realidades clínicas de terapia celular en España 2004

Uso Terapia Celular en
Hospitales españoles
Jacobo Trébol López.
Facultad de Medicina UAM y H.U. La Paz.
Tutor: Damián García-Olmo.
Introducción:
Objetivos:
• Razonar potenciales aplicaciones.
• Ver aplicaciones experimentales en
nuestro país.
• Conocer los ensayos que están en marcha
en los centros españoles.
• Futuros ensayos.
Posibles aplicaciones:
• Transplantes celulares, ¿la
panacea?: órganos dañados, pg
degenerativa,…
• Mejora de transplantes:
– Terapia génica somática.
– Reconstrucción de órganos y tejidos.
Elección: Adulta VS embrionaria.
ADULTA
EMBRIONARIA
POTENCIALIDAD
Pluripotencial??
Pluripotencial
REPLICACIÓN
< Capacidad?
> Capacidad
POT. TUMORIGÉN
No conocido
Si: teratomas
OBTENCIÓN
>nº, <precio, >nº <nº, >precio, <nº
fuentes
fuentes
RECHAZO
No existe
Existe salvo
clonación
MODIFICACIÓN
GENÉTICA
Posible
Posible
LEGISLACIÓN
Inexistente (cons
informado)
Rígida y variable
Material y
métodos:
Material y métodos:
• Revisión bibliográfica terapias
experimentales.
• Revisión aplicaciones clínicas España.
• Seguimiento programa del H.U. La Paz
para tratamiento fístulas de la
enfermedad de Crohn.
Resultados: tipos de terapia
y experimentos.
Terapia celular y transplantes.
Terapia génica somática.
Reconstrucción de órganos y tejidos.
Ventajas e inconvenientes
transplantes:
• Ventajas:
– Permiten autotrasplantes (st
adultas).
– Obvian problemas de
aloinjertos:
• escasez donantes compatibles
• necesidad inmunosupresores
• Inconvenientes:
– Diferenciación
– Organización funcional
Transplantes con embrionarias:
problemas:
• Comunes a todas:
- Tumorigénicas.
– Diferenciación.
– Escasez de Bancos.
• Dependientes transferencia nuclear:
– Difícil y costosa.
– Introducción mutaciones del núcleo
somático donante.
– “Edad” producto. ¿ “Rejuvenece”?
– Posible alteración Impronta genética.
• Se evitan usando adultas (además sin
rechazo, problemas éticos,…)
Transplantes con adultas: ventajas:
• No tumorigénicas.
• Mayor facilidad y
•
•
rentabilidad
obtención.
Obvian problemas
éticos trabajo con
embrionarias.
No rechazo.
Ejs experimentales transplantes:
• Cerebro: Neuronas dopaminérgicas y
•
•
•
serotoninérgicas de ES de ratón.
Hígado: En ratones trasplantes de médula
ósea para corregir tirosinemia.
Corazón: en ratones infartados reparación del
68% del tejido con ES de médula ósea.
Páncreas: Bernat Soria consigue céls ß pero
no secretoras.
Terapia génica somática:
• Def TG: dar material genético a una célula
para corregir un defecto o dotarla de una
nueva función beneficiosa.
• Las SC humanas son excelentes para
manipulación genética mediante
recombinación homóloga.
Reconstrucción de órganos
y tejidos:
• Necesidad de estructuras (“andamios”)
organizadas 3D. Ejemplos:
– “Prótesis óseas biológicas”: ej: trozos de coral
con células madre mesenquimales. Éxito en
ovejas.
Discusión:
Ensayos en curso: IAM,
Crohn
Futuro
Terapia celular en IAM.
Corazón
normal
Diagnóstico
Estenosis
coronaria
IAM basal
Angioplastia: tto
Papel SC en IAM:
• A nivel aterosclerosis⇒nada.
• Mejorar la cicatrización⇒más resistente y
funcional.
• Obtener rabdomiocitos cardíacos⇒ el
sueño.
Terapia celular en IAM.
• Vías de acceso para
implante de células
madre:
quirúrgica
intracoronaria
endocárdica
EKG IAM
IAM: Navarra.
• Febrero de 2002 (1ª en España):
•
•
•
•
mioblastos del vasto externo por
vía transmiocárdica.
Un año después:
↑↑ FE.
> motilidad y viabilidad.
8 pacientes en seguimiento.
Planteamiento TG somática: VEGF
con adenovirus
Nuevo proyecto conjunto:
mioblastos + progenitores de
médula ósea.
IAM: Ramón y Cajal.
• Células madre adultas de médula ósea de
la cresta ilíaca implantadas por vía
intracoronaria tras 4 a 6 días de la
angioplastia. A los 6 meses control.
• Hasta ahora seis pacientes.
• Ventaja vía de administración: no existen
referencias de arritmias.
IAM: TeCAM Valladolid.
• Implante intracoronario de células madre
procedentes de médula ósea.
• 9 pacientes incluidos.
• Resultados alentadores.
Terapia celular en E. Crohn
Radiología Crohn
Endoscopia Crohn
Crohn: H.U. La Paz.
Fístula recto-vaginal
• Una manifestación
frecuente (20%) y
grave son las fístulas,
sobre todo
perianales, muchas
veces refractarias al
tto
Fístula entero-cutánea
Objetivo uso SC en Crohn:
• Obtener SC.
• Implantarlas en la
•
fístula para que
hagan una cicatriz
resistente y duradera.
Las SC no curan la
enfermedad.
Método 1:
• Obtención:
– Por lipoaspirado de 100 cc
de grasa subdérmica.
– ¿Por qué de aquí?:
-comodidad
-facilidad
-versatilidad
celular.
• Después cultivo y
caracterización.
Método 2:
C-kit
• Cuando han crecido y tenemos un número
Cd-34
suficiente, se realiza la intervención quirúrgica de
la fístula siguiendo los métodos habituales.
Crohn: tto con SC. Fase I Ensayo:
1.
2.
3.
Criterios de inclusión:
Mayor de 18 años
Diagnóstico previo de Crohn
Patología fistulosa compleja: alguna de:
1.
2.
3.
4.
al menos una operación previa
trayectos supraesfinterianos
múltiples trayectos
fístula recto-vaginal
4. Que firme el consentimiento informado.
Crohn: tto con SC. Fase I Ensayo:
Criterios de exclusión
1. No cumplir alguno de inclusión
2. Retraso mental que le incapacite para el
3.
4.
5.
6.
consentimiento informado
Delgadez extrema que desaconseje liposucción
Alergia anestésicos locales
Diagnóstico de cáncer
SIDA
Fase I Ensayo. El largo camino de
investigar:
• Definición
criterios de
exclusión muy restrictivos.
inclusión
• ¡¡Aprobación por 4 comisiones!!:
–
–
–
–
De Investigación
De Ética Asistencial
De Tecnología y adecuación de medios
De Ética e Investigación Clínica (CEIC)
y
Experiencia actual:
• Fase I finalizada :
–
–
–
Propuesto a 7 pacientes.
5 Pacientes firman consentimiento.
Seguimiento⇒éxito total.
Lucha por la Fase II.
Crohn: Historia Clínica:
• Mujer de 38 años que ingresa en servicio
cirugía general para tratamiento de
fístulas recidivantes y resistentes al
tratamiento médico.
• También se probó el sellado con Tissucol.
Tras el último sellado persisten 2 fístulas
activas: recto-vaginal y entero-cutánea.
• Vemos tto recto-vaginal.
Caso 1: Fístula recto-vaginal
• 33 años (Dco. de Crohn 7
•
años)
5 años de enfermedad
Perianal:
–
–
–
–
Multiples abcesos
5 orificios externos
Toda las medicaciones.
3 intervenciones
• Hace 1 año: Fístula recto
vaginal: fracaso tto.
Crohn: Tto con células madre:
‹Búsqueda
de los orificios de la fístula e
introducción de guía (Vessel Loop).
Crohn: Tto con células madre:
‹Incisión
coronal a nivel del tabique
rectovaginal para identificar la fístula.
Crohn: Tto con células madre:
↑ vascularización: cuidadosa hemostasia.
Crohn: Tto con células madre:
Resección del trayecto fistuloso.
Crohn: Tto con células madre:
Se inyectan en diferentes puntos del
trayecto fistuloso entre 9 y 12
millones de estas células.
Crohn: Tto con células madre:
‹Cierre
mediante la aposición
de los bordes de la incisión.
Recuerdo tto paciente 1:
9x106 células
20 minutos
Evolución paciente 1:
• Una semana después se desprendió el
colgajo: No recidiva
• Un mes después brote de Crohn: No
recidiva.
• 6 meses después: curada.
Caso 2: Fístula enterocutánea
• Mujer de 37 años (Dco.
•
•
•
Crohn a los 20)
Hace un año fístula
enterocutánea débito
variable. Intolerancia al
infliximab.
2 intentos de cierre
(Tissucol)
Células madre:
inyección en bordes
Fístula enterocutánea
• Éxito inicial.
4 meses
Paciente tras 8 semanas
Fístula enterocutánea
• Tras varios meses laparotomía por fístula
entero-vesical y entero-vaginal⇒permitió
estudio AP.
Micro cicatriz
Micro borde
Macro cicatriz
Terapia celular Crohn:
conclusiones:
• 1.- Se obtienen suficientes células que se
reproducen bien en cultivo. Pueden
congelarse.
• 2.- No rechazo.
• 3.- No aparece riesgo tumoral.
• 4.- Efectos reparadores en 4-8 semanas.
¿Futuro?
Parkinson: Navarra.
• Ensayo:
– SC adultas de MO.
– Objetivo: a) obtener neuronas dopaminérgicas
b) comprobar si son capaces de mejorar los
síntomas.
c) ensayos clínicos.
• ¿Por qué? Fracaso ttos precedentes:
– Diana Qx: putamen. 20% persisten movs invol⇒
Necesidad nuevas dianas:GPE, NST, SN?
– Implantes celulares: tj adrenal, fetal, mesencéfalo fetal
cerdo, cpo carot.
Junta de Andalucía:
• 5 líneas prioritarias de trabajo:
– Diabetes Mellitus (Bernat Soria).
– Enf neurodegenerativas: Alzheimer y
Parkinson.
– Lesiones óseas (H Costa del Sol de
Marbella)⇒SC adultas y embrionarias.
– Transplantes.
Otros ejemplos:
• Neurorregeneración:
–
–
Dr. Vaquero (CPH): SC cutáneas rata.
Dra. Cavada: SC bulbo olfatorio mono.
• TG con células madre para localizar y eliminar
•
•
•
•
tumores: SC mesenq+IFN-ß. Ratones, éxito
leucemias. Texas.
Cóndilo mandibular humano. Chicago. J Dent
Res 2003; 82:951-956.
Regeneración cutánea y capilar. Aislamiento
SC epiteliales murinas. Science 2003;
DOI:10.1126/science.1092436.
Trabajos con SC cordón U. Granada.
DM: Ramón y Cajal.
Agradecimientos:
• Dr García-Olmo por todo.
• Servicio de Cirugía General C del
•
•
•
•
•
H.U. La Paz.
A mi familia por el apoyo.
A mis amigos.
A Mª Carmen Pizarro y Patricio
González.
A la organización congreso.
A vosotros por aguantarme.