovárica y sin varios intentos previos fallidos en RA. La reserva
ovárica también es un factor determinante en el pronóstico del éxito de la
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técnica de RA, dado que aunque está relacionado con la edad de la mujer, las
mujeres jóvenes con reserva ovárica alterada no deben incluirse en el grupo de
riesgo de gestación múltiple (y por tanto, de buen pronóstico), sino que deben
ser consideradas de bajo riesgo.
Es necesario, por tanto definir muy
claramente el grupo de parejas de buen pronóstico para reducir en ellas el nº
de embriones transferidos. Cuanto más amplios sean los criterios de inclusión
en este grupo mayor será el impacto en la tasa de multigestación, pero también
lo será en la tasa de embarazo. De modo que los criterios para definir el grupo
de pacientes de buen pronóstico deben establecerse de manera que se
consiga disminuir la tasa de embarazo múltiple, recomendada entre un 10-15%
por algunos autores españoles9 y menos de un 20% según otros17, sin que se
afecte significativamente la tasa de embarazo.
Según el registro de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) del año
2003 el porcentaje de gestaciones gemelares en los centros de RA españoles
era de un 26%, y el de gestaciones triples de un 1.7%. En nuestro centro, en
los años 2004-2005 las gestaciones gemelares comprendían un 19% - 24.2%
respectivamente y las gestaciones triples un 7% - 4.8%.
Tras aplicar una política de transferencia encaminada a disminuir las
tasas de multigestación mediante la reducción en el nº de embriones
transferidos en pacientes de buen pronóstico, en 2007 nuestros datos
indicaban unas tasas de embarazos gemelares de 13% y de triples de 1%,
manteniéndose las tasas de embarazo. Por tanto, creemos posible, mediante la
selección de la población de riesgo de multigestación y posterior transferencia
de dos embriones en este grupo, el reducir las tasas de esta complicación sin
disminuir significativamente los resultados del centro.
¿Cuándo transferir un embrión?
Gerris18 publicó un estudio prospectivo y aleatorizado comparando la
transferencia de uno y dos embriones en un grupo de 53 pacientes menores de
34 años, en su primer ciclo de FIV/ICSI y que en el día de la transferencia
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contaban con, al menos, dos embriones de buena calidad. Estas pacientes se
dividieron en dos grupos al azar, uno al que se transfirió un embrión y se
obtuvo una tasa de implantación de un 42.3%, con un solo embarazo gemelar,
y un segundo grupo en el que se transfirieron dos embriones con una tasa de
implantación de un 48.1% y seis embarazos gemelares. Estos autores
concluyeron que en una población de mujeres de buen pronóstico cuando los
criterios de selección de embriones son estrictos y se dispone al menos de dos
embriones de calidad, la trasferencia de un único embrión ofrece una tasa de
embarazo no muy inferior a la transferencia de dos embriones, limitando la tasa
de embarazo múltiple a su incidencia natural. Sin embargo, este tipo de
transferencia debe restringirse a una población seleccionada de buen
pronóstico, ya que existen estudios recientes que demuestran que las e-SET
realizadas de modo generalizado previenen los embarazos múltiples, pero
disminuyen la tasa de embarazo. Sin embargo, tras realizar un ciclo posterior
de transferencia de los embriones criopreservados que no se transfirieron la
tasa de embarazo y de nacidos vivos globales que se alcanza es similar a la de
la transferencia de dos embriones19
20
. Por tanto, para realizar la transferencia
electiva de un embrión (e-SET), es necesario que la pareja cumpla unos
criterios de buen pronóstico, ya que en el caso de generalizar este tipo de
transferencia a la mayoría de las parejas los costes serían elevados
comparados con la efectividad de los tratamientos. Estos criterios son según
Gleicher y Barad 5:
1) Criterios reproductivos:
a) Edad menor de 35 años
b) Función ovárica normal (test función ovárica, cantidad de medicación
necesaria en el ciclo y longitud del mismo)
c) Nº ovocitos recuperados
d) Nº embriones obtenidos (idealmente más de 4)
e) No fallos previos en RA
2) Criterios médicos:
a) No historia de rotura uterina
b) No historia de cirugía uterina
c) No alteraciones uterinas
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3) Criterios sociales: la pareja rechaza cualquier posibilidad de embarazo
múltiple
Existe otra posibilidad aplicada por el gobierno belga a la que han llamado
“Proyecto de Reembolso en RA”. Se basa en la teoría de que disminuyendo el
nº de embriones transferidos se reduce el nº partos múltiples, de estancias en
UCI Neonatal, y de tratamientos por discapacidad en niños, lo que conlleva una
disminución en los costes económicos en dichas secciones. Dado que el
aumento de partos múltiples registrado en los últimos años es debido
principalmente a los tratamientos de RA, el gobierno se comprometió a destinar
a RA el ahorro que se produjese gracias a la disminución en partos múltiples.
Realizaron una política de transferencia basada en transferir uno o dos
embriones en la mayoría de los casos:
1) Mujeres menores de 36 años:
a) Primer ciclo: 1 embrión
b) Ciclos sucesivos: un embrión si es de calidad, dos si no son de calidad
2) Mujeres 36-39 años:
a) 1er y 2º ciclos: uno o dos embriones
b) sucesivos: máximo tres embriones
3) Mujeres mayores de 39 años: no existe regla fija
Gracias a la aplicación de esta política de transferencia se disminuyeron
los gemelares (28% a 14%) y los triples (5% a 0.5%), lo que supuso un ahorro
a corto plazo de 7.2 millones de euros. Este dinero se reinvirtió en RA, con lo
que las parejas finalmente tenían derecho a seis ciclos de tratamiento. Por
tanto, aunque pudiera disminuir levemente la tasa de embarazo, dado que se le
ofrecen seis ciclos, la probabilidad final de conseguir un embarazo es mayor
para cada pareja. Además, teniendo en cuenta los costes elevados de los niños
con discapacidad derivada de partos múltiples, se calculó un ahorro
aproximado a largo plazo de 52.5 a 70 millones de euros21. Si pudiéramos
aplicar este concepto de reembolso en nuestro medio, la transferencia de un
embrión conseguiría disminuir las tasas de embarazo múltiple hasta valores
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comparables con los obtenidos en concepción natural, sin disminuir la
posibilidad de quedar gestantes a las mujeres.
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