Proyecto - Fundación Hipercolesterolemia Familiar

REDES TEMÁTICAS
DE INVESTIGACIÓN COOPERATIVA
Subdirección General de
Investigación Sanitaria
Fondo de Investigación Sanitaria
SOLICITUD DE CONSTITUCIÓN Y FINANCIACIÓN
DE REDES DE GRUPOS
Convocatoria del Ministerio de Sanidad y Consumo de 22-03- 2002
(«B.O.E.» de 3 de abril de 2002)
Expediente Nº
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
TEMÁTICA ESPECÍFICA DE INVESTIGACIÓN DE LA RED:
HIPERLIPEMIAS GENÉTICAS
RELACION DE CENTROS QUE COMPONEN LA RED
Cumplimente el siguiente cuadro por cada uno de los centros que componen la red. Añada tantos cuadros
de datos como sea preciso.
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: CLINICA MUESTRA SEÑORA DE LA CONCEPCION. FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ
Domicilio:
AV. REYES CATOLICOS 2
Población
MADRID
PROVINCIA
MADRID
Dependencia:
Código postal
28040
Teléfono:
915504910
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: INSTITUTO ARAGONES DE CIENCIAS DE LA SALUD
Domicilio:
ED. PIGNATELLI Pº Mª AGUSTIN 36
Población
ZARAGOZA
PROVINCIA
ZARAGOZA
Dependencia: DIPUTACIÓN GENERAL ARAGÓN
Teléfono:
Código postal
50004
976-714306
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: INST. CIENCIAS CARDIOVASCULARES CATALUÑA/INST. INVEST. CARDIOVASCULAR BARCELONA
Domicilio:
Población
BARCELONA
S. ANTONI Mº CLARET 167
PROVINCIA
BARCELONA
Dependencia:
ILMO. SR. DIRECTOR DEL INSTITUTO DE SALUD CARLOS III
Teléfono:
Código postal
08025
93-2919285
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFIA
Domicilio:
AVDA MENÉNDEZ PIDAL S/N
Población
CÓRDOBA
PROVINCIA
CÓRDOBA
Dependencia:
Código postal
14004
Teléfono:
957-010449
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS
Domicilio:
AUGUST PI I SUNYER
C/ VILLARROEL 170
Población
BARCELONA
PROVINCIA
BARCELONA
Dependencia:
Código postal
08036
Teléfono:
93-2275410
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: CIUDAD SANITARIA Y UNIVERSITARIA DE BELLVITGE
Domicilio:
C/ FEIXA LLARGA S/N
Población
L'HOSPITALET DE LLOBREGAT
PROVINCIA
BARCELONA
Dependencia: INSTITUTO CATALAN DE LA SALUD
Código postal
08907
Teléfono:
93-2607664
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DE BARCELONA
Domicilio:
AVDA. DIAGONAL 643
Población
BARCELONA
PROVINCIA
BARCELONA
Dependencia:
Teléfono:
Código postal
08028
93-4024531
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU
Domicilio:
Población
BARCELONA
SANT ANTONI Mª CLARET 167
Dependencia:
PROVINCIA
BARCELONA
Teléfono:
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Centros:
Relación de centros que componen la red
Código postal
08025
93-2919104
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Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA
Domicilio:
AVDA. BLASCO IBAÑEZ 17
Población
VALENCIA
PROVINCIA
VALENCIA
Dependencia:
Código postal
46010
Teléfono:
96-3862665
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: INSTITUTO DE INVESTIGACIONES EN CIENCIAS DE LA SALUD
Domicilio:
C/SANT JOAN S/N
Población
REUS
PROVINCIA
TARRAGONA
Dependencia:
Código postal
43201
Teléfono:
977-314399
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD DE CANTABRIA
Domicilio:
C/ CARDENAL H ORIA S/N
Población
SANTANDER
PROVINCIA
CANTABRIA
Dependencia:
Código postal
39011
Teléfono:
94-2201953
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: MEDPLANT GENETICS
Domicilio:
EL CARMEN 38
Población
BARACALDO
PROVINCIA
VIZCAYA
Dependencia:
Teléfono:
Código postal
48901
902-100394
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCIO
Domicilio:
Población
SEVILLA
AVDA. MANUEL SIUROT S/N
Dependencia:
PROVINCIA
SEVILLA
Teléfono:
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Centros:
Relación de centros que componen la red
Código postal
41013
95-5013457
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Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación: HOSPITAL RAMON Y CAJAL
Domicilio:
CTRA DE COLMENAR, Km 9.1
Población
MADRID
PROVINCIA
MADRID
Dependencia: INSTITUTO MADRILEÑO DE LA SALUD
Código postal
28034
Teléfono:
91-3368000
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación:
Domicilio:
Población
PROVINCIA
Dependencia:
Código postal
Teléfono:
Código del Centro
DATOS DEL CENTRO
Denominación:
Domicilio:
Población
PROVINCIA
Dependencia:
Código postal
Teléfono:
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Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Centros:
Relación de centros que componen la red
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Expediente Nº
RTIC-G
ESTRUCTURA ORGANIZATIVA DE LA RED
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
La Red temática en Hiperlipemias Genéticas está constituida por 16 nodos, pertenecientes a 14
Centros del Sistema Sanitario Nacional y Universitario. Uno de los nodos es emergente y está
tutelado por el Dr. Gomez Coronado (Hospital Ramón y Cajal).
El total de nodos representan a 7 Comunidades Autónomas ( Andalucía, Aragón, Cantabria,
Cataluña, Madrid, Valencia, País Vasco).
La distribución de nodos por Comunidad Autónoma es la siguiente:
Andalucía: 2 ; Aragón: 2; Cantabria: 1 ; Cataluña: 6; Madrid: 3 ( Un nodo emergente ) ;
Valencia: 1; País Vasco: 1
Se dispone de un registro de filiación de los miembros de cada nodo integrante de la Red. En cada
nodo hay un coordinador local que corresponde al Investigador Principal. En el apartado de Plan de
Trabajo se detallan los 16 nodos y centros a los que pertenecen, así como el investigador
responsable del grupo y el total de investigadores que componen cada uno de ellos.
El Coodinador de la red es el Dr. Pedro Mata (Madrid) , y el encargado del Programa de Docencia
y Formación de la red es el Dr. Francisco Perez Jiménez (Córdoba).
La Red cuenta con el apoyo de 72 clínicas de lípidos del Sistema Nacional de Salud,
distribuídas por todo el territorio nacional, que siguen protocolos comunes de recogida de datos
para el diagnóstico de las hiperlipemias genéticas (Se adjunta mapa con la relación de las
Unidades). En 1999 se inició el Registro Nacional de Hipercolesterolemia Familiar, propiedad
de la Fundación Hipercolesterolemia Familiar (www.colesterolfamiliar.com), una institución
benéfico-asistencial. El Presidente de la Fundación es el Dr. Pedro Mata, y varios miembros del
comité científico forman parte de la red de nodos (Dra. Badimón, Dr. Mata, Dr. Pocovi, Dr. Perez
Jiménez, Dra. Clotilde Vazquez).
La red cuenta con una Base de Datos del Registro de pacientes centralizada en Madrid
(coordinadores, Dr. Pedro Mata, Dr. Rodrigo Alonso), y de un banco de ADN y seroteca únicos
centralizados en la Universidad de Zaragoza (Dr. Miguel Pocovi). Para el presente proyecto, tanto
la base de datos como el banco de DNA seguirán en la misma localización, y se creará un
laboratorio centralizado para los análisis bioquímicos en el Hospital Sant Pau de Barcelona
(Dr.Blanco). Además, se creará un Registro Nacional para la Hiperlipemia Familiar Combinada
con la misma estructura organizativa que el anterior registro.
Para la consecución de los objetivos del Proyecto coordinado, el suministro de datos y de muestras
biológicas se proporcionará a los diferentes nodos desde los distintos bancos de datos y muestras
preservando la confidencialidad del paciente según la legislación vigente (Ver Antecedentes).
Se trabajará de manera integrada y coordinada, utilizando criterios diagnósticas y metodología
comúnes para toda la red. Para la consecución de los objetivos, pueden interactuar varios nodos en
función de la complejidad metodológica.
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Estructura organizativa de la red
página 5
Expediente Nº
RTIC-G
PLAN ESTRATÉGICO CONJUNTO CON PROYECTO CIENTÍFICO DE TRES AÑOS
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Se presenta un Proyecto científico único de 3 años de duración con el fin de profundizar en el
estudio de las hiperlipemias hereditarias en España, desde el punto de vista genético, metabólico,
clínico, terapéutico y epidemiológico (ver apartado Objetivos) . Este proyecto se enmarca dentro de
las prioridades del Sistema Nacional de Salud para la prevención de la enfermedad
cardiovascular en estos pacientes. Su puesta en marcha tendrá un importante impacto social.
Para llevar a cabo este Proyecto, se presenta una Red cooperativa y multidisciplinaria,
participada por 16 grupos pertenecientes a Centros del Sistema Nacional de Salud, de
Universidades , y con apoyo de organismos y empresas privadas farmacéuticas y de tecnología.
Uno de los grupos es emergente y está tutelado por el Dr. Gomez Coronado, responsable del nodo
15, del mismo centro.
Los distintos grupos que forman la red cuentan con suficiente experiencia en el diagnóstico,
tratamiento e investigación en las hiperlipemias genéticas. Y algunos de sus miembros han
participado previamente en proyectos coordinados con financiación pública en esta area. Los
Centros de Investigación representan a 7 Comunidades Autónomas .
Para la consecución de los objetivos propuestos, la Red cuenta con el apoyo de la Fundación
Hipercolesterolemia Familiar, y las 72 Clínicas de Lípidos que colaboran en el Registro Nacional
de Hipercolesterolemia Familiar, pertenecientes al Sistema Nacional de Salud, y representativas
de todas las Comunidad Autónomas de España. Además, España a través de los datos del registro
Español de HF colabora con el Programa Internacional MEDPED dependiente de la OMS.
Los distintos grupos participarán de forma coordinada e integrada en función a su experiencia
clínica, docente e investigadora con el fin de conseguir el adecuado desarrollo del Proyecto. La
interacción intelectual queda reflejada en el apartado de Formación en Investigación que propone
la red. Se incluye un programa de formación de tercer ciclo (desarrollo de curso de doctorado y
tesis doctorales), y de formación continuada a los investigadores, fomentando el intercambio de
investigadores entre los distintos grupos. Además, la red considera necesaria la realización de
cursos de formación continuada para los miembros de la red de Clínicas de Lípidos que colaboran
en el registro ya existente y a médicos del Sistema Nacional de Salud implicados en la detección de
pacientes con hiperlipemias genéticas. En el Proyecto se incluye también, el desarrollo y
evaluación de un programa de educación y difusión para la población afecta de hiperlipemia
genética.
La Red cuenta con los siguientes recursos que serán utilizados y compartidos por todos los grupos
que lo requieran para la consecución de los objetivos:
1. Un Registro nacional de pacientes con Hipercolesterolemia Familiar formado por 2050 casos
índice (un
miembro por familia) incorporados en una Base de Datos protegida de acuerdo
a la legislacion vigente con la aprobación de la Agencia Nacional de Protección de Datos. Este
Registro fue creado en el año 1999 por la Fundación Hipercolesterolemia Familiar. El
Presidente de la Fundación es el Dr. Pedro Mata, y miembros del Comité Científico participan
en este Proyecto integrado (L Badimón, R Carmena, P Mata, F Perez-Jiménez, J LopezMiranda, M Pocovi, C Vazquez).
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Plan estratégico
Página 6
2. Un banco de ADN, suero y plasma de los pacientes incluidos en el registro.
Previamente a la obtención de la muestra se ha firmado un consentimiento informado.
3. Un registro de filiación de todo el personal que participa en el Proyecto (se adjunta a
continuación).
Este Proyecto ampliará el registro de pacientes con HF ya existente, que se enmarca dentro del
estudio de la cohorte, y creara un nuevo registro para la HFC. Así mismo se creará un banco de
ADN y de sueros para los pacientes con HFC.
Las distintas actuaciones necesaria para el desarrollo y consecución del proyecto serán
coordinadas por el Coordinador de la Red (Dr. Mata). Los responsables de los recursos disponibles
y de los programas a desarrollar en el proyecto son:
Base de datos y registros (Dr. Mata, Dr. Alonso)
Banco de ADN y seroteca de pacientes con HF y HFC (Dr. M. Pocovi)
Laboratorio centralizado análisis bioquímicos (Dr. F. Blanco)
Metodología Estudio no invasivo Aterosclerosis preclínica (Dr. E. Ros)
Banco de tejidos , tejido adiposo, etc. (Dr. J Ribalta, Dr. J Villar)
Docencia y Formación (Dr. F. Perez Jimenez)
Educación a Pacientes (Dra. J Panisello, Dra. Clotilde Vazquez)
Todos los resultados serán incorporados en una base de datos única para su posterior análisis y
podrán ser compartidos por todos los grupos que participan en el proyecto.
Todos los nodos participarán en el proyecto de una forma coordinada e integrada, compartiendo la
base de datos y bancos de muestras o tejidos que se desarrollen durante el proyecto. La interacción
entre los grupos estará determinada en función de los objetivos y la experiencia de cada grupo (ver
apartado de Plan de Trabajo).
Con el fin de promover la interacción entre los grupos, se realizará al menos una reunión semestral,
o cuando el desarrollo del proyecto lo precise.
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Plan estratégico
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Expediente Nº
RTIC-G
MEMORIA DEL PROYECTO CIENTÍFICO
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
RESUMEN (Objetivos y metodología del proyecto)
Las hiperlipemias genéticas son un trastorno frecuente en la población general,
caracterizadas por el desarrollo de enfermedad cardiovascular prematura.
Objetivos: a) Estudio y seguimiento a largo plazo de una cohorte de hipercolesterolemia
familiar(HF)con diagnóstico genético. Se determinará el riesgo y la supervivencia en
función de las características clínicas y genéticas; b) Valorar la aterosclerosis
preclínica; c)Identificar mutaciones distintas a las del receptor LDL; d)Analizar la
interacción gen-gen, gen-factores ambientales y metabólicos;e) Crear un registro de
pacientes con Hiperlipemia familiar combinada (HFC), y validar los criterios
diagnósticos;f)determinar el riesgo cardiovascular de la HFC;g) identificar genes
implicados en el desarrollo de HFC. Métodos: a) Se utilizarán los datos del registro
español de HF y se incluirán en la cohorte 4000-5000 familiares sanos y afectos de HF.
Se cumplimentará un protocolo homogéneo y se extraeran muestras de ADN y suero para
análisis bioquímicos. Los pacientes seguirán visitas cada 2 años. b)aterosclerosis
preclínica: medida por ecografía carotídea; c) Bioquímica: perfil ipídico mediante
métodos enzimáticos en autoanalizador y ultracentrifugación, apo B, tamaño de LDL;
d)ácidos grasos: cromatografía de gases; e) análisis genéticos: biochips, PCR, SSCP,
secuenciación y análisis de restricción, PCR larga, arrays de expresión génica; f)
funcionalidad: citometría de flujo; g) homocisteína: HPLC; h) factores trombogénicos y
LDLox: ELISA, EIA; i) cultivos celulares; j) análisis de expresión de proteínas:
isoelectroenfoque y electroforesis.
TITLE:
GENETIC, METABOLIC, CLINICAL, THERAPEUTIC AND EPIDEMIOLOGYCAL STUDY ON HEREDITARY
HYPERLIPIDAEMIA IN SPAIN.
SUMMARY (Objectives and methodology)
Genetics hyperlipidemia are very frequent in general population and they are
characterized by premature cardiovascular disease.
Objectives: a) To study and follow up of a large cohort of families with genetic
diagnosis of Familial Hypercholesterolaemia (FH). Cardiovascular risk and survival will
be determined; b)to evaluate subclinic atherosclerosis; c) To identify mutations in loci
others than LDL-receptor gen. d)to evaluate the interactions among LDL-r mutations and
other genetics, metabolic and enviromental factors. d) To establish a registry of
patients with Familial Combined Hyperlipidaemia (FCH) and to validate the diagnosis
criteria; e) to determine cardiovascular risk factors in FCH, and to identify gene
involved in the developmente of FCH. Methods: a)From the database of the Spanish
registry on FH, patients with genetic FH, and their first degree relatives (affected or
not) wil be included in the cohort (around 4.000-5.000 subjects). Homogeneous criteria
will be used, and blood sample will be obtained for DNA isolation and biochemical
analyses. Subjects will be followed each 2 years; b) subclinic atherosclerois will be
measured by carotid ultrasound; c) biochemistry: lipid profile by enzimatic methods in
autoanalyzer and ultracentrifugation, apo B, LDL size; d) fatty acids by gas
chromatograpgy; e) genetic analysis: biochips, PCR, SSCP, sequentiation, restriction
analysis, large PCR, gene expresion arrays; f) Function: flow citometry; g)
homocysteine: HPLC; h) Trombogenic factors and oxidized LDL: ELISA, EIA; i) cells
culture; j) protein expresion analysis: isoelectricfocusing, electrophoresis.
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Memoria del proyecto científico:
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Expediente Nº
RTIC-G
MEMORIA DEL PROYECTO CIENTÍFICO
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Antecedentes
Las hiperlipemias de base hereditaria son un trastorno frecuente, estimándose su prevalencia en un
2% de la población general. Esto significa que en España existen de 600.000 a 800.000 personas
con una hiperlipeima genética. Este término engloba a la Hipercolesterolemia Familiar y otros tipos
de Hipercolesterolemia Autosómica Dominante monogénica, y a la Hiperlipemia Familiar
Combinada.
HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAR
AUTOSÓMICAS DOMINANTES (HAD)
(HF)
E
HIPERCOLESTEROLEMIAS
Características clínicas, bioquímicas y genéticas
Las HAD son desórdenes del metabolismo lipídico, que se caracterizan por un aumento plasmático
de lipoproteinas de baja densidad (LDL) y enfermedad coronaria prematura. Se calcula que la
HAD acorta la esperanza de vida, en mas de 25 años, con respecto a la población general. Hace 38
años Goldstein y Brown observaron que las HAD eran consecuencia de defectos en el receptor de
las lipoproteínas de baja densidad (r-LDL) y la denominaron hipercolesterolemia familiar (HF,
MIM 143890) habiéndose descrito en la actualidad mas de 700 mutaciones en el gen del r-LDL
asociadas a HAD (1).
La HF es el trastorno hereditario monogénico más frecuente. Se transmite con carácter autosómico
dominante, con una penetrancia de casi el 100%. La mutación se produce en el gen que codifica el
receptor para las LDL, por lo cual hay una menor expresión de receptores funcionales para las LDL
en el hígado. Esto produce un incremento en las concentraciones plasmáticas de estas lipoproteinas,
y del colesterol total.
En 1987 Innerarity y col (2) demostraron la heterogeneidad genética de la HAD observando que
había pacientes con actividad normal del r-LDL y afinidad disminuida de su apolipoproteína B100, denominando a esta hiperlipidemia apo B100 defectuosa familiar (FDB, MIM 144010). La
existencia de una mayor heterogeneidad en las HAD nunca ha sido formulada de forma precisa.
Varios estudios han encontrado familias en las cuales el defecto responsable de la HAD no está
localizado ni en el gen del r-LDL ni en el gen de la apoB-100. En un estudio reciente se identificó
un nuevo locus en el cromosoma 1, región p34.1-p32, implicado en la HAD. Se calcula que en
dependencia de la población estudiada entre un 15 y un 20% de las HAD están localizados en loci
sin identificar (3).
Recientemente se ha publicado la base genética de la hipercolesterolemia autosómica recesiva
(ARH) (4). Se trata de una enfermedad que cursa con hipercolesterolemia, a veces difícil de
distinguir de la propia HF. La ARH es debida a mutaciones en el gen que codifica una proteína
denominada por extensión ARH. La estructura de esta proteína se desconoce, pero un análisis
detallado de su secuencia sugiere que el gen ARH podría codificar una proteína citoplasmática
cuya principal característica es un dominio PTB de unión a fosfotirosina. PTB es un dominio
característico de numerosas proteínas adaptadoras que interacciona con secuencias consenso
NPXY, presentes en los dominios citoplasmáticos de receptores de la superficie celular, entre los
que se encuentra el propio r-LDL, así como los receptores de insulina , EGF, TrkA etc. La proteína
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Memoria del proyecto científico: Antecedentes y estado actual del tema
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Antecedentes
ARH podría por tanto jugar un papel importante en la inducción de la expresión génica iniciada por
la unión de apoE al r- LDL.
Clínicamente, la HF se caracteriza por concentraciones muy elevadas de colesterol total y
colesterol en LDL (c-LDL) presentes desde el nacimiento, que afecta al menos a la mitad de los
miembros de una familia, tanto a varones como a mujeres. La exploración física puede mostrar
depósitos de colesterol en los tendones (Xantomas) y en el ojo (Arco Corneal). Tiene un elevado
riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) prematura, especialmente coronaria. Se
calcula que el 75% de los varones y el 50% de las mujeres con HF sin tratar, sufren un evento
coronario antes de los 60 años. Por lo tanto, la HF acorta la esperanza de vida de 20 a 30 años
respecto a la población general (5). Según los datos del Registro Español de HF, el 55% de los
varones y el 22% de las mujeres con HF incluídos en el mismo, han desarrollado alguna
manifestación de ECV antes de los 60 años (6)
Diagnóstico de la HF
La gran variabilidad interindividual de la HF hace que el diagnóstico basado en las concentraciones
de colesterol total o c-LDL no permita realizar una identificación inequívoca de estos pacientes. Un
estudio reciente ha demostrado que el error diagnóstico al utilizar las concentraciones de c-LDL es
cercano al 30%, por lo que se sugiere que ante la sospecha clínica, hay que realizar un análisis
genético (7).
Los metodos de diagnóstico basados en el análisis del gen son los métodos recomendados por la
OMS en el programa MedPed (Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths in MEDical
PEDigrees) para la búsqueda de pacientes con HF (8). Sin embargo, estos métodos presentan
también una serie de inconvenientes debido a : 1) la gran heterogeneidad de las mutaciones, ya que
se conocen más de 700 distintas, y la mutación responsable de la HF en una determinada familia
puede ser cualquiera de las descritas o alguna nueva autóctona de la zona, país o raza, y 2) el gran
tamaño del gen (45 Kb), ya que la mutación puede estar localizada en cualquier sitio del mismo o
ser cualquiera de los diferentes tipos.
Gracias a los avances de la biología molecular hoy en día es posible abordar el diagnóstico de la
HF mediante estas técnicas de polimorfismos de conformación de cadena sencilla (SSCP) o
electroforesis en geles con gradiente desnaturalizante (DGGE) que permite detectar cambios
pequeños en la secuencia del DNA, de hasta una base pero tienen el inconveniente que son muy
laboriosas y difíciles de aplicar al diagnóstico rutinario. Por otra parte, estas técnica no permiten la
detección de grandes deleciones o inserciones, determinación que requiere del uso de la técnica de
Southern o la realización de PCR largas. Además las técnicas de SSCP o DGGE requieren de una
secuenciación posterior para la caracterización de la mutación.
En la actualidad se están desarrollando “biochips”, diseñados para detectar mutaciones de forma
rápida y sencilla. Sin embargo, también para la fabricación de un “biochip” es necesario disponer
de la información previa del número y características de las mutaciones que se quiere determinar
así como de la tecnología y herramientas apropiadas. Hasta el momento no está disponible ningún
biochip para el diagnóstico genético de la HF.
Actualmente, el grupo proponente de este proyecto dispone desde 1999 de un Registro Español de
HF (propiedad de la Fundación Hipercolesterolemia Familiar) en el cual participan hasta este
momento 72 clínicas de lípidos del Sistema Nacional de Salud de todo el país. Este registro está
aprobado y registrado en la Agencia Nacional de Protección de Datos Informáticos LORTAD (Nº
de Registro: 1982050017). Hasta la fecha, se han recibido los datos clínicos y muestras biológicas
de 2050 pacientes (un caso por familia) con diagnóstico clínico de HF y se ha procedido a la
identificación de las mutaciones en el gen del r-LDL. En España, se han identificado 120
mutaciones distintas en el gen del r-LDL, una mutación en el gen de la apo B-100 (R3500Q) y otra
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Centros:
Plan estratégico
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Antecedentes
en el gen de apo E que están asociadas con HAD (9).
Factores que influyen sobre el curso de la HF y son responsables de la gran variabilidad en
las manifestaciones clínicas.
1.- Variabilidad fenotipica de la HF debida a la mutación del r-LDL
Numerosos estudios han demostrado que la concentración de c-LDL “per se” es un factor
determinante para el fenotipo de la HF. Se han observado diferencias significativas en cuanto a
expresión fenotípica y respuesta a tratamiento hipolipemiante entre los sujetos afectados de HF con
diferente tipo de mutación en el r-LDL (10). Un hecho importante a la hora de explicar la
variabilidad fenotipica de la HF asi como la respuesta individual al tratamiento con inhibidores de
la HMGCoA reductasa en la HF es la actividad residual de la proteina mutada del r-LDL. La
mutaciones en el gen del r-LDL que dan lugar a la HF pueden afectar de distinta forma a la
actividad del receptor. Estas mutaciones que causan HF se subdividen en 5 clases principales en
dependencia que afecten a la síntesis de la proteína (Clase 1), al transporte del receptor desde el
retículo endoplásmico hasta el aparato de Golgi (Clase 2), a la unión de la partículas lipoprotéicas
(Clase 3), a la formación de la vesícula endocítica (Clase 4), o al reciclado del receptor (Clase 5)
(1). Por lo tanto, no es de extrañar que en dependencia del tipo de mutación heredada se produzca
una expresión fenotípica y un grado de respuesta al tratamiento hipolipemiante diferentes, que
dependerá del efecto del alelo no defectuoso y de la actividad residual del alelo defectuoso. Por
otra parte, el riesgo de ECV varia de forma considerable entre los diferentes tipos de mutación,
siendo los portadores de alelos nulos los que presentan un mayor riesgo cardiovascular que
determinados tipos de mutación de cambio de aminoácido o en pauta de lectura que poseen una
importante actividad residual (10).
Para el control de la hipercolesterolemia se persigue la estimulación de la actividad del r-LDL.
Habitualmente esto se consigue administrando estatinas, inhibidores de la hidroximetilglutaril
coenzima A reductasa. Como respuesta a la reducción en la cantidad de colesterol en el retículo
endoplásmico que ello produce, se activa SREBP, el cual estimula la transcripción de, entre otros,
el gen del receptor de LDL (11). En ciertos pacientes, por razones aún desconocidas la respuesta a
las estatinas no es suficientemente eficaz (10). El incremento de la dosis de estos fármacos para
mejorar la respuesta puede comprometer la disponibilidad de mevalonato que, como precursor de
ubiquinona, dolicol, farnesol y geranilgeraniol, además de colesterol, es esencial para múltiples
funciones celulares. Por ello, es importante profundizar en el conocimiento de otras vías de
estimulación del receptor de LDL.
2.-Variabilidad debida a otros factores genéticos
Aparte del c-LDL, se piensa que otros aspectos del metabolismo lipídico pueden ejercer un
impacto importante sobre el fenotipo de la HF. El nivel de colesterol tranportado por las LDL
depende además de la funcionalidad de proteinas tales como la apo B100, proteinas de transporte
implicadas en la absorción intestinal y en la excreción hepática de colesterol en la bilis
(ABCG5/ABCG8) y de la ARH, proteína estabilizadora del receptor LDL. La caracterización de
identificación de los mecanismos de regulación del colesterol plasmático serían de gran utilidad
para el diagnóstico y manejo clínico de pacientes con HAD.
La concentración de colesterol en la población general es el resultado de complejas interacciones
entre el ambiente y múltiples genes, y es probable que lo mismo ocurra en los sujetos con HF,
aunque con menor intensidad dado el efecto importante del locus del r-LDL. Sin embargo, en
cuanto al riesgo de ECV es probable que dado el elevado riesgo que poseen estos pacientes debido
a su elevado c-LDL, el efecto adicional de otros genes pueda ser mucho mas pronunciado que el
observado en la población general (10). Entre estos genes candidatos estan los implicados en el
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Centros:
Plan estratégico
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Antecedentes
metabolismo lipídico y energético ABPs (muscular, cardiaca, adipocítica e intestinal) CEPT,
LCAT, MTP, Apolipoproteínas (AI-II, B, CI-IV, D, E), PON1 y PON2, PPARs (alfa y gamma),
ABCs (A1, C6, G1, G5 y G8), UCPs.
Por otra parte, el reciente progreso de la genómica funcional está permitiendo desentrañar las bases
genéticas de enfermedades de etiología compleja. Este es muy probablemente el caso de la
diferente expresión de la ECV en estos pacientes. Las técnicas genómicas de screening de amplio
espectro, como son los microarrays de cDNA, pueden permitir la identificación de genes
implicados en el riesgo, la susceptibilidad y la patogenia de la ECV. Así mismo, estos estudios
proporcionan la posibilidad de conocer cómo se asocian determinados patrones de expresión génica
con el grado de respuesta al tratamiento. Actualmente se está proponiendo la utilización de
muestras de sangre, dada su accesibilidad, para los estudios sistemáticos de genética funcional en
diversas enfermedades humanas, entre ellas la HF.
Expresión diferencial de proteínas en Hipercolesterolemias genéticas.
La hipercolesterolemia modifica profundamente la biología de la pared vascular, y provoca
alteraciones significativas en los niveles séricos de diferentes moléculas. La evolución y
manifestaciones clínicas de la aterosclerosis son muy variadas tanto en la población general como
entre los pacientes con hipercolesterolemia familiar y/o hipercolesterolemia familiar combinada en
particular que presentan hipercolesterolémia y/o hipertrigliceridémia. Actualmente es ya evidente
que más allá del postulado un gen=una proteína, defectos que afectan a un solo gen pueden
traducirse en alteraciones de múltiples proteínas. La proteómica como ciencia emergente aporta
un abordaje especialmente interesante en patologías multigénicas, como las enfermedades
vasculares, en las que se produce una compleja interacción entre factores genéticos y ambientales.
Actualmente sólo se conoce un reducido número de proteínas del plasma que además no
caracterizan suficientemente la fisiopatología de los procesos asociados a la enfermedad ni tienen
valor predictivo sobre su evolución
3.- Factores ambientales que influyen sobre la variabilidad
El profundo trastorno metabólico existente en estos pacientes hace que la hipercolesterolemia sea
su factor de riesgo fundamental. Por ello el tratamiento farmacológico hipolipemiante es hoy el eje
principal de su manejo. Sin embargo, datos del Registro Español muestran que factores
nutricionales, como es el sobrepeso, pueden ser claves como predictores de un mayor riesgo. Por
ello la alimentación saludable puede ser un elemento clave en su manejo. Existen dos hechos
fundamentales en torno al efecto preventivo de la dieta: la gran variabilidad de la respuesta
individual y un nuevo paradigma, el que los nutrientes ejercen múltiples efectos biológicos, que
van más allá de su beneficio sobre el colesterol.
El primer aspecto se enmarca dentro de la variabilidad dependiente de la interacción genéticoambiental en la expresión del colesterol plasmático, escasamente conocido en los pacientes con HF.
Uno de los factores genéticos, sobre el que se está centrando el interés, es el de las variantes en los
genes de los transportadores ABCG5 y ABCG8. Ambos se han implicado en la absorción de los
esteroles de la dieta y en la regulación del transporte lipídico intracelular(12, 13).
Con respecto a los efectos pleiotrópicos de los nutrientes, es importante conocer si estos pacientes
se benefician de una dieta sana (tipo mediterránea), no sólo por su efecto sobre el colesterol sino
por su potencial efecto sobre otras variables predictivas, relacionadas con la dieta. Entre ellas se
incluyen, el tamaño de la LDL, la oxidación de lipoproteinas, el metabolismo postprandial de
triglicéridos y factores hemostáticos.
Se han propuesto distintos factores adicionales que condicionan el riesgo cardiovascular, entre ellos
la homocisteína (14). Así, el exceso de homocisteína es un factor de riesgo cardiovascular
independiente y tiene un efecto sinérgico con otros factores aterogénicos. La homocisteína favorece
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Antecedentes
la lipoperoxidación y la trombosis e influye en los mecanismos que regulan la biosíntesis de
colesterol. Las concentraciones homocisteína dependen de la ingesta de metionina, de la actividad
de las enzimas que intervienen en su metabolismo y de las vitaminas que actúan como cofactores
(ácido fólico, cobalamina y piridoxina). Se han identificado distintas variantes de los genes que
codifican para estos enzimas relacionadas con concentraciones elevadas de homocisteína. Una de
las más frecuentes es la mutación C677T del gen de la MTHFR, que se presenta con carácter
homocigoto en un 13 % de la población general.
HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA (HFC)
Características clínicas y bioquímicas
La HFC es una enfermedad frecuente. Se calcula que la padece el 1-2% de la población y aunque
no hay datos específicos sobre España, esto supondría en nuestro país entre 400.000 y 800.000
afectados. La HFC presenta una herencia compleja y practicamente desconocida y que confiere una
gran riesgo aterotrombótico (alrededor de un 30% de pacientes con infarto agudo de miocardio la
padecen) (15). El diagnóstico de la HFC también es complejo por cuanto el paciente puede
presentar diversos fenotipos hiperlipémicos (IIa, IIB y IV) a lo largo del tiempo y se necesitan
datos clínicos y bioquímicos no sólo del paciente sino de los familiares para establecer el
diagnóstico (ya que uno de los criterios diagnósticos es la presencia en éstos de un fenotipo
hiperlipémico diferente al del paciente). Aunque clasicamente se consideraba que la enfermedad no
se manifiesta hasta los 20 años, hasta un 40% de los niños de estas familias presenta alteraciones
lipídicas (16). Por otra parte, y también recientemente, diversos estudios han cuestionado la
eficacia del uso de los criterios lipídicos clásicos (colesterol y triglicéridos) para distinguir entre
afectos y no afectos en familias con HFC, ya que el error podría llegar a ser del 40% (15). Estos
estudios han sugerido que se podría clasificar mejor a los sujetos afectos añadiendo a la
determinación de triglicéridos, las de apoB y el tamaño de las partículas de LDL (15,17). El
tratamiento de la HFC también presenta dificultades derivadas del riesgo de tratar a la vez con
fibratos y estatinas la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia (respectivamente) o de ir
variando estos fármacos en función del fenotipo hiperlipémico que en ese momento presente el
paciente.
Fisiopatología
La característica fisiopatológica fundamental de la HFC es la sobreproducción de VLDL (15). Esta
parece ser consecuencia de una sobreproducción de apoB hepática como respuesta a una mayor
llegadoa de ácidos grasos libres al hígado en ayunas (por falta de retención de los mismos a nivel
de tejido adiposo) y/o en período postprandial (por defecto de captación de los mismos por el tejido
adiposo) (18).Se han descrito como alteraciones frecuentes asocidas a la HFC el enlentecimiento
del catabolismo de quilomicrones y la insulino-resistencia (19,20).
Genética
Los “scans” genómicos realizados en familias con la enfermedad de diferentes paises han dado
resultados poco consistentes, con la excepción parcial de las señales que proceden del cromosoma
1q21-23 (21,22), en las cercanías de donde se encuentra el gen de la apolipoproteína A-II. Resulta
especialmente relevante que el animal modificado genéticamente por sobreexpresar esta proteína
presente las características propias de la HFC (23). En conjunto, estos estudios demuestran que esta
enfermedad no es de herencia autosómica dominante, sino oligogénica. Es posible que los errores
de diagnóstico bioquímico y clínico sean responsables en parte de los resultados modestos
obtenidos en la búsqueda sistemática de los genes causantes de HFC.
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Antecedentes
Tratamiento de las Hiperlipemias Genéticas.
El tratamiento modifica profundamente el fenotipo clínico de las hiperlipemias genéticas. La
introducción de los inhibidores de la hidroxy metil glutaryl coenzimo A reductasa (estatinas) ha
revolucionado el tratamiento de las hiperlipemias genéticas, especialmente de la HF. El impacto
clínico de las estatinas fue confirmado en una cohorte de pacientes con HF. El riesgo relativo para
la mortalidad coronaria disminuyó a partir de 1992, y fue especialmente manifiesto en el grupo de
edad másjóven (de 20 a 59 años) (24).Además, el tratamiento con estatinas tiene otros efectos
beneficiosos en la hipercolesterolemia familiar. Un estudio reciente ha demostrado un efecto
beneficioso en el tratamiento con estatinas a largo plazo sobre la función endotelial de pacientes
con HF (25). Estos hallazgos enfatizan la importancia del tratamiento con estatinas en los pacientes
con hipercolesterolemia familiar. Sin embargo, la respuesta al tratamiento farmacológico no
siempre es homogénea. Esto se puede deber en parte a las diferentes mutaciones en el gen del rLDL, explicándo la disminución de la eficacia en los portadores de mutaciones más severas. Por
tanto, se necesitan estudios amplios en los que se analice el efecto del tratamiento en función del
defecto genético tanto a nivel individual como familiar.
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Expediente Nº
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MEMORIA DEL PROYECTO CIENTÍFICO
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Bibliografía más relevante
1.- Goldstein, J. L., H. H. Hobbs, and M. S. Brown. 2001.Familial hypercholesterolemia. In: The
metabolic and molecular basis of inherited disease. C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, and D.
Valle, editors. McGraw-Hill, New York. Vol. II, Chapter: 120: 2863-2913.
Se trata de un capítulo publicado uno de los libros de mayor prestigio sobre enfermedades
hereditarias que abarca desde la fisiopatologia, genética, diagnóstico y tratamiento de la HF
publicado por tres autores que son probablemente los que tengan un mayor conocimiento de la HF,
dos de ellos Goldstein y Brown, fueron galardonados con el premio Nobel por sus trabajos sobre la
HF.
2.- Innerarity TL, Weisgraber KH, Arnold KS. Mahley RW, Krauss RM, Vega GL, Grundy SM.
Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding.
Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 6919-6923.
Estos autores fueron los primeros en observar que determinado pacientes con hipercolesterolemias
autosómicas dominantes tenian los r-LDL funcionales y que sus LDL tenían una capacidad
disminuida de unión a lor r-LDL, lo cual era sugestivo de que exitía un defecto genetico no
localizado en el locus del gen r-LDL
3.- Varret M, Rabès J.P, Saint-Jore B, Cenarro A, Marioni J.C, Civeira F, et al. A third major locus
for autosomal hypercholesterolemia maps to 1p34.1-p32. Am J Hum Genet 1999; 64: 1378-1387
En este artículo del que son autores tres miembros del equipo investigador del presente proyecto
demostramos que aparte de la HF cuyo defecto se encuentra localizado en el gen del r-LDL,
cromosoma 19, y de la apo B defectuosa familiar (defecto en el gen de la apo B, cromosoma 2),
hay otros loci genéticos que están implicados en la expresión de hipercolesterolemias de
transmisión autosómicas dominantes, uno de ellos esta situado en cromosoma 1 región p34.1-p32
4.- Garcia CK, Wilund K, Arca M, Zuliani G, Fellin R, Maioli M, Calandra S,Bertolini S, Cossu F,
Grishin N, Barnes R, Cohen JC, Hobbs HH. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by
mutations in a putative LDL receptor adaptor protein. Science 2001;292: 1394-8.
Mapeo del locus ARH y descripción de las principales mutaciones que generan hipercolesterolemia
autosómica recesiva encontradas hasta la fecha.
5.- Familial Hypercholesterolemia (FH). Report of a World Health Organization Study Group.
Human genetics Programme. Geneva, 1998.
6.- Alonso R, Castillo S, Civeira F, Puzo J, de la Cruz, Pocovi M, Mata M. Hipercolesterolemia
familiar heterocigota en España. Estudio descriptivo de 819 Casos no relacionados. Med Clin
(Barc) 2002; 118 :487-492
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Memoria del proyecto científico: Bibliografía más relevante
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Bibliografía más relevante
Se trata de un articulo de publicado por miembros del Equipo Investigdor en donde se analizan las
características clínicas de la HF en un amplio grupo de pacientes no relacionados correspondientes
al Registro Español de HF.
7.- Umans-Eckenhausen MAW, Defesche JC, Sijbrands EJG, Scheerder RLJM, Kastelein JJP.
Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolemia in the Netherlands. Lancet
2001; 357: 165-168
En este artículo los utores cuesionan en base de sus resultados el error (diagnóstico equivocado)
que se comete utilizando como criterio de diagnóstico de HF la determinación de CT o c-LDL en
plasma incluso en familias en las que previamente se sabe que hay un paciente con HF por
diagnóstico genético.
8.- WHO. Human Genetics Program. Familial Hypercholesterolaemia, a global perspective.
Ginebra: WHO 1999
Se trata de un informe auspiciado por la Organización Mundial de la Salud dosnde se analiza la
problematica de la HF en su programa MedPed (Make Early Diagnosis-Prevent Early Deaths in
MEDical PEDigrees) abordando temas tan diversos que abarcan desde el diagnóstico a la calidad
de vida de los pacientes con HF
9.- Mata P, Alonso R, Castillo S, Pocovi M, MedPed and the Spanish Familial
Hypercholesterolemia Foundation. Atherosclerosis 2002; Suppl 3: 9-11
En este artículo se presentan las caracteristicas de la Red de unidades de lípidos, de la forma de
funcionamiento de Grupo Español del estudio dela HF y los tipos de mutaciones encontradas.
10.-Jansen ACM, van Wissen S, Defesche, JC, Kastelein JJP. Phenotypic variability in familial
hypercholesterolemia: an update. Curr Opin Lipidol 2002;13:165-171
Se trata de un articulo de revisión publicado recientemente donde se analizan la variabilidad del
fenotipo de la HF y los posibles factores que intervienen.
11.- Edwards PA, Tabor D, Kast HR, Venkateswaran A. Regulation of gene expression by SREBP
and SCAP. Biochim Biophys Acta 2000; 1529: 103-113.
Este artículo discute como se regula la expresión por las proteinas que se unen a loselementos de
respuesta a esteroles entre ellos el del promotor del gen del r-LDL
12- Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J et al. Accumulation of dietary
cholestgerol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science 2000;
290: 1771-1775
13.- Allayee H, Bryan A, Lusis AJ. An absorbing study of cholesterol. Science 2000; 290:1709-11.
Las dos referencias anteriores se corresponden al descubrimiento de los transportadores ABCG5 y
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Página 16
Bibliografía más relevante
ABCG8 y su implicación en el transporte intestinal y hepático de esteroles. La segunda referencia
es la editorial del citado articulo en la que se resalta la importancia de estos dos genes en la
variabilidad del colesterol en la población y no solo en casos raros de sitosterolemia.
14.-Tonstad S, Refsum H, Ueland PM. Association between plasma total homocysteine and
parental history of cardiovascular disease in children with familial hypercholesterolemia.
Circulation 1997;96:1803-8
Los autores observan que los niños conHF que tienen mas elevada la homocisteina plasmatica
proceden de familias con una mayor agregación de enfermedad coronaria.
15.- Veerkamp MJ, de Graaf J, Bredie SJH, Hendriks JCM, Demacker PNM, Stalenhoef AFH.
Diagnosis of familial combined hyperlipidemia based on lipid phenotype expression in 32 families.
Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2002; 22: 274-282.
Los autores demuestran que tras una reevaluación de 32 familias con HFC, tras cinco años de un
primer estudio, la clasificación en afectos y no afectos es menos consistente de lo esperado y
deseable. El 26% de los considerados afectos no lo serían según el segundo análisis, mientras que
un 14% de no afectos en elprimero pasarían a serlo en el segundo. Si a los criterios lipídicos
utilizados (colesterol y triglicéridos mayores del percentil 90) se les añade la concentración de
apoB y el tamaño de partículas de LDL, la consistencia del diagnóstico HFC en el tiempo aumenta
notablemente.
16.-Ribalta J, La Ville AE, Plana N, Masana L. Hiperlipemia familiar combinada: detección y
caracterización del fenotipo hiperlipémico en niños y adolescentes. Medicina Clínica 1997; 109:
161-164.
Trabajo de miembros del grupo investigador que demuestra que, en contra de la opinión
generalizada previa, el 43% de los hijos de familias con HFC presentan hiperlipemia antes de los
20 años.
17.-Sniderman AD, Castro Cabezas M, Ribalta J, Carmena R, de Bruin TWA, de Graaf J, Erkelens
DW, Humphries SE, Masana L, Real JT, Talmud P, Taskinen MR. A proposal to redefine familial
combined hyperlipidemia. European Journal of Clinical Investigation 2002; 32: 71-73.
Los autores reunidos en un simposium internacional sugieren la necesidad de redefinir la HFC
como una enfermedad caracterizada fundamentalmente por el aumento de la concentración
plasmática de triglicéridos y de apoB.
18.- Arner P. Is familial combined hyperlipidemia a genetic disorder of adipose tissue?. Current
Opinion in Lipidology 1997; 8: 89-94
Propuesta de que el defecto fisiopatológico fundamental de la HFC se encuentra a nivel del tejido
adiposo, bien por deficiencia de captación de ácidos grasos libres por los adipocitos durante el
período postprandial, bien por su deficiente retención en ayunas. En cualquiera de los casos, se
originaría un aumento del flujo de ácidos grasos libres al hígado, que incrementa la síntesis y
secreción de VLDL por este órgano.
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Memoria del proyecto científico: Bibliografía más relevante
Página 17
Bibliografía más relevante
19.-Ascaso JF, Real JT, Merchante A, Rodrigo A, Carmena R. Lipoprotein phenotype and insulin
resistance in familial combined hyperlipidemia. Metabolism 2000; 49: 1627-31.
Demostración, por miembros del grupo investigador, que la insulino-resistencia acompaña a
cualquiera de los tres fenotipos hiperlipémicos que puede presentar la HFC y que ello puede hacer
aconsejable el tratamiento simultáneo de la misma con el de la hiperlipemia.
20.- Meijssen S, Castro Cabezas M, Twickler TB, Jansen H, Erkelens DW. In vivo evidence of
defective postprandial and postabsortive free fatty acid metabolism in familial combined
hyperlipidemia. Journal of Lipid Research 2000; 41: 1096-1102.
Demostración de que existe un incremento notable de triglicéridos y ácidos grasos libres en el
período postprandial de pacientes con HFC. Ello es una demostración de una de las hipótesis de
Arner (ref. número 17) si bien el número de pacientes estudiado es pequeño.
21.- Pajukanta P, Nuotio I, Terwilliger JD, Porkka KVK, Ylialo K, Pihlajamäki J, Suolalainen AJ,
et al. Linkage of familial combined hyperlipidemia to chromosome 1q21-q23. Nature Genetics
1998; 18: 369-372.
Primera demostración en familias con HFC finlandesas (de una alta homogeneidad étnica y
cultural) de que existe un locus en el cromosoma 1q21-q23 (cerca de donde se encuentra el gen de
la apoA-II) que se asocia con la enfermedad. Pese a ello, resulta evidente de que el LOD score
obtenido demuestra que la HFC no es, como se pensaba, autosómica dominante sino oligogénica.
22.-Myers RH, Borecki IB, Arnett DK, Hunt SC, Province MA, Djousse L, Leppert MF.
Replication of linkage of familial combined hyperlipidemia to chormosome 1q with additional
heterogenous effect of apolipoprotein A-I/C-III/A-IV locus. Arteriosclerosis Thrombosis and
Vascular Biology 2000; 20: 2275-2280
Los resultados del estudio anterior se han reproducido en la mayoría de estudios efectuados en
otros países como en USA (este estudio), China, Alemania y Reino Unido.
23.-Escolà-Gil JC, Julve J, Marzal-Casacuberta À, Ordóñez-Llanos J, González-Sastre F, BlancoVaca F. Expression of human apolipoprotein A-II in apolipoprotein E-deficient mice induces
features of familial combined hyperlipidemia. Journal of Lipid Research 2000; 41: 1328-1338.
Demostración de que los ratones transgénicos de apoA-II poseen todas las características
Bioquímicas y fisiopatológicas para ser considerados un buen modelo animal de HFC.
24.- Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolemia: implications for clinical
management. Scientific Steering Committee on behalf of teh Simon Broome Register Group.
Atherosclerosis 1999; 142:105-112.
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Memoria del proyecto científico: Bibliografía más relevante
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Bibliografía más relevante
25.- Alonso R, Mata P, De Andrés R, et al. Sustained long-term improvement of arterial
endothelial function in heterozygous familial hypercholesterolemia patients treated with
simvastatin. Atherosclerosis 2001; 157:423-429.
Por primera vez, el efecto de un tratamiento a largo plazo con estatinas es estudiado en pacientes
con HF. No solo el efecto hipolipemiante explican el efecto beneficioso encontrado sobre la
función endotelial.
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MEMORIA DEL PROYECTO CIENTÍFICO
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Hipótesis
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Hipótesis
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.
1. Aunque la HF es un trastorno monogénico, la expresión fenotípica en términos de
comienzo y severidad de la enfermedad aterosclérotica, varía considerablemente. El tipo
de mutación puede explicar en parte la variabilidad en la expresión fenotípica de la HF.
También, la presentación clínica de la HF difiere sustancialmente, incluso entre sujetos de la
misma familia que comparten el mismo defecto genético. La influencia de factores ambientales
como la dieta, el tabaco, el sobrepeso y el ejercicio físico pueden ser muy importantes en la
expresión fenotípica de la HF. Otros factores genéticos y metabólicos emergentes pueden
también afectar la expresión clínica de la HF. El tamaño de la partícula de LDL, los
remanentes de lipoproteinas ricas en triglicéridos, los niveles de Lp(a), la proteína C reactiva ,
la homocisteína, y determinados polimorfismos de genes implicados en el metabolismo lipídico
como lipoprotein lipasa, apolipoproteina E, proteína transferidora de ésteres de colesterol y la
paraxonasa, son algunos de los factores propuestos para explicar el desarrollo de enfermedad
cardiovascular en la HF. Sin embargo, el papel de muchos de estos factores necesita ser bien
definido y para esto es preciso disponer de una población numerosa. Por otra parte, la
detección de la aterosclerosis preclínica mediante la medición del engrosamiento carotídeo,
junto con la caracterización de otros factores de riesgo clásicos y emergentes, pueden ayudar a
predecir el riesgo cardiovacular de esta población tanto a nivel individual como familiar.
Por tanto, la hipercolesterolemia familiar es un excelente modelo para los estudios futuros
de interacciones complejas entre genes y entre genes y ambiente.
2. La caracterización genética y la utilización de las modernas técnicas de genómica y
proteómica aplicadas a los pacientes con HF, pueden aportar avances significativos en el
mejor conocimiento de la HF. El descubrimiento de las mutaciones en el gen del receptor
LDL en España, va a permitir el desarrollo de un biochip para el diagnóstico rápido de la HF y
ayudará a diseñar nuevas estrategias terapéuticas. El descubrimiento de otros genes implicados
en la etiología de las hipercolesterolemias familiares, permitirá un mejor conocimiento del
metabolismo lipídico y ayudará en el diseño de nuevas herramientas diagnósticas y en el
diseño de nuevos tratamientos. La determinación cuantitativa de nuevas proteínas séricas en
pacientes con HF con o sin presencia de enfermedad cardiovascular, permitirá identificar
nuevos biomarcadores de riesgo cardiovascular, así como nuevas dianas terapéuticas.
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Hipótesis
HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA
3. Existen deficiencias importantes en el diagnóstico clínico y bioquímico de la Hiperlipemia
Familiar Combinada y existen métodos asequibles para subsanar estas deficiencias. En
concreto, al distinción de afectos y no afectos con HFC es mejorable incorporando las
determinaciones de apolipoproteina B y el tamaño de las partículas de LDL. Los estudios
genéticos a realizar también serán analizados comparando los dos criterios bioquímicos de
identificación de afectos (el clásico y el que incorpora a la apolipoproteina B y el tamaño de
LDL.
4. La aplicación de las modernas técnicas de la genómica y la proteómica aplicadas tanto a
pacientes con HFC como a modelos animales de la enfermedad pueden aportar avances
significativos en la investigación de la HFC. Una aproximación de gran interés es la
determinación cuantitativa de la expresión global de genes (bien a RNAm o a proteínas) en
tejido de pacientes o modelos animales, por cuanto puede servir de gran ayuda para definir los
mecanisoms moleculares implicados en el desarrollo de la HFC y también para la búsqueda de
genes causantes de HFC (al buscar por ejemplo, coincidencias entre genes de expresión
suprimidas en tejidos – por ejempo el adiposo – y cuya localización cromosómica coincide con
la que ha originado señales significativas en los scans cromosómicos realizados en familias con
HFC). En particular se hiptetiza que existen genes/proteínas (como la apolipoproteina A-II, que
se encuentra en el cromosoma 1q21-23) cuya variabilidad está involucrada en el origen y/o
desarrollo de la enfermedad.
5. Es posible deteminar que pacientes con HFC tienen mayor riesgo cardiovascular y para
ello es necesario caracterizar los factores de riesgo, losmecanismos por los que actuan y
tratarlos siempre que sea posible. La ecografía carotídea constituye un medio para valorar el
grado de progresión de la aterosclerosis, es posible y necesario valorar el resto de factores de
riesgo cardiovascular (clásicos y emergentes, genéticos y ambientales) y tratarlos siempre que
sea posible. Se restará especial atención a los factores que conducen a este aumento de riesgo
coom la resistencia a la insulina, la hiperhomocisteinemia y el incremento del estrés oxidativo,
y el efecto del tratamiento intensivo de estos factores de riesgo debería traducirse en una
disminución de la placa carotídea valorable mediante ecografís. Se hipotetiza que puede
predecirse la respuesta al tratamiento en términos de la aterosclerosis carotídea en función de la
variación de la expresión de genes de macrófagos antes y después del tratamiento
(Farmacogenética).
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Memoria del proyecto científico: Hipótesis
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Expediente Nº
RTIC-G
MEMORIA DEL PROYECTO CIENTÍFICO
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Objetivos
El Proyecto estudiará desde un punto de vista multidisciplinario e integrado las hiperlipemias
genéticas en España en el marco de la estrategia prioritaria de prevención de las enfermedades
cardiovasculares. El objetivo final es avanzar en el conocimientogenético, metabólico, manejo
clínico y terapéutico, así como en la epidemiología de las hiperlipemias hereditarias en España, con
el fin conseguir un mejor diagnóstico y tratamiento de estos pacientes.
Los objetivos se presentan como específicos para la Hipercolesterolemia Familiar y para la
Hiperlipemia Familiar Combinada.
A.- HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
1. Desarrollar un programa de seguimiento y evaluación periódica a largo plazo de familias
con diagnóstico genético de Hipercolesterolemia Familiar heterocigota (HFh), y determinar la
incidencia y recurrencia de enfermedad cardiovascular en España. Se utilizará y ampliará el
Registro Español de HFh y la red de Unidades de Lípidos que colaboran con la Fundación
Hipercolesterolemia Familiar.
1.a) En un subgrupo, se estudiará la presencia de aterosclerosis preclínica (grosor de la íntima
carotidea) mediante métodos no invasivos, y se analizará su relación con el defecto genético,
otros factores de riesgo aterogénicos y el efecto del tratamiento con fármacos hipolipemiantes.
1.b) Así mismo, en un subgrupo de pacientes, se evaluará la capacidad cognitiva y su relación
con la enfermedad cardiovascular, la presencia de otros factores de riesgo y el efecto del
tratamiento farmacológico.
1.c) Se desarrollarán ecuaciones predictivas de riesgo cardiovascular de acuerdo con la
interacción entre genes y factores ambientales, tanto a nivel individual como familiar.
1.d) Se analizará la eficacia y los determinantes clínicos, bioquímicos y genéticos de la
respuesta al tratamiento médico (dieta y fármacos), y en un subgrupo de pacientes con HFh se
analizará la expresión de genes de monocitos/macrófagos antes y después del tratamiento con
fármacos hipolipemiantes.
2. Conocer la interacción del tipo de mutación en el gen del receptor LDL con otros factores de
riesgo aterogénicos (clásicos y emergentes) de origen metabólico y genético y su influencia en
la expresión fenotípica de la HFh.
2.a) Estudiar el papel de una alimentación mediterránea en la expresión clínica de la HFh, y
evaluar la relación entre el perfil de ácidos grasos en plasma y en lipoproteinas con el
desarrollo de enfermedad cardiovascular.
2.b) En un subgrupo de pacientes con HFh, se analizará el metabolismo lipoproteico
postprandial y su influencia sobre mecanismos trombogénicos.
2.c) En un subgrupo, se estudiará la interacción entre la ingesta de colesterol y las variantes
genéticas en los transportadores de colesterol ABCG5 y ABCG8, y su influencia en las
concentraciones de colesterol en plasma
2.d) Valorar el estado oxidativo y el papel predictivo de otros factores de riesgo emergentes
como la proteína C reactiva, la homocisteína, y polimorfismos genéticos en el desarrollo de la
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Memoria del proyecto científico: Objetivos
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Objetivos
enfermedad cardiovascular en pacientes con HFh.
2.e) Estudiar la interacción entre la mutación en el gen del receptor LDL y otros genes en la
expresión fenotípica de la HFh
3. Se identificarán nuevos loci asociados con hipercolesterolemia de transmisión autosómica
dominante del Registro Español de HF, en aquellos sujetos en los cuales se ha descartado la
existencia de mutaciones en el gen del receptor LDL y apo B 100.
4. Se caracterizarán funcionalmente las mutaciones del gen del receptor LDL, apo B 100 y de los
nuevos loci identificados que se asocian a Hipercolesterolemia autosómica dominante
5. Identificar la presencia de biomarcadores y dianas terapéuticas a partir del análisis de los
patrones proteicos séricos de pacientes con hiperlipemias genéticas. Asimismo, se analizará la
expresión y/o contenido de las proteínas identificadas en lesiones ateroscleróticas de la pared
vascular en distintos estadios evolutivos.
6. Desarrollo de microarrays de expresión de genes relevantes en el metabolismo lipídico, y
estudio de la expresión diferencial de los mencionados genes en sangre y células
mononucleares de pacientes con hiperlipemias genéticas.
7. Desarrollar y evaluar un programa educativo dirigido a pacientes afectos de HFh y a todos sus
familiares, tanto afectos como no afectos.
HIPERLIPEMIA FAMIILAR COMBINADA
1) Crear un registro de pacientes y familias con HFC en España utilizando la Red de Unidades de
Lípidos que colaboran con la Fundación Hipercolesterolemia Familiar. Simultaneamente, se
creará un banco de muestras de ADN y sueros.
2) Avanzar y validar los criterios diagnósticos de la HFC. Se comparará las determinaciones
clásicas (colesterol, triglicéridos y perfil lipoproteico) y las recientemente propuestas (apoB,
triglicéridos y fenotipo de LDL).
3) Determinar el riesgo cardiovascular de los pacientes con HFC, sus predictores y el efecto del
tratamiento médico tanto a nivel ecográfico, bioquímico, genético (Farmacogenética) y clínico
3.a) En un subgrupo, se valorará la aterosclerosis preclínica (grosor de la íntima carotídea) y su
relación con factores de riesgo clásicos y emergentes (homocisteína, proteína C reactiva,
polimorfismos genéticos que confieren riesgo cardiovascular, como por ej. los relacionados con
la insulino-resistencia y los sistemas antioxidantes).
3.b) se analizará la eficacia y los determinantes clínicos y bioquímicos de la respuesta al
tratamiento médico (dieta, fármacos) y en un subgrupo de pacientes con HFC se analizará la
expresión de genes de monocitos/macrófagos antes y después del tratamiento con fármacos
hipolipemiantes.
4) Identificar genes y proteínas implicados en el desarrollo de HFC.
4.a) se estudiará la influencia de la variabilidad genética del cromosoma 1q21-q23, y más
especificamentre la presente en el gen de la apoA-II y genes colidantes, en la presencia
cualitativa de la enfremedad y en la expresión fenotípica de la HFC.
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Objetivos
4.b) se estudiará la expresión de genes y proteínas en tejido adiposo de enfermos con HFC y se
comparará con la de controles, al tiempo que se estudiará la expresión en hígado, músculo y grasa
de genes y proteínas de un modelo animal de la enfermedad (ratón transgénico de apoA-II)
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Expediente Nº
RTIC-G
MEMORIA DEL PROYECTO CIENTÍFICO
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Metodología
La metodología que proponemos para la consecución de los objetivos es la siguiente:
1.- Metodología para consecución del objetivo A.1:
Programa de seguimiento y evaluación periódica de una cohorte de HF.
I) A partir del Registro de la Fundación Hipercolesterolemia Familiar, RFHF ( propiedad de la
Fundación Hipercolesterolemia Familiar, responsable Dr. Pedro Mata) ya existente de casos índice
de pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) identificados y remitidos por Unidades de
Lípidos de toda España (n= 72), se localizará y contactará con todos los familiares de primer grado
vivos en el momento de iniciarse el programa (padres, hijos y hermanos) de aquellos con
diagnóstico genético. Se calcula como media que el número de familiares de primer grado por caso
índice es de 4-5, con lo que la cohorte estará constituida por unos 4.000-5.000 individuos.
Todos los familiares de primer grado de cada caso índice identificados y localizados, serán
invitados a una visita en la Unidad de Lípidos de su zona correspondiente, la cual incluirá una
entrevista médica estructurada, un examen clínico estandarizado y una analítica del perfil lipídico
para descartar o confirmar la presencia de hipercolesterolemia y evaluar su riesgo CV global.
Con la estrategia de búsqueda de nuevos casos familiares aquí propuesta, y en base a experiencias
previas, se estima que sería posible identificar alrededor de 2.000 nuevos casos de HF (50% de los
familiares de primer grado de los casos índice). Por tanto, el nº final de expuestos (con HF) en la
cohorte estaría constituida por unos 3.000 sujetos y el de no expuestos (sin HF) por unos 2.000.
Dado que la tasa de complicaciones cardiovasculares en los sujetos expuestos (con HF) se estima
que es 5 veces superior a la de la población general, el tamaño de esta cohorte se considera
adecuado para proporcionar un número suficiente de eventos cardiovasculares mayores (ACVs e
IAMs letales y no letales) para estimar con precisión tasas de incidencia y de riesgo en un máximo
de 5 años. Igualmente dicha cohorte tendrá la potencia estadística suficiente para calcular las
frecuencias de distribución de los principales genotipos a nivel individual y familiar, así como
estimar su contribución a la ecuación de riesgo CV.
II) Las muestras de sangre de los familiares de los casos índices serán enviadas por las distintas
Unidades de Lípidos participantes al Laboratorio de Bioquímica, Biol Mol y Celular de la
Universidad de Zaragoza, responsable Dr. M Pocoví (Laboratorio Centralizado de Recepción de
Muestras, LCRM) para su fraccionamiento, alicuotado, obtención de ADN y distribución a los
otros nodos de la Red.
III) Una alicuota de suero y otra de plasma de cada individuo se enviarán desde el LCRM al
Laboratorio Centralizado de Bioquímica del Hospital San Pablo de Barcelona(LCB), responsable
Dr F. Blanco para las determinaciones bioquímicas (CT, TG, c-HDL, apoAI. Apo B, Lp(a), TSH,..)
correspondientes. Todos los resultados serán remitidos al RFHF.
IV) Los datos demográficos, de evaluación clínica y “outcomes” (desenlaces y eventos) serán
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Metodología
enviados desde las Unidades de Lípidos a la Fundación Hipercolesterolemia Familiar en Madrid,
donde se establecerá una Oficina Central de Coordinación (OCC) del proyecto de la cohorte,
responsable Dr P. Mata. Posteriormente, todos los datos (demográficos, clínicos, analíticos y
genéticos) se incorporarán a la base central y única de datos. El cuaderno de recogida de datos se
basará y se ajustará a las directrices del programa Internacional Med-Ped, lo que permitirá la
comparación de los datos españoles con otros internacionales actualmente en marcha.
V) En el examen inicial y periódicamente en los sucesivos, se hará especial hincapié en la
información sobre la historia familiar de hipercolesterolemia (pedigree genético familiar), en las
complicaciones cardiovasculares precoces individuales y familiares, en la evaluación exhaustiva de
los FRCV clásicos (dislipemia, diabetes, hipertensión, tabaquismo, obesidad, etc.) y emergentes
(serología frente a agentes infecciosos, marcadores y reactantes biológicos, niveles plasmáticos de
antioxidantes, vitaminas, homocisteinemia, etc), en los hábitos y patrones nutricionales del
individuo, en el estudio de “clusters” familiares y geográficos de los distintos genotipos de HF, en
distintos parámetros de funcionalidad endotelial y de expresión molecular, así como en la
evaluación objetiva de la afectación de los distintos territorios arteriales (coronarias, carótidas)
mediante cuantificación objetiva de la extensión y severidad de las lesiones ateroscleróticas con
técnicas no invasivas como la resonancia magnética y la ecografía arterial.
VI) En todos los miembro de la familias cuyo caso índice ya tenga identificada la mutación del rLDL, la mutación se analizará con el biochip prototipo (si es una de las 20 que analiza el biochip).
Si es una mutación conocida pero no analizable por el biochip prototipo, se analizarán mediante
PCR y análisis de restriccón y/o heteroduplex (Mozas P y col. Hum Mutat 2000 15:483-4;
Cenarro A y col.. Methods in Molecular Medicine. Molecular Biology of Vascular Disease.
Humana Press 1999. Totowa NJ, USA .
VII) En las familias en que no se conozca la mutación responsable de la HAD se analizará en el
caso índice:
- La mutación R3500Q en el gen de apoB y el análisis de su región de unión al receptor se
determinará según Castillo S. et al. Clin Invest. Arteriosclerosis 1999,11:205.
- El gen del r-LDL. Las mutaciones puntuales del r-LDL se identificarán: 1) Utilizando el biochip
HF prototipo disponible(Med Plant Genetics). 2) De no identificarse la mutación con el biochip
prototipo se analizará por PCR, SSCP, secuenciación y análisis de restricción según (Cenarro A et
al Hum.Mutat 1998,11:413) y los grandes reordenamientos por PCR larga y análisis de restricción.
VIII) Seguimiento y evaluación de la cohorte de HF
El seguimiento clínico de los casos índices y familiares se plantea a largo plazo. La periodicidad de
las visitas y exámenes médicos será en principio bianual y tras la aparición de cualquier evento o
complicación CV. La citación y visitas de los participantes (casos índices y familiares) se
realizarán en cada una de las 72 Unidades de Lípidos colaboradoras. Dichas unidades contarán con
el apoyo de la OCC para el contacto con los participantes, recuerdo de citas y recopilación de
información epidemiológica.
Al mismo tiempo se pondrá en marcha un sistema de vigilancia epidemiológico activo para la
indagación de eventos cardiovasculares (desarrollo de angor de reciente comienzo, IAM, ictus,
revascularización de cualquier territorio arterial, hospitalizaciones y muerte de cualquier causa).
La identificación y notificación de eventos cardiovasculares (IAM, Angina, Ictus y AIT) que se
produzcan, se realizará a través de un sistema mixto de búsqueda activa (“en caliente”) y de
notificación pasiva (“periódico, en frío”) siguiendo metodología MONICA-OMS.
El estatus vital de los participantes (información sobre fallecimiento, fecha y causa) se obtendrá
anualmente a través del INE.
Para todo ello será necesario la colaboración estrecha y continuada entre la OCC y las unidades
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Memoria del proyecto científico: Metodología
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Metodología
participantes, así como el establecimiento de un comité independiente de confirmación de eventos
de acuerdo a los criterios OMS-MONICA internacionalmente aceptados.
El programa permitirá calcular los riesgos relativos para diferentes eventos cardiovasculares a lo
largo de los años según la presencia o ausencia de HF, el genotipo de la misma y la concomitancia
otros factores que pueden afectar la expresión de la HF (comorbilidad, presencia de otros Factores
de Riesgo Cardiovascular (FRCV) asociados o penetrancia familiar de la mutación.
Además del riesgo de desarrollo de eventos clínicos, este diseño hará posible evaluar mediante
métodos objetivos el grado de afectación y extensión de lesiones ateroscleróticas del árbol arterial
(afectación subclínica arteriosclerótica), así como la respuesta a distintas intervenciones
farmacológicas, particularmente de los distintos agentes hipolipemiantes.
2 Metodología para la consecución del objetivo A 1.a
Estudio transversal de factores de riesgo cardiovascular y aterosclerosis preclínica en pacientes con
HF, seguido de estudio prospectivo de la evolución de la aterosclerosis preclínica en función de la
eficacia del tratamiento hipocolesterolemiante.
I) Se seleccionaran 300 pacientes con HF y 100 voluntarios sanos de ambos sexos sin
hipercolesterolemia. Tanto los pacientes como los voluntarios sanos procederán de varios nodos de
la red. El entrenamiento para una metodología común en ecografía arterial, y la lectura se
centralizará en el nodo a cargo del Dr. E. Ros.
II) En situación basal se obtendrá muestras de sangre periférica y se remitirá al LCRM para
determinación de esteroles vegetales y precursores de la síntesis de colesterol (medida indirecta de
absorción intestinal y síntesis hepática de colesterol) para genotipo apo E, polimorfismos de genes
ABCG5 y ABCG8 y estudio de mutaciones del gen r-LDL y Apo B 3500
Tras al menos dos determinaciones lipídicas con el tratamiento con estatinas a la dosis máxima
prescrita y habiendo comprobado con los datos recibidos desde el RFHF la estabilidad de la
respuesta del cLDL, se obtendrá plasma de nuevo que se remitirá de nuevo al LCRM para la
determinación de esteroles vegetales y precursores de la síntesis de colesterol.
En situación basal y anualmente tras instituir tratamiento hipolipidemiante con el intento de
conseguir los objetivos de cLDL según riesgo individual, se obtendrán:
- Datos antropométricos y presión arterial. Historia de tabaquismo. Encuesta dietética. Perfil
lipídico, incluyendo Lp(a) y apos AI y B, Ac anti ox-LDL, RLP-C, homocisteína, ácido fólico,
vitamina B12 y PCR-hs. Los datos clínicos y demográficos serán enviados de la base de datos
central.
- Ecografía de carótidas y femorales, junto con medidas y estructura del tendón de Aquiles.
Estudio morfológico por imagen de la pared arterial de las carótidas:
El estudio morfológico se realizará en el territorio carotídeo (carótida primitiva, bifurcación
carotídea y carótida interna en su porción proximal, 1-2 cm. distal a la bifurcación) de ambos lados,
según método publicado (Med Clin 1995;105:761-767). Posteriormente se realizará el examen con
doppler color (alta energía/direccional) ajustando los parámetros técnicos (ganancia, rango de
velocidades) según las velocidades existentes en el vaso. Se evaluarán los siguientes parámetros:
Diámetro de la carótida primitiva, Grosor del complejo íntima-media (CIM) en la carótida
primitiva, Placas de ateroma, Grado de estenosis vascular, En las secciones transversales y en las
secciones longitudinales.
3. Metodología para la consecución del objetivo A 1.b
Ensayo clínico longitudinal y prospectivo en un subgrupo de pacientes, para evaluar la relación
entre el Deterioro Cognitivo Leve (DCL) y la HF con el tratamiento de un inhibidor de la HMG Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
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Metodología
CoA reductasa.
Los pacientes se dividirán en dos grupos:
- Prevención Primaria (pacientes que no han tenido ningún evento vascular pero presentan un
factor de riesgo y niveles de LDL = ó <160-130).
- Prevención Secundaria (Pacientes que ya han presentado un evento vascular y presentan 2 o
más factores de riesgo y niveles de LDL < 100).
Estos pacientes recibirán tratamiento farmacológico necesario para conseguir objetivo en cLDL.
Todos los pacientes deberán acudir a 6 visitas durante un periodo de 1 año (visita basal, al mes, a
los 2 meses, a los 3 meses, a los 6 meses y a los 12 meses de la visita basal).
Para detectar una diferencia mínima de 3 puntos en el cuestionario Mini-Mental, con 11
desviaciones estándar, un nivel de significación de 0,05 y un poder estadístico de 0,80, se requiere
una muestra de 107 pacientes, suponiendo un 10% de pérdidas de seguimiento o pacientes no
válidos se deberían evaluar 118 pacientes que cumplan con los siguientes criterios de selección:
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres con edades superiores a 50 años
- cLDL comprendida entre 130 - 300.
- Nivel de triglicéridos inferior ó igual a 600 mg/ml.
- Obtener una puntuación mayor o igual a 24 en el MMSE (Mini Mental State Examination).
- Obtener una puntuación en el GDS (Global Deterioration Scale) menor o igual a 3.
- Que de su consentimiento escrito.
- Presencia de Deterioro Cognitivo Leve.
Criterios de exclusión:
Los habituales para este modelo de estudio. Se excluyen por causas médicas, por presencia de
variables concomitantes y por causas psiquiátricas.
Valoración neuropsicológica:
La aplicación de las pruebas cognitivas las realizará un neuropsicólogo especialista en
envejecimiento previo entrenamiento. Las pruebas se centralizaran en centros especializados de la
Red.
Pruebas neuropsicológicas:
MMSE (Mini mental State Examination)
BNT (Boston Naming Test)
GDS (Global Deterioration Scale)
RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test)
7 Minute Neurocognitive Screening Battery
Verbal Paired Associated (Wechsler Memory Scale)
Logical Memory (Wechsler Memory Scale)
Set Test
TMT (Trail Making Test): Parte B
4.- Metodología para la consecución del objetivo A 1.c
Dado que la tasa de complicaciones cardiovasculares en los sujetos expuestos (con HF) se estima
que es 5 veces superior a la de la población general, el tamaño de esta cohorte se considera
adecuado para proporcionar un número suficiente de eventos cardiovasculares mayores (ACVs e
IAMs letales y no letales) para estimar con precisión tasas de incidencia y de riesgo a partir de los
datos del RFHF (Responsable Dr. Pedro Mata). Igualmente dicha cohorte tendrá la potencia
estadística suficiente para calcular las frecuencias de distribución de los principales genotipos a
nivel individual y familiar, así como estimar su contribución a la ecuación de predicción del riesgo
CV.
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5.- Metodología para la consecución del objetivo A 1.d
I)Analizaremos por cromatografía de gases la concentración plasmática de esteroles vegetales
(sitosterol, campesterol, avenasterol) y colestanol según (Meittinen y col Arterioscl Thromb Vasc
Biol. 2000, 20:1340) en un subgrupo de pacientes hiporrespondedores (n= 50) e
hiperrespondedores (n=50) al tratamiento hipolipemiante con estatinas . Ambos subgrupos serán
seleccionados del estudio de la cohorte (apartado A-1)
II) Determinaremos en plasma la concentración de precursores de la síntesis de colesterol
incluidos escualeno, colestenol, desmosterol y latosterol por cromatografía de gases (Meittinen y
col Arterioscl Thromb Vasc Biol. 2000, 20:1340) en el mismo subgrupo de pacientes descritos en
el apartado anterior.
III) Analizaremos estadísticamente los resultados de para conocer si existen determinados
subgrupos de pacientes con HF cuya respuesta hipolimemiante dependa de mecanismos de
hiperabsorción intestinal o sobreproducción hepática de colesterol.
IV) Se determinará la modificación de la expresión génica en cultivos de células
monocíticas/macrófagos tras la adición de LDL oxidadas y fármacos hipolip emiantes, estatinas y
fibratos, en forma aislada o en combinación. En una primera fase se utilizarán células THP-1 de
origen humano, realizándose las incubaciones con fármaco de forma simultánea o en combinación
a la adición de LDL oxid adas. Se utilizarán arrays, de expresión. U133 Affymetrix. Aquellos
genes cuya expresión se modifique de forma significativa, se verificaran mediante técnicas de RTPCR o northern. En una segunda fase, se realizarán estudios similares en monocitos/macrófagos
aislados de 25 pacientes con HF seleccionados del RFHF, obteniéndose las muestras antes del
inicio del tratamiento farmacológico y al cabo de seis semanas del mismo. Paralelamente, para
cada diseño experimental, se comprobará la carga celular de colesterol libre y esterificado mediante
cromatografía de gases
V) Se comparará el patrón de expresión y actividad de las distintas isoformas de PPAR y SREBP y
de genes diana de los mismos en muestras hepáticas, musculares y de tejido adiposo de ratones
control wild type y ratones transgénicos para la apo AII humana, en dos condiciones dietéticas:
dieta control, de mantenimiento, y dieta aterogénica tipo western o cafetería. Se utilizarán técnicas
clásicas de RT-PCR, western blots, y ensayos de retardación y superretardación electroforética.
Igualmente, se determinará el perfil lipídico plasmático completo de los animales en estudio por las
técnicas habituales, así como la actividad de síntesis hepática de ácidos grasos y esteroles mediante
marcadores radioactivos.
6.- Metodología para la consecución del objetivos A 2.a , 2b y 2c
I) Diseño del estudio de intervención dietética. Se trata de un estudio transversal. La población
inicial consistirá en 100 pacientes con HF heterocigota, pertenecientes al RFHF con una edad
comprendida entre 18 y 75 años y sin padecer otras enfermedades que afecten al metabolismo
lipoproteico. Se seleccionaran por tener todos una mutación de similar significado funcional a
partir del RFHF
II) Estudio de la interacción entre ingesta de colesterol y la presencia de distintas variantes
genéticas en los transportadores ABCG5 y ABCG8, como determinante de los niveles de LDL
colesterol, en pacientes con HF y con una mutación de similar efecto funcional.
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Metodología
Si los pacientes seleccionados se dividirán en dos grupos, según exista o no la mutación en el
transportador ABCG5 y en todos ellos se hará un estudio de su modelo de alimentación con un
cuestionario dietético semicuantitativo.. En todos se harán uso de los niveles de colesterol LDL y
se analizarán las siguientes variables del estudio.
-Determinación de los polimorfismos Q604E y Y54C en los genes de los transportador ABCG5 y
ABCG8 respectivamente. Se realizaran mediante PCR y análisis de restricción
-Determinación del tamaño de las LDL por electroforesis en geles de poliacrilamida. Los geles
serán escaneados y analizados mediante el programa Scion Image para Windows (Scion
Corporation, USA). Los tamaños de las LDL de los sujetos serán determinados interpolando la
migración de las LDL en una curva de regresión, tamaño de los patrones (nm) vs migración.
Resistencia a la oxidación “in vitro” de las LDL. Se determinará en las LDL aisladas de cada uno
de los sujetos sometidos a intervención dietética al final de cada uno de los periodos de dieta según
el método de Esterbauer.
Determinación de los anticuerpos anti-LDL oxidada. Se determinará mediante ELISA.
Determinación de la homocisteína plasmática mediante HPLC en fase inversa y detección de
fluorescencia de los derivados SBDF.
Determinación del cociente fibrinolítico de plasma (tPA/PAI-1): el tPA se determinará por ELISA
con un kit comercial y el PAI-1 por ensayos inmunoenzimáticos.
III) Diseño experimental e intervención dietética postprandial en un subgrupo de 40 pacientes con
HF:
- Durante los 7 días previos a la curva postprandial, los participantes serán informados para seguir
una alimentación donde la fuente grasa principal deberá ser aceite de oliva virgen extra; la cena del
día anterior a la experiencia será sin grasas. No podrán consumir alcohol durante los 3 días
anteriores al estudio.
- Tras 12 h de ayuno, se administrará un desayuno consistente en una rebanada de pan y
aproximadamente 80 g de aceite de oliva virgen.
- Antes (tiempo cero) y cada hora durante 8 h tras el desayuno se tomarán muestras de sangre
venosa.
Se utilizará un aceite de oliva virgen cuya composición en ácido olecico sea igual o superior al
80% y cuyo contenido de componentes “minoritarios” el mayor del mercado.
Aislamiento y caracterización de las TRL remanentes postprandiales: Tras la obtención del suero
las TRL remanentes postprandiales se separarán mediante inmunoafinidad, utilizando anticuerpos
monoclonales humanos anti-Apo AI y anti-Apo B100. En estas lipoproteínas se determinará la
composición lipídica y proteica.
Determinaciones analíticas en suero/plasma antes y durante el metabolismo postprandial:
Composición en ácidos grasos de los ésteres de colesterol en plasma.
Lípidos y lipoproteínas: separación mediante ultracentrifugación de las fracciones y determinación
de colesterol y triglicéridos por métodos enzimáticos.
PAI-1 y t-PA, Factor Tisular y moléculas de adhesión de monocitos mediante inmunoensayo.
7.- Metodología para la consecución del objetivo A 2.d
Se estudiará en un subgrupo de pacientes con diagnóstico de certeza de HF incluidos en el estudio
de la cohorte de HF. Todos estos pacientes pertenecerán al grupo de pacientes con HF que se les
ha hecho el estudio de aterosclerosis preclínica (apartado A1.a) y se dispondrá de todas sus
variables clínicas, factores de riesgo cardiovascular convencionales y de las variables de
enfermedad cardiovascular, así como de las determinaciones bioquímicas de rutina incluidas en la
analítica general del RFHF.
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Metodología
.- Se efectuará la determinación de la concentración de homocisteína mediante HPLC en fase
inversa y detección de fluorescencia de los derivados SBDF , Las concentraciones de vitamin B12
y folato se determinarán mediante radioensayo (Simultrac, Becton Dickinson and Co.) y las de
piridoxal fosfato mediante HPLC y detección de fluorescencia (Chromsystem kit). Determinación
de las concentraciones de tocoferol, ubiquinol y ubiquinona mediante HPLC con detección
electroquímica y de malondialdehido con detección ultravioleta.
.- Además, se estudiarán los polimorfismos genéticos a partir de las muestras de DNA del LCRM
El DNA se amplificará mediante PCR y se analizará mediante digestión con el correspondiente
enzima de restricción y electroforesis. Se estudiarán las variantes relativamente comunes de los
genes CBS: 699 C->T, 844ins68 y 1080 C->T (Krauss et al., Genomics 52: 312-324, 1998),
MTHFR: 677 C->T (Frost et al., Nat Genet 1995;10:111-3) y 1298 C->A (van der Put et al Am J
Hum Genet, 62: 1044-51, 1998), MS: 2756 A->G (Brody et al. Mol Genet Metab, 67: 324-333,
1999), MSR: 66 A->G (Wilson et al., Mol Genet Metab, 67: 317-323, 1999) y GCPII: H475Y
(Devlin et al. Hum Mol Genet, 9: 2837-44, 2000), asociadas a la hiperhomocisteinemia y al riesgo
cardiovascular.
Estudio de los polimorfismos genéticos a partir de las muestras de DNA del LCRM . El DNA se
amplificará mediante primers según el método de Frosst et al (Frost P, et al. Nat Genet
1995;10:111-3). Se emplearán enzima de restrición específicos para el estudio de las mutaciones de
los distintos genes y los productos resultantes se analizarán mediante electroforesis en gel de
poliacrilamida.
Se realizará un análisis estadístico descriptivo sobre las concentraciones de homocisteína,
vitaminas y de la prevalencia de los polimorfismos de los genes relacionados en la población del
estudio. Se analizará la relación entre las concentraciones de homocisteína y vitaminas, y de los
polimorfismos genéticos con la presencia de enfermedad cardiovascular clínica y subclínica con
carácter transversal y prospectivo.
8 Metodología para la consecución del objetivo A.2.e
Se estudiaran los pacientes pertenecientes al RFHF haciendo uso de los datos clínicos de dicho
registro , del material genético . Se realizaran nuevos estudios de tolerancia a glucosa y resistencia
a insulina en aquellos individuos que se estudien a lo largo del estudio.
Tipo de estudio: estudio transversal.
Parámetros bioquímicos:
En situación de 12-14horas de ayuno, se determinará por métodos estandarizados los ácidos grasos
libres, la glucosa e insulina basal (definición de RI por HOMA IR).
Parámetros genéticos:
Se analizaran los siguientes polimorfismos:
-Angiotensinogeno: C-532T y A-6G
-Renina: BglI (intrón 1)
-Proteína de Unión a la Renina: T61C.
-Enzima conversor de la angiotensina (ACE): I/D y A-240T
-Receptor 1 de la angiotensina II (AT1): C-521T, C573T y A1166C
-Receptor 2 de la angiotensina II (AT2): A-1332G y G+1675A
- UCP1: A-3826G y Met229Leu
- UCP2: Ala55Val y polimorfismo de Inserción/deleción.
- UCP3: C-55T
- PON1: C(-107)T, Leu55Met y Gln192Arg
- PPAR alfa: Leu162Val
- PPAR gamma: Pro12Ala y Pro115Gln
- R1268Q en ABCC6, G2457A en ABCG1, D19H y 400K en ABCG8.
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Metodología
- Ala54-Thr en FABP intestinal,
Se buscarán y caracterizarán polimorfismos en los genes ABCG5, ABCC6, ABCA1, FABP
cardiaca, hepatica y adipocitica. La detección se realizará mediante secuenciación directa de
regiones “interesantes” de cada uno de los genes (promotor y exones, incluyendo regiones
intronicas contiguas, en un grupo de 10 individuos de cada patología), dando prioridad a aquellas
zonas donde haya polimorfismos posibles en las bases de datos públicas. Se seleccionaran para su
estudio aquellos que se localicen en el promotor, supongan un cambio de aminoácido o esten muy
próximos a las regiones consenso de “splicing”
Los polimorfismos se analizaran mediante el sistema de multiplex por PCR y detección de los
polimorfismos mediante ASO PCR o LDR aplicado a SNPs e inserciones y deleciones, para su
estudio en un secuenciador automático
9.- Metodología para la consecución del objetivo A 3
I)En las familias del RFHF en que no se identifique la mutación ni en el gen de apo B ni en el gen
del r-LDL se realizará un análisis de ligamiento “linkage analysis” a través de los polimorfismos
del gen del r-LDL polimorfismos : SfaNI en exon 2, TaqI en intron 4, StuI en exon 8, Hinc II en
exon 12, AvaII en exon 13, MspI en exon 15, y NcoI in exon 18 según (Mozas P y col. Hum
Mutat 2000 15:483-4) . Gen de apo E (polimorfismos del promotor ) región codificante (genotipos
de apoE) y de la intergénica entre apo E y apoCI . Gen de apo B con los polimorfismos XbaI,
MspI, EcoRI y 3HVR según (Castillo et al Atherosclerosis 2002)
II) En aquellos casos en que se observe segregación con alguno de los genes se procederá: a)
Secuenciación de todo el gen del r-LDL(promotor , exones y nexos exón-intrón), región de unión al
r-LDL del gen de apo B y todo el gen de apo E según resultados de análisis de segregación. B) En
el caso de no identificarse la mutación se realizará el estudio de RNAm del r-LDL, procedente de
los linfocitos de los pacientes por si fuera consecuencia de una mutación que hubiese creado un
sitio de críptico de ayuste, para ellos se obtendrá el cDNA y se clonara en se secuenciará.
III) En un total 50 casos índice de HAD cuyo defecto genético no esté asociado a loci conocidos
Determinaremos en plasma la concentración de esteroles vegetales (sitosterol, campesterol,
avenasterol) y colestanol así como la concentración precursores de la síntesis de colesterol
incluidos escualeno, colestenol, desmosterol y latosterol por cromatografía de gases (Meittinen y
col Arterioscl Thromb Vasc Biol. 2000, 20:1340) con objeto de ver si su hipercolesterolemia se
debe a mecanismos de hiperabsorción intestinal o síntesis hepática de colesterol .
IV) Caso de no observarse segregación con r-LDL, apoB , apo E y no estén implicados deficiencias
en los mecanismos de absorción y síntesis hepática de colesterol) se realizará un estudio de la
funcionalidad del r-DL y de capacidad de unión de partículas LDL de este tipo de pacientes (ver
apartado10)
V). Identificación de nuevos genes.
La identificación de nuevos genes causantes de la HAD se llevará a cabo analizando los perfiles de
SNPs en los pacientes de HAD y sus familiares. La herramienta empleada para el análisis de los
SNPs da cada una de las muestras será la amplificación por PCR de cada una de las regiones
genómicas en las que se localice el SNP, su marcado con un fluoróforo y su detección posterior en
un DNA-chip (Affymetrix Genechip) donde están representadas todas las sondas que identifican
cada uno de los alelos de cada SNP. De este modo, en un único experimento, se puede determinar
el perfil genético de un individuo.
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Memoria del proyecto científico: Metodología
Página 33
Metodología
Alternativamente, aquellos SNPs que no aparezcan representados en el DNA-chip y que se deseen
analizar debido a que se describan con posterioridad al diseño del DNA-chip, se pueden procesar
empleando la herramienta de Pyrosequencing. En este caso se secuencian unos pocos nucleótidos
que comprenden el SNP empleando una unidad robótica que puede procesar hasta 20.000-25.000
SNPs en 24 horas. Al incorporar cada deoxinucleótido la polimerasa que extiende la hebra genera
pirofosfato. Este pirofofosfato es transformado en ATP, que en presencia de luciferasa emite luz.
De este modo es posible averiguar qué nucleotido se incorpora y, por tanto, el alelo de cada SNP
10.- Metodología para la consecución del objetivo A 4
I ) En el RFHF hay en este momento de 23 mutciones del r-LDL, todavía sin caracterizar. Para
llevar a cabo esta caracterización se clonarán los genes mutantes en un vector de expresión bajo el
control del promotor de citomegalovirus (CMV) y las construcciones se utlizarán para transfectar
células ldlA7 (una línea celular derivada de CHO que carece de LDLr). Los transfectantes estables
se utilizarán en estudios de tipo funcional ( apartado 10.II)
Por otra parte el grupo que propone este proyecto ha descrito una mutacion en el gen de apoE
(delta149L) asociada con HAD. Los mutantes de esta apo E se expresarán en un sistema de
expresión en Drosophila consistente en cultivos de la línea celular SL-2, que ya hemos utilizado en
estudios previos (Mozas y cols 2002). Los cDNAs correspondientes a las apoE mutantes se
clonarán en el vector pAc5/V5-His y los plásmidos se transfectarán a cultivos de células SL-2
utilizando el plásmido pCoHygro para seleccionar con higromicina. Las proteínas expresadas se
purificarán en columnas de afinidad utlizando las colas de histidinas y se realizarán los estudios
funcionales. (apartado 10.b)
II) Caracterización funcional de proteínas mutantes causantes de HAD.
Actividad funcional de las formas mutantes del receptor de LDL.
- Se estudiará la actividad del receptor de LDL en linfocitos de pacientes portadores de mutaciones
de cambio de aminoácido o en pauta de lectura no caracterizadas previamente en dicho receptor. Se
obtendrán las células mononucleadas de la sangre de los pacientes para el estudio de la unión y
captación de DiI-LDL en células viables y la expresión del receptor en la membrana mediante
citometría de flujo, así como la proliferación en respuesta a LDL mediante incorporación de
[3 H]timidina. Asimismo, se caracterizará funcionalmente la actividad del receptor de LDL en
células CHO-ldl A (deficientes de receptor de LDL) transfectadas con el gen para el receptor
mutantes
- Distribución subcelular de las formas mutantes del receptor de LDL.
Se estudiará mediante la utilización de anticuerpos específicos y microscopía confocal, y se
comparará con la distribución subcelular de DiI-LDL mediante el mismo método descrito en el
apartado anterior
.
III) Caracterización funcional de las formas mutantes de la apo E y la apo B-100.
Se determinarán la unión y captación de las lipoproteínas portadoras de formas mutantes de la apo
E o la apo B-100 por células HL-60. Se realizará una caracterización lipídica y apolipoproteica de
los plasmas correspondientes, que incluirá el perfil (FPLC) y la composición de las lipoproteínas y
las concentraciones de distintos esteroles precursores del colesterol y de fitosteroles (HPLC y
cromatografía de gases). Las formas recombinantes de los mutantes de apo E (producidas en10 b)
que se consideren más interesantes se incorporarán a liposomas para proceder a los antedichos
estudios funcionales.
IV) Estimulación de la actividad del receptor de LDL mediante la manipulación de la homeostasis
intracelular del colesterol.
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Página 34
Metodología
Se estudiarán los efectos de la inhibición del tráfico intracelular de colesterol con agentes como
tamoxifeno y fitoestrógenos, y de la activación de los factores de transcripción LXR y
PPAR amma, con oxiesteroles y glitazonas respectivamente, en combinación o no con lovastatina,
sobre la actividad del receptor de LDL y su expresión en membrana y la del mRNA (Northern blot)
en líneas celulares con diferentes demandas de colesterol (promielocitos HL-60, monocitos THP-1,
macrófagos J774, etc.). Se determinarán distintos parámetros de homeostasis intracelular de
colesterol, como contenido en esteroles, colesterogénesis, etc.
Las células control y tratadas se utilizan en el apartado 12 para determinar la expresión diferencial
de distintos genes mediante microarrays de espresión.
V) Estudio en células de individuos heterozigotos para la hipercolesterolemia familiar.
En función de los resultados obtenidos en el apartado anterior, se abordará el estudio de los efectos
de aquellos agentes y sus combinaciones en linfocitos de pacientes heterozigotos para la
hipercolesterolemia familiar, portadores de distintas mutaciones en uno de los alelos para el
receptor de las LDL.
VI) La purificación de la proteína ARH se llevará a cabo utilizando dos estrategias de expresión
alternativas. En primer lugar se intentará la expresión en vectores bacterianos pET29c y posterior
purificación en columnas de afinidad. Además se llevará a cabo la expresión en cultivos de SL-2
utilizando al misma metodología descrita para el objetivo 3. Una vez optimizados los procesos de
expresión, uno de nosotros se se finalizará la purificación y se comenzarán los estudios
estructurales en colaboración con el Dr.Javier Sancho del Depart Bioquim, Biol Mol y Cel ,
Zaragoza.
11. Metodología para la consecución del objetivo A 5
Identificacion de biomarcadores y dianas terapèuticas a partir de los analisis de los patrones
protéicos de pacientes con HF
I) 2-DE : Los sueros serán pretratados para eliminar los lípidos y proteínas mayoritarias como la
albumina mediante columnas de afinidad. Alícuotas de dichos sueros (≅200 mg de proteína) se
desnaturalizarán y se someterán a isoelectroenfoque utilizando geles comerciales con gradientes
inmovilizados de pH (Immobiline DryStrip gel, Amersham) en cubetas especiales (IPGphor IEF
System, Amersham). Posteriormente la electroforesis en segunda dimensión se realizará en geles
de poliacrilamida comerciales utilizando un sistema de electroforesis vertical (Ettan DALT II
System, Amersham). De acuerdo con los patrones obtenidos se seleccionará los rangos de pH así
como los tiempos del isoelectroenfoque y los porcentajes de acrilamida necesarios para optimizar
la separación de las proteínas diferenciales (Hanash SM. Electrophoresis 2000;21:102-109). Para
visualizar las proteínas los geles serán teñidos con un colorante fluorescente (SYPRO Ruby,
Molecular Probes). Este sistema permite resolver prácticamente el espectro completo de proteínas
básicas y ácidas con fines analíticos o preparativosLos geles serán escaneados a diferentes
resoluciones con un densitómetro. Las imágenes digitalizadas serán analizadas (ImageMaster 2D,
Amersham) para detectar y cuantificar los proteínas diferenciales presentes en los sueros. El
análisis de mapas de referencia permitirá determinar diferencias cualitativas y cuantitativas en los
perfiles proteícos y la identificación de proteínas expresadas diferencialmente.
Aquellas proteínas de interés serán escindidas de los geles, digeridas y analizadas mediante
espectrometría de masas (MS). Eventualmente, cuando sea necesario para identificar las proteínas,
tambien se realizará microsecuenciación. La identificación se llevará a cabo en el Servicio de
Proteómica y Bioinformática del instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universidad
Autónoma de Barcelona, que dispone de los equipos necesarios para ello. La MS es la técnica de
lección para obtener la “huella digital” de las proteínas separadas mediante 2-DE por su gran
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Metodología
capacidad de análisis y porque detecta modificaciones post-traducionales como la fosforilación o la
glicosilación, que in vivo pueden tener importantes consecuencias fisiopatológicas.
II) Análisis de bancos de datos: Se establecerá la identidad de las proteínas expresadas
diferencialmente a partir de la información de bancos de datos como SWISS-PROT y TrEMBL, y
de las secuencias tag (secuencias proteícas parciales traducidas a partir de secuencias de DNA) de
las cuales hay más de 2 millones en la actualidad, número que se incrementa constantemente. Toda
esta información permiten identificar prácticamente cualquier proteína detectada mediante 2-DE
(Neubauer G et al. Nat Genet 1998;20:46-50).
III) Obtención de anticuerpos: Las secuencias de aminoácidos de las proteínas identificadas en el
objetivo 1, determinada mediante MS, será la información utilizada para la síntesis de péptidos
sintéticos para la elaboración de anticuerpos específicos de acuerdo con protocolos desarrollados
previamente (Royo T, Vidal M, Badimon L. Thromb Haemost 1998;80:667-685).
IV) Inmunohistoquímica de lesiones coronarias humanas: Los anticuerpos específicos
desarrollados contra las proteínas identificadas en el objetivo 1 se utilizarán para el análisis
inmunohistoquímico de lesiones ateroscleróticas de coronarias humanas, de acuerdo con protocolos
desarrollados previamente (Badimon JJ, et al. Circulation 1999;99:1780-1787; Martínez-González
J, et al . Eur J Clin Invest 2001; 31: 939-949.). Brevemente, a partir de bloques de arterias
coronarias humanas con diferentes grados de lesión, fijadas y congelados en OCT (Miles Inc.), se
generarán mediante un criostato secciones consecutivas (5 m) que se montarán sobre portaobjetos
tratados con gelatina, sobre los que se efectuará las incubaciones con los anticuerpos primarios. Se
utilizarán anticuerpos secundarios marcados con fluorescencia (FITC o TRITC) o ligados a
sistemas enzimáticos (fosfatasa alcalina o peroxidasa) según la sensibilidad requerida para una
correcta detección de las entidades antigénicas analizadas. Para identificar estructuras vasculares se
realizará la tinción tricrómica de Mason; para localizar lípidos la tinción Oil red O; e
inmunotinciones con anticuerpos contra marcadores celulares específicos [anti- -actina de
musculo liso (célula muscular lisa), anti-CD31 (célula endotelial); CD68 (monocito/macrófago) y
anti-CD45RO (linfocitos T)] para identificar los tipos celulares secretores de tales proteínas.
V) Captación y análisis de imagen: Los cortes histológicos teñidos con los anticuerpos se evaluarán
mediante microscopio de fluorescencia (Vanos AHBT3, Olympus), las imágenes se digitalizarán
(cámara Sony 3CCD) y se cuantificarán las áreas ocupadas por las proteínas analizadas mediante
un sistema de análisis de imagen (Visilog 4.1.5, Noesis).
VI)Validación : Los anticuerpos específicos obtenidos contra las proteínas de interés identificadas
en el objetivo 1 se utilizarán para determinar mediante ensayos de proteínas (EIAs, etc.) los niveles
de estas proteínas en los sueros de los pacientes sometidos a transplante cardíaco
12.- Metodología para la consecución del objetivo A 6
En primer lugar estudiaremos la expresión diferencial de genes en “pool de monocitos” de un
grupo reducido de pacientes HF, con y con HFC y en controles sanos utilizando microarrays
comerciales U133 de 20.000 genes de Affymetrix. Se seleccionarán aquellos genes cuya expresión
varíe significativamente respecto a los controles.
Una vez seleccionados aquellos genes candidatos generaremos chips de DNA que los contengan,
utilizando librerías comerciales de cDNA o alternativamente oligonucleótidos de 50 bases del
extremo 3´ según secuencia del Genebank. Además, a estas colecciones de genes se añadirán, de no
encontrarse ya incluidos, los siguientes genes de interés en el metabolismo lipídico: Enzimas de la
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Metodología
ruta de síntesis de colesterol DHCR24, HMG-CoA reductasa, DHCR7, esterol C5
desaturasa.Factores de transcripción como SREBP-1, SREBP-2, LXR, FXR, RXR. PPAR.
Transportadores de esteroles como ABCA1, ABCG1, ABCG4, OSBP. Receptores para
lipoproteínas como el de LDL, LRP y receptores scavenger (SR-A, CLA-1/SR-BI, CD36, etc.).
Apolipoproteínas como apo B-100, apo E, apo Cs, apo A-I. Otras proteínas implicadas en el
metabolismo lipídico cómo LPL, HSL, adipofilina, perilipina, ACAT1 y ACAT2.
Estas sondas se obtendrán mediante sintesis de los oligos de 50 bases correspondientes de la zona
3´. Se estima que el microchip contendrá un número total de entre 400 y 600 genes.
El RNA se extraerá de sangre total preservada mediante “PAXgene Blood RNA System” de Gibco y
de células mononucleadas de sangre periférica aisladas mediante gradiente de percoll. De estas
muestras de extraerá el RNA total con Trizol (Gibco). El RNA se amplificará utilizando
transcriptasa reversa marcándose fluorescentemente con dUTP conjugado con los fluoroforos Cy3
o Cy5. El cDNA así marcado se hibridará con los microarrays siguiendo los protocolos
recomendados. A continuación se procederá a la lectura de los micrroarays y a su análisis
utilizando el adecuado soporte informático.
13.- Metodología para la consecución del objetivo A 7
Metodología del programa educativo: Estudio prospectivo para evaluar la utilidad de un programa
educativo. Se estudiarán los pacientes del RFHF (considerados casos índice) del área de Anoia y
todos sus familiares, tanto los afectos como los no afectos de HF. Cada nuevo paciente será
randomizado en uno de dos diferentes grupos: un grupo control (G1) y un grupo de intervención
(G2) sujeto al programa educativo. Este programa consta de una primera parte teórica (con soporte
audiovisual) de dos horas de duración, en la que se imparten conocimientos teóricos sobre la
aterosclerosis, sobre los factores de riesgo cardiovascular, en especial las hiperlipemias, y sobre la
hipercolesterolemia familiar heterocigótica.
La parte práctica consta de dos talleres de 2,5 horas de duración cada uno. En el primero se
exponen las recomendaciones dietéticas para la prevención de la aterosclerosis en este subgrupo
poblacional de alto riesgo. En el segundo se instruye a los pacientes en cómo gestionar el carrito de
la compra y en cómo deben juzgar los ingredientes y la composición de los alimentos elaborados o
semielaborados. Este segundo taller se realiza en un supermercado simulado a tales efectos en las
dependencias adscritas a nuestra unidad de lípidos. Anualmente se hará una charla de dos horas de
duración con la finalidad de recordar los principales conceptos y de aclarar dudas.
Se estudiara a los pacientes y a sus familiares basalmente, a los 3-6 meses y al año y, a partir de ese
momento, anualmente. Y se correlacionarán los resultados con los datos demográficos, clínicos y
analíticos del registro central. Posteriormente, se hará una extensión del programa a otros nodos de
la red y a la red de Unidades de Lípidos. Un análisis comparativo se realizará a los 3 años.
14.- Metodología para la consecución del objetivo B.1
Creación de un registro (banco de muestras) de pacientes y familias de HFC en España utilizando
la Red de Unidades de Lípidos de la Fundación para la Hipercolesterolemia Familiar. Este registro
al y gual que el RFHF estará centralizado en la Fundación Hipercolesterolemia familiar y será
responsable del mismo el Dr Pedro Mata. El registro contendrá datos de los pacientes
diagnosticados en base a unos criterios diagnósticos consensuados y comunes para todos los
miembros de la red. Se solicitarán los permisos correspondientes a la Agencia Nacional de
Protección de Datos.
Se hará una genoteca, plasmateca y seroteca (banco de muestras ) de pacientes y familias con HFC
centralizada y ubicado en el LCRM .
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Metodología
15.- Metodología para la consecución del objetivo B.2
Avanzar y validar en los criterios de diagnóstico de la HFC. Para ello, por una parte, se
centralizarán los análisis bioquímicos en el laboratorio LCB ( Resposable Dr Blanco)., con el
objetivo de confirmar el diagnóstico bioquímico realizado en las diferentes unidades de la red. Por
otra, se analizará la concordancia (o discordancia) de los resultados al clasificar como afectos o no
afectos a los miembros de las familias con HFC utilizando determinaciones clásicas (colesterol y
triglicéridos) y las propuestas más recientemente (apoB, triglicéridos y fenotipo de LDL).
16.- Metodología para la consecución del objetivo B.3
Determinar el riesgo cardiovascular de los pacientes con HFC, sus predictores y el efecto del
tratamiento médico tanto a nivel ecográfico, bioquímico, genético (Farmacogenética) y clínico
I) Se estudiará la aterosclerosis preclínica en 75 de pacientes con HFC (utilizando la misma
metodologia que en el apatado 2 de esta sección).y su relación con factores de riesgo
convencionales y no convencionales (homocisteína, proteína C reactiva, polimorfismos genéticos
que confieren riesgo cardiovascular, como los relacionados con la insulino-resistencia y los
sistemas antioxidantes presentes en los enfermos con HFC (utilizando la misma metodología que
hemos descrito en los apartados 2,7 y 8 de esta sección).
II) se analizará la eficacia y los determinantes clínicos y bioquímicos de la respuesta al tratamiento
médico (dieta, ejercicio, fármacos) y en 100 de pacientes con HFC se analizará la expresión de
genes de monocitos/macrófagos aislados de pacientes con HFC antes y después de ser tratados con
fármacos hipolipemiantes y se verificará si el grado de mejoría ecográfica conseguida se relaciona
con alguno de estos parámetros
(utilizando la misma metodología que la que hemos descrito en los apartados 2,5 y 6 de esta
sección).
17.- Metodología para la consecución del objetivo B.4
Identificar genes y proteínas implicados en el desarrollo de HFC (Genómica/Proteómica).
I) Se estudiará la variabilidad del gen de la apoA-II humana en miembros afectos y no afectos
(clasificados por los criterios clásicos o por de concentración de apoB y triglicéridos) de familias
con hiperlipemia familiar combinada. Estableceremos haplotipos y su relación cualitativa
(afecto/no afecto) o cuantitativa con diferentes parámetros (concentraciones de apoA-II, apoB,
triglicéridos, glucosa, insulina, índice cadera/cintura etc). Pretendemos hacer un análisis inicial con
no menos de 50 familias de al menos tres personas y también comparar los casos índices con
pacientes con diabetes tipoII
II) Se estudiará la expresión de genes hepáticos en ratones transgénicos de apoA-II de ratón y
apoA-II humana. Los ratones a estudiar habrán pasado una noche en ayunas o estarán en un
momento bien determinado del período postprandial (2 h. después de ingerir 100 µl de aceite de
oliva). Se emplearán microchips de Affymetrix y este estudio e interpretación se hará con lel
software que dispone la empresa Medplant Genetics.
III) Se obtendrá mediante biopsia muestra de tejido adiposo de pacientes HFC (n=20) y de
individuos normolipémicos (n=20) del mismo sexo, edad y características antropométricas . Se
obtendrá el RNA total de cada una de las muestras y se analizará la expresión génica mediante un
array que contiene todos los genes catalogados más los ESTs provenientes de RNA mensajero
(unos 22.000 en total) (según metodologia descrita en apartado 12). Se agruparan las muestras de
RNA en dos pools de 10 muestras cada uno que se analizaran en dos experimentos separados. Se
intentará que el grupo de pacientes FCH sea lo más homogéneo y "puro" posible. Por puro
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Memoria del proyecto científico: Metodología
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Metodología
entendemos que el defecto primario esté lo menos enmascarado posible por alteraciones
adaptativas (individuos relativamente jóvenes, del mismo sexo-varones, sin sobrepeso, sin diabetes,
etc).
Las diferencias en los niveles de expresión génica detectadas serán posteriormente validadas
individualmente, es decir para cada gen e individuo, mediante RT-PCR y PCR a tiempo real.
Se contrastarán los resultados obtenidos con los valores lipídicos de estos pacientes,clínicos y los
parámetros referentes a la acción insulínica
IV) Siguiendo el mismo diseño del objetivo 2, se procederá al análisis de las proteínas expresadas
en el tejido adiposo de estos pacientes mediante electroforesis bidimensional ( utilizando la misma
metodología descrita en el apartado 11). Está aproximación permitirá diferencias en la expresión de
determinadas proteínas o la identificación de nuevas proteínas relacionadas con la FCH
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Expediente Nº
RTIC-G
MEMORIA DEL PROYECTO CIENTÍFICO
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Plan de trabajo
La Red está constituida por 16 nodos, de 14 centros distintos que se detallan a continuación. Para
cumplir los objetivos del Proyecto único se han asignado las tareas a cada nodo de acuerdo a la
experiencia de los investigadores que forman parte de cada uno. Se presenta la asignación de
tareas por nodo en tres años. Será el coordinador del centro el que vele por el cumplimiento de las
tareas asignadas por parte de los investigadores de su centro. Se mantendrá informado
permanentemente al Coordinador de la Red.
RELACIÓN DE NODOS INTEGRANTES DE LA RED. COORDINADOR DEL CENTRO Y
NÚMERO DE INVESTIGADORES POR CENTROS.
NODO 1: Clínica Nstra Señora de la Concepción. Fundación Jiménez Díaz (FJD)
Dr Pedro Mata
Investigadores: 3
NODO 2: Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (UNIZAR 1).
Dr Miguel Pocovi
Investigadores: 3
NODO 3: Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (UNIZAR2)
Dr. Fernadno Civeira
Investigadores: 3
NODO 4: Instituto Ciencias Cardiovasculares de Cataluña. (IICB)
Dra. Lina Badimón
Investigadores: 4 + 1 Becaria predoc
NODO 5 : Hospital Reina Sofía, Córdoba (HRS)
Dr. Francisco Perez Jiménez
Investigadores: 7 + 2 Becarias
NODO 6: Instituto de Ciencias Biomedicas de Barcelona (HCB)
Dr. Emili Ros
Invesigadores: 5
NODO 7: Hospital de Bellvitge, Barcelona (Hbel)
Dr. Xavier Pintó
Investigadores: 2 + 5 colaboradores
NODO 8: Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona (FarmaBna)
Dr. Juan Carlos Laguna
Investigadores: 4
NODO 9: Hospital de Santa Creu y Sant Pau Barcelona (HSP)
Dr.Francisco Blanco
Investigadores: 4
NODO 10: Hospital Clínico Universitario de Valencia (HCV)
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Memoria del proyecto científico: Plan de trabajo
Página 40
Plan de trabajo
Dr. Felipe Chaves
Investigadores: 7 + 1 enfermera
NODO 11: Instituto de Investigación en Ciencias de la Salud (HSJ)
Dr. Jusep Ribalta
Investigadores: 12
NODO 12: Facultad de medicina, Universidad de Cantabria (UNICAN)
Dr. José Carlos Rodriguez Rey
Investigadores: 3
NODO 13: Medplant Genetics (MedPlant)
Dr. Antonio Martinez
Investigadores: 4
NODO 14: Hospital Universitario Virgen del Rocío (HVR)
Dr. José Villar
Investigadores: 6
NODO 15: Hospital Ramón y Cajal (HRyC1)
Dr. Diego Gomez Coronado
Investigadores: 3
NODO 16: Hospital Ramón y Cajal (HRyC2) GRUPO EMERGENTE
Dr. Javier Martinez-Botas
Investigadores: 3
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Centros:
Memoria del proyecto científico: Bibliografía más relevante
Página 41 de 97
Expediente Nº
RTIC-G
MEMORIA DEL PROYECTO CIENTÍFICO
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Experiencia de los grupos integrantes de la red
La red de Hiperlipemias hereditarias esta formada por 16 nodos interdisciplinares formados por
investigadores de los campos clínico y básico-aplicado.
Cinco nodos de la Red tienen experiencia previa de colaboración en proyectos de investigación ,
ya que han participado en varios proyectos coordinados (DGES/ FEDER Cod 2FD97-2142-CO3 y
PGE/FEDER cod SAF 2001-2466-CO5) que han conducido a importantes avances en el
diagnóstico, clínica y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar.
La experiencia de cada grupo en la investigación en hiperlipemias hereditarias se puede resumir de
la siguiente forma:
El grupo de la Fundación Jiménez Díaz (Nodo 1), dirigido por el Dr. Pedro Mata cuenta con una
amplia experiencia en registros de pacientes y fue pionero en España en la elaboración de un
Registro de pacientes de Hipercolesterolemia Familiar, coordinando una red de 72 Unidades de
Lípidos distribuidas por todas las Comunidades Autónomas. A su vez este grupo posee una gran
experiencia en la investigación clínica de pacientes con hiperlipemias hereditarias y ha llevado a
cabo numerosos estudios de intervención con dieta y fármacos sobre el metabolismo lipídico y la
función vascular.
El grupo de investigación del Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (Nodo 2), dirigido por el
Dr Miguel Pocoví es especialista en el estudio de marcadores genéticos asociados a trastornos del
metabolismo lipídico. Ha caracterizado 48 mutaciones en el receptor LDL (no descritas con
anterioridad) que son responsables de hipercolesterolemia familiar, siendo pionero en el estudio del
gen del r-LDL en la población española. Conjuntamente con el grupo de la Fundación
Hipercolesterolemia Familiar , Med Plant Genetics y la empresa Lacer SA estan desarrollando un
“biochip” para el diagnóstico de HF en España, contando ya en la actualidad con un prototipo que
analiza las 20 mutaciones mas frecuentes del r-LDL en nuestro país.
El grupo de investigación del Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud que dirige el Dr Fernando
Civeira (Nodo 3) es un grupo interdisciplinar que estudia marcadores genéticos asociados tanto a
enfermedad coronaria como a trastornos del metabolismo lipídico. Este grupo posee una amplia
experiencia en genética molecular de dislipemias y e interaciones gen –gen.
El grupo del Instituto de Investigación Cardiovascular de Barcelona (Nodo 4) que dirige la Dra
Lina Badimón es el grupo español de referencia en estudios de función vascular y ha estudiado
tanto in vitro (cultivos de células musculares lisas y células endoteliales, humanas y de modelos de
experimentación animal) como in vivo (arterias humanas y de modelos animales de
hipercolesterolemia e hiperlipemia combinada (conejo y cerdo) el efecto de la hipercolesterolemia
y/o hipertrigliceridemia produce sobre los niveles/actividad de diferentes proteínas relevantes a
nivel de la pared vascular.
El grupo del Hospital Reina Sofía de Córdoba (Nodo 5) que dirige el Dr Francisco Pérez Jiménez
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Memoria del proyecto científico: Experiencia de los grupos integrantes de la red
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Experiencia de los grupos integrantes de la red
posee una amplia experiencia en estudios de la interacción entre genes y dieta, como
determinantes de los niveles de colesterol plasmático y de la expresión de otros factores de riesgo
cardiovascular, incluyendo estudios de función endotelial, oxidación de LDL, tamaño de LDL
El grupo del Hospital Clínico de Barcelona (Nodo 6) dirigido por el Dr. Emili Ros tiene una
amplia experiencia en la evaluación y tratamiento de pacientes dislipémicos. Este grupo es
especialista en la valoración de la aterosclerosis subclínica, metabolismo lipídico, epidemiología
clínica, estudios de intervención farmacológica y dietética.
El grupo del Hospital de Bellvitge (Nodo 7) que dirige el doctor Xavier Pinto, posee una amplia
experiencia en el área la epidemiología cardiovascular, el diagnóstico y tratamiento de los factores
aterogénicos, y ha identificado de las mutaciones causantes de la homocistinuria en pacientes
españoles Este grupo mantienen una estrecha colaboración con el Laboratorio de Metabolopatías
del Hospital de San Juan de Dios y con el Departamento de Genética de la Facultad de Biología de
la Universidad de Barcelona. A su vez realiza actividades docentes en relación con los factores de
riesgo cardiovascular
El grupo de la Unidad de Farmacología (Nodo 8) de la Facultad de Farmacia de Barcelona, que
dirige el Dr. Juan Carlos Laguna posee una amplia experiencia en estudios del efecto de derivados
fíbricos sobre enzimas lipogénicas, activación de PPAR , por fibratos, modificación de la
composición y oxidabilidad de las lipoproteínas plasmáticas por fibratos y de los mecanismos
implicados en el efecto hipotrigliceridemiante de estatinas.
El grupo del Hospital de Sant Pau (Nodo 9) , Barcelona que dirige el Dr. Francisco Blanco ha
destacado por su contribución al estudio de las defiencias hereditarias de HDL, de la
hiperquilomicronemia familiar y de la hipercolesterolemia familiar. Por otra parte, ha desarrollado
un ratón transgénico de apoA-II que constituyen un buen modelo animal de hiperlipemia familiar
combinada. y han propuesto que la zona cromosómica donde se encuentra la apoA-II (1q21-23)
puede estar relacionada con el desarrollo de hiperlipemia familiar combinada. Como parte de los
miembros del grupo desarrollan actividad asistencial en la especialidad de Bioquímica Clínica, en
el área de los análisis de lípidos y lipoproteínas, su experiencia puede ser utilizada para constituir el
laboratorio de referencia de Bioquímica Clínica para la red.
La Unidad Mixta de Investigación del Hospital Clínico Universitario de Valencia (Nodo 10) que
coordina el Dr. Chaves tiene una amplia experiencia en el estudio de las hiperlipemias primarias.
Esta Unidad realiza pruebas funcionales metabólicas y posee un Laboratorio que se dedica de
forma exclusiva al estudio de las lipoproteínas. Trabaja conjuntamente con la Unidad de Genética
Molecular del Instituto de Investigaciones Citológicas de Valencia; mediante esta colaboración se
inició el estudio genético de las hiperlipemias primarias, permitiendo diseñar procedimientos y
métodos para realizar un diagnóstico genético de la HF y del DFB en nuestro país.
El grupo del Instituto de Ciencias de la Salud de Reus y Facultad de Medicina de la Universidad
Rovira i Virgili (Nodo 11), que coordina el Dr Josep Ribalta se dedica al estudio del metabolismo
de los lípidos, las hiperlipemias y su relación con el riesgo vascular abordando los aspectos de
balance oxidativo y arteriosclerosis, y bases genéticas de hiperlipemias hereditarias.
El grupo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cantabria (Nodo 12) que dirige el Dr.
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Memoria del proyecto científico: Experiencia de los grupos integrantes de la red
Página 43
Experiencia de los grupos integrantes de la red
José C. Rodríguez Rey se dedica al estudio de la expresión de los genes involucrados en el
desarrollo de la placa de ateroma. También aborda el estudio de las regiones reguladoras y de
caracterización funcional de de mutaciones del receptor de LDL
El grupo de la empresa de biotecnología Medplant Genetics (Nodo 13) que dirige el Dr. Antonio
Martínez es especialista en el diseño y fabricación de microarrays tanto para estudios de expresión
como para el diagnóstico de mutaciones. Este grupo ha desarrollado microarrays de genes
implicados en cáncer de vejiga, cáncer de páncreas o esclerosis múltiple. Algunos de estos genes
están siendo validados clínicamente como marcadores en sistemas de diagnóstico no invasivo, o
como potenciales dianas terapéuticas Conjuntamente la Fundación Hipercolestereolemia Familiar,
Medplant genetics y la empresa Lacer SA, con el apoyo del grupo del Dr M Pocoví están
desarrollando un biochip para el diagnóstico de HF, contando ya en la actualidad con un
prototipo que analiza las 20 mutaciones mas frecuentes del r-LDL en nuestro país.
El grupo del Hospital Virgen del Rocío (Nodo 14) que dirige el Dr. José Villar es un equipo
multidisciplinar que colabora con el Instituto de la Grasa (CSIC) y es pionero en abordar estudios
de composición y distribución asimétrica de lípidos en membrana celular. Este grupo ha realizado
numerosos estudios del metabolismo postprandial en humanos y de la interacción de lipoproteinas
con células vasculares humanas, determinado rutas de señalización intracelular asociadas con
respuestas mitogénicas y apoptóticas.
El grupo del Hospital Ramón y Cajal de Madrid ( Nodo 15) que coordina el Dr. Diego Gómez
Coronado es especialista en la caracterización funcional de formas mutantes del r-LDL, la apo A-I
y LCAT. Desarrolla estudios acerca de la utilización del colesterol lipoproteico para fines
metabólicos y, en especial, para la proliferación celular. Ha colaborado en la caracterización
funcional de los receptores scavenger CLA-1 y CD36.
El grupo “emergente” del Hospital Ramón y Cajal (Nodo 16), está dirigido por el Dr. Javier
Martínez-Botas, con contrato de investigador del Programa Ramón y Cajal. Este grupo es de
reciente formación y el Dr Martínez Botas durante su estancia posdoctoral en el laboratorio del Dr.
Lawrence Chan en Baylor College of Medicine (Houston, Texas), se ha familiarizado con las
técnicas básicas de biología molecular y especialmente aquéllas relacionadas con la generación y
caracterización de ratones knockout y en expresión génica diferencial del metabolismo lipídico
mediante microarrays.
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Memoria del proyecto científico: Experiencia de los grupos integrantes de la red
Página 44
Expediente Nº
RTIC-G
MEMORIA DEL PROYECTO CIENTÍFICO
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Aplicabilidad de la configuración de la Red al Sistema Nacional de Salud
En un reciente informe de la OMS sobre la HF, se describieron una serie de medidas prácticas con
el fin de mejorar la identificación, el tratamiento y el seguimiento crónico de personas con HF.
Estas medidas pueden utilizarse para sentar las bases de una Red dedicada al estudio de la HF a
nivel nacional:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Identificación de casos índice con HF
Detección de nuevos casos en los familiares.
Creación de un registro nacional
Educación a los pacientes y médicos para un correcto tratamiento
Seguimiento adecuado a los pacientes.
Crear una organización y asociación de pacientes.
Implicación y apoyo de las autoridades sanitarias.
Coordinación y promoción de la investigación en todos las áreas (básica, clínica, educativa, etc)
en HF.
La Red temática en Hiperlipemias Genéticas, con el apoyo de la Fundación Hipercolesterolemia
Familiar, cumple las premisas descritas. La Fundación cuenta con una Asociación de más de 5000
pacientes a quienes se les envía periodicamente un boletín de difusión e información.
Recientemente, la Fundación ha establecido un Convenio de Colaboración tripartito con el Centro
Nacional de Investigación Cardiovascular (CNIC) y el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) para
promover la investigación en la HF. Además, la importancia socio-sanitaria de la HF ha sido
reconocida por el Parlamento Español, aprobándose por unanimidad la aportación reducida al
tratamiento farmacológico crónico que necesitan los pacientes con diagnóstico de certeza de HF
(ver Diario de Sesiones del Congreso de los Diputados con fecha 10 de abril de 2002).
ANÁLISIS DE ESTIMACIÓN COSTE-EFICIENCIA DEL PROYECTO Y DE LA RED
Cualquier intervención que tenga un impacto sobre la salud es susceptible de ser analizada desde
un punto de vista económico, a fin de evaluar el impacto de ésta sobre el bienestar de la sociedad.
Su objetivo último es el de ayudar a la toma de decisiones para apoyar o rechazar la derivación de
fondos públicos para la financiación de estas intervenciones, de tal forma que esta decisión sea
racional y coherente, en función de los objetivos y de los recursos disponibles.
Dado que el bienestar de la sociedad es un objetivo público que no se puede medir directamente y
que los recursos siempre son limitados, la evaluación económica debe centrarse en la identificación
de los efectos que se esperan de una determinada intervención sobre la salud y compararla con
otras opciones, en términos de EFICIENCIA (beneficio sobre la salud a un coste asumible por la
comunidad) y EFICACIA CLÍNICA (beneficio clínico basado en evidencias científicas
contrastadas). Por tanto, sería razonable destinar fondos públicos a la financiación de
intervenciones sobre la salud que hayan demostrado ser eficaces y que además, los costes que
supongan sean asumibles por la comunidad.
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Memoria del proyecto científico: Aplicabilidad de la configuración de la Red al SNS
Página 45
Aplicabilidad de la configuración de la Red al Sistema Nacional de Salud
A continuación se plantea la rentabilidad para el Sistema Nacional de Salud de la decisión d
eapoyo a esta red temática y al proyecto propuesto de detección, seguimiento e investigación de
hiperlipemias genéticas en España, con el objetivo final de un mejor tratamiento y prevención de la
enfermedad cardiovascular.
BENEFICIOS PREVISTOS:
Disminución del riesgo de ECV precoz
Disminución del riesgo de muerte por ECV.
BENEFICIO SOCIAL
Muertes evitadas y años de vida ganados en cantidad y en calidad.
Se calcula que si todos los pacientes con HF de nuestro país estuviesen diagnosticados y tratados de forma
correcta, los años de vida anados serían “teoricamente” 2.000.000 de años.
BENEFICIO ECONÓMICO
Teniendo en cuenta que la población incluída en el Registro Español tiene una edad media inferior a 50
años, y que hay evidencia de ECV a partir de los 30 años de edad, las medidas de prevención aplicadas a
este grupo poblacional, evitándo la ECV, generaría una “riqueza-país” a través de 2 vías significativas:
- De una parte, lo que corresponde a la propia vida cotidiana de las personas en la que se incluye tanto el
rendimiento personal y empresarial.
- Aumento de la población activa.
Los beneficios mencionados justifican plenamente los recursos que requiere la Red para el
desarrollo del Proyecto. Además, con el programa de formación propuesto, se contribuirá a
modificar la actitud de la clase médica en general en la aproximación y tratamiento de las
hipercolesterolemias familiares. Esto es importante, ya que existe una escasa formación médica en
el tema de las hiperlipemias genéticas tanto en la formación del pre como del postgrado.
En Conclusión, La consecución de este Programa permitiría a una parte de la población española
expuesta a un elevado riesgo cardiovascular a:
-
conocer su condición predisponente a la incapacidad o muerte prematura
conocer las posibilidades terapéuticas de reducir este riesgo
colaborar en la difusión de este tipo de enfermedades en la población general, a fin de favorecer
la detección de errores genéticos (mutaciones) aún no detectadas
conocer la posibilidad de que su riesgo se incremente debido a su condición genética y la
concomitancia con otras enfermedades.
Conocer si, dada su información genética, podría responder mejor a un tipo de tratamiento u
otro.
Esta Red temática permitirá realizar una investigación competitiva a nivel Europeo y repercutirá en
la Salud de los ciudadanos aumentando su calidad de vida . En definitiva, la inversión realizada en
salud retorna en el bienestar de la sociedad.
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Memoria del proyecto científico: Aplicabilidad de la configuración de la Red al SNS
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Expediente Nº
RTIC-G
RELACIÓN DE REGISTROS, B. DE DATOS, BANCOS DE TEJIDOS,.... COMPARTIDOS POR LA RED
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
La Red cuenta para el desarrollo de este Proyecto de:
1. Un Registro y base de datos de 2050 pacientes con HF (casos índice). Este registro y la base de
datos cumpen la normativa vigente en cuanto a protección de datos de acuerdo a la Agencia
Nacional de Protección de datos. El presente proyecto ampliará este registro y base de datos
mediante el estudio de cohorte. Los responsables del registro y de la base de datos (Dr. Mata y
Dr. Alonso) velarán en todo momento en las medidas de seguridad de las mismas. La base de
datos única estará a disposición de los grupos integrantes de la red con el fin de cumplir los
objetivos propuestos en el mismo, siempre cumpliendo las normativas vigentes en cuanto al
tratamiento y traspaso de datos y muestras biológicas.
2. Un Banco de ADN y seroteca (4 alicuotas de cada paciente con HF) incluídos en el Registro.
Las muestras están almacenadas en el Lab. Biología Molecular, Universidad de Zaragoza, a
cargo del Dr. Pocoví, y estarán a disposición de los nodos integrantes de la red en función de
los objetivos, y manteniendo los controles legales y de seguridad en cuanto a la transferencia
de material biológico.
3. En este proyecto se creará un registro de pacientes con HFC, y un banco de muestras de ADN y
seroteca (centralizado en Lab Biología molecular, Universidad de Zaragoza). Los datos del
registro HFC y las muestras estarán a disposición de los nodos integrantes de la red para la
consecución de los objetivos, cumpliendo la normativa vigente en seguridad.
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Relación de Registros, B. de datos, Bancos de tejidos,... compartidos por la red
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Expediente Nº
RTIC-G
PLAN DE FORMACIÓN EN INVESTIGACIÓN
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
PLAN DE FORMACION EN INVESTIGACION
La red elaborará un programa formativo, dirigido tanto a alumnos del tercer ciclo
como a la formación continuada de los investigadores de los distintos grupos. Se desarrollará con el siguiente
esquema:
PROGRAMA DE TERCER CICLO:
En el momento de constitución de la red existen distintos programas de tercer ciclo, ya establecidos. En ellos
se incluyen alumnos de primero y segundo año, además de los que están en la fase de elaborar su
tesis doctoral. Desde la red se potenciará el intercambio entre los grupos, a lo largo de todo el
proceso, de acuerdo con el siguiente diseño:
1.- Primer año del programa: Los investigadores de cada grupo impartirán 1 crédito en
otro programa distinto al propio, lo que supondrá un intercambio total de 16 créditos.
2.- Desarrollo de la tesis doctoral: Cada año se establecerá un turno rotatorio, para que 8
doctorandos realicen una estancia de tres meses en otro grupo de la red, para la realización
de un trabajo complementario a su tesis doctoral.
FORMACION CONTINUADA DE LOS INVESTIGADORES:
La formación continuada y el intercambio de información, entre los miembros de la red, se
desarrollará a dos niveles:
1.- Programa de intercambio de tipo virtual: Se elaborará una página web,
especificamente destinada a incluir toda la información científica producida por la propia
red, así como una selección mensual de las publicaciones afines, de otros grupos. Además,
se pondrá en marcha un servicio de alerta, que difundirá por correo la información más
relevantes relacionada con las líneas de investigación de la red.
2.- Programa de intercambio de investigadores: Se establecerá un turno rotatorio, entre
todos los centros, para que un total de 8 investigadores hagan, cada año, una estancia
mínima de 3 meses en otro nodo de la red.
3.- Reunión anual: Cada año se celebrará una reunión conjunta, de todos los investigadores
de la red, para presentar los progresos científicos que se hayan producido durante ese
tiempo, discutiendo las nuevas líneas de trabajo y promoviendo la interacción entre los
grupos.
FORMACION CONTINUADA A MEDICOS.
Se desarrollará un programa de formación en Hiperlipemias genéticas para los médicos que
conforman la red de Unidades de Lípidos y a otros médicos del SNS implicados en la detección de
pacientes con hiperlipemias genéticas. En este sentido, algunos miembros de la Red Temática
(Drs Mata, Alonso, Pocovi, Civeira, Perez Jiménez, López Miranda, Panisello) han participado con
anterioridad en cursos de formación en Hipercolesterolemia Familiar avalados por el Ministerio de
Sanidad y Consumo con 2.7 créditos.
Impreso normalizado de solicitud de constitución y financiación de Redes TIC de Grupos:
Plan de formación en investigación
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Expediente Nº
RTIC-G
HISTORIAL CIENTÍFICO DE LA RED
TÍTULO DEL PROYECTO CIENTÍFICO:
ESTUDIO GENÉTICO, METABÓLICO, CLÍNICO, TERAPÉUTICO Y EPIDEMIOLÓGICO DE LAS HIPERLIPEMIAS
HEREDITARIAS EN ESPAÑA.
Proyectos de investigación financiados por Agencias externas, artículos científicos y patentes en los últimos
5 años
La Red de grupos en Hiperlipemias genéticas cuenta con 16 nodos, de los cuales uno es emergente
(Nodo nº 16).
Se incluyeron aquellos nodos o grupos de investigación con experiencia en el tema de las
hiperlipemias genéticas, y que tuviesen un índice de impacto en las publicaciones en revistas
indexadas de los últimos 5 años superior a 30. El índice de impacto total de la red en los úlitmos
años es de: 1451,082.
El nivel de excelencia científica de la red queda avalado por las Ayudas externas, publicaciones
recientes y patentes obtenidas en los últimos 5 años como se muestra a continuación y más
detallademente en los curriculum vitae adjuntos para cada investigador:
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN FINANCIADOS POR AGENCIAS EXTERNAS :
TOTAL
110
FIS:
CICYT:
EUROPEAS (FEDER, etc):
DGA:
OTRAS (CCAA, FUNDACIONES, INDUSTRIA):
39
28
10
3
30
PUBLICACIONES EN LOS ULTIMOS 5 AÑOS:
(Revistas indexadas, según se detalla a continuación)
478
PATENTES :
4
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Historial científico de la red
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Proyectos de investigación financiados por Agencias externas, artículos científicos y patentes en los últimos
5 años
AYUDAS EXTERNAS DE LOS DISTINTOS NODOS QUE COMPONEN LA RED TEMÁTICA
EN LOS ÚLTIOMS AÑOS.
NODO 1
1. Beca del FISS, exp.93/0428. Efecto del Diferente Grado de Saturación de la Grasa de la Dieta
sobre la Modificación Oxidativa de las LDL y la Trombogénesis (1993-1995). Investigador
Principal: Pedro Mata
2. Beca del FISS , exp. 95/0838. Papel del Grado de Oxidación de las LDL en la Adhesión de
Monocitos al Endotelio Vascular.(1995). Investigador Principal: Pedro Mata.
3. Beca del Ministerio, exp OLI96/2210. Comparación en sujetos sanos de tres dietas enriquecidas
en ácidos grasos monoinsaturados y poiinsaturados n-6 y n-3 sobre las propiedades
aterogénicas y trombóticas del endotelio vascular. (1997-1999) Investigadro responsbale: Pedro
Mata.
4. Proyecto 30604/00108 (MSD - España ). Marcadores Clínicos y biológicos de disfunción
endotelial en la hipercolesterolemia familiar. Efecto del tratamiento con simvastatina. ( 1998)
Investigador Responsable: Pedro Mata.
5. Proyecto Coordinado FEDER 2FD97-2142-C03-03. Mapa de mutaciones del receptor LDL y
desarrollo de un sistema de diagnóstico de las hipercolesterolemias familares. (2000-2001)
Investigador Responsable: Pedro Mata.
6. SAF 2001-2466-C05-02. Estudio de Intervención Farmacológica en función del genotipo del
receptor LDL y del transportador ABCG5. (2002-2004) Investigador Responsable: Pedro Mata.
NODO 2 y 3 .
7. CICYT SAF 96-0264-CO2-01. Estudio genético y funcional de mutaciones asociadas a
hipoalfalipoproteinemia y riesgo aterogénico (1996-1999). Investigador Principal: Miguel
Pocoví Mieras
8. FIS 97/0527. Estudio clínico, enzimático y genético de la enfermedad de Gaucher.
(1997-1999). Investigador Principal: Juan I. Pérez Calvo
9. DGA. PCM 1094. Estudio enzimático y genético de la enfermedad de Gaucher en la
Comunidad Autónoma de Aragón. (1997-1999). Investigador Principal: Pilar Giraldo
Castellanos
10. FIS 99/0048-01. Estudio de los factores genéticos antiaterogénicos asociados a la expresión de
la apolipoproteína E. (1999-2001).Investigador Principal: Miguel Pocoví Mieras
11. FIS 00/0546. Análisis de factores genéticos que modifican la expresión y la respuesta al
tratamiento enzimático sustitutivo en pacientes con la enfermedad de Gaucher-. (2000-2002).
Investigador Principal: Pilar Giraldo Castellanos
12. DGES/FEDER 2FD97-2142-CO3. Mapa de Mutaciones del receptor LDL y desarrollo de un
sistema de diagnóstico de las Hipercolesterolemias Familiares
(1999-2001). Investigador Principal: Miguel Pocoví Mieras
13. PGE/FEDER SAF 2001-2466-Co5-01. Estudios genéticos en hipercolesterolemias familiares
autosómicas dominantes. (2001 –2004). Investigador Principal: Miguel Pocoví Mieras
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Historial científico de la red
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Proyectos de investigación financiados por Agencias externas, artículos científicos y patentes en los últimos
5 años
NODO 4
2 Proyectos de Investigación BIOMED II - C.E.E.
6 Proyectos de Investigación Nacionales (FIS, PNS)
NODO 5
14. Junta de Andalucía, 1997, NºR. 57. Acción de la dieta mediterránea (dieta rica en grasa
monoinsaturada) sobre diversos factores de la coagulación de riesgo trombogénico.
15. Junta de Andalucía,1997, NºR: 58.Efecto de las variaciones genéticas en los genes de las
apolipoproteinas AI y AIV sobre los cambios inducidos por la dieta en la proteína transferidora
de ésteres de colesterol.
16. FIS, 98/1531. Efecto de las variaciones en los locus genéticos de las apolipoproteinas AI, CIII,
AIV, B y lipoprotein lipasa sobre la susceptibilidad a las LDL.
17. Junta de Andalucía, 1998. NºR: 132. Efecto de una dieta rica en grasa monoinsaturada sobre la
expresión de factor tisular en monocitos en personas sanas.
18. Junta de Andalucía, 1998, NºR: 126. Efecto de una dieta rica en grasa monoinsaturada sobre la
función endotelial in vitro.
19. Junta de Andalucía,1999, NºR: 165. Interacción genes-dieta como determinante de la
resistencia a la insulina en personas sanas de ambos sexos.
20. Junta de Andalucía, 1999. NºR: 116. Efecto de la dieta Mediterránea rica en aceite de oliva
sobre la función endotelial en enfermos con hiperlipemia primaria.
21. FIS 99/0949. Efecto de las variaciones genéticas en la región promotora del PAI-1 sobre las
modificaciones plasmáticas de estas proteínas tras el consumo de una dieta rica en aceite de
oliva (dieta Mediterránea).
22. AECI 99/26. Los polifenoles del aceite de oliva virgen. Su papel contra las enfermedades
cardiovasculares.
23. Junta de Andalucía, CTS-212. Estudio de la influencia genética en la expresión de los factores
y mecanismos principales relacionados con la arteriosclerosis.
24. Junta de Andalucía, 2000. NºR: 39Las
variaciones en los locus genéticos de las
apolipoproteinas AI,CIII, AIV, B y lipopreotin lipasa pueden influir en la susceptibilidad a la
oxidación de las LDL durante el consumo de una dieta mediterránea rica en aceite de oliva.
25. Junta de Andalucía, 2000, NºR: 212 Efecto de la dieta mediterránea rica en aceite de oliva
sobre la captación "in vitro" de las LDL oxidadas por macrófagos.
26. CGICYT. SAF2001-2466-C05-04. Interacción entre la mutación en el receptor LDL y el
polimorfismo en el gen del transportador ABCG8, sobre el riesgo aterogénico en pacientes con
hipercolesterolemia.
27. CGICYT. SAF2001-0366. Efecto de la dieta Mediterránea rica en aceite de oliva sobre las
características aterogénicas de las lipoproteinas de baja densidad (LDL).
28. FIS, 2001/ 0449. Efecto de la alimentación mediterránea sobre la respuesta lipémica
postprandial y sus repercusiones sobre la función endotelial.
29. Junta de Andalucía,2002. NºR: 239. Efecto de la alimentación mediterránea sobre la respuesta
lipémica postprandial.
30. Junta de Andalucía, 2002. NºR: 243. Efecto de la dieta Mediterránea rica en aceite de oliva y
polifenoles sobre la función endotelial y la producción de óxido nítrico.
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Proyectos de investigación financiados por Agencias externas, artículos científicos y patentes en los últimos
5 años
NODO 6
31. CICYT OLI96/2132. "Lipemia postprandial, subfracciones lipoproteicas, oxidación de las
lipoproteínas de baja densidad y control glucémico en la diabetes mellitus no insulinodependiente. Efectos de una dieta rica en ácidos grasos monoinsaturados a base de aceite de oliva
virgen frente a una dieta baja en grasa y con un alto contenido en carbohidratos" Investigador
Principal: E. Ros.
32. CICYT 97/0215. "Susceptibilidad humana a la proliferación peroxisómica por fibratos
hipolipidemiantes. Relación con la activida delta-9 desaturasa". Investigador Principal: JC.
Laguna
33. Telemaratón TV3 1999 Diabetes. Proyecto 2 años: “Estudi pilot de la lipèmia i glucèmia
postprandials domiciliàries en persones amb xifres de triglicèrids entre 100 i 200 mg/dl, amb i
sense glucèmia alterada en dejú. Relació amb el fenotip de les VLDL i LDL, l’oxidabilitat de
les LDL, i la disfunció endotelial i la presència d’aterosclerosi carotídea mesurades per
ecografia.” Investigador Principal: E. Ros.
34. FISS 00/0992. Proyecto 3 años: “Estudio piloto de la lipemia y glucemia postprandiales
domiciliarias en personas con cifras de triglicéridos entre 100 y 200 mg/dl. Relación con
sensibilidad a la insulina, oxidación de LDL y disfunción endotelial.”. Investigador Principal:
E. Ros.
NODO 7
35. Marató TV3/2000/Coordinado. Homocisteína y enfermedad: estudios genéticos, bioquímicos y
clínicos de la homocistinuria y del riesgo cardiovascular. (2000-2002) .Investigador Principal:
Susana Balcells/MªAntònia Vilaseca/Xavier Pintó
36. FIS 95/0040-01. Diagnóstico y seguimiento de las enfermedades del metabolismo energético
mitocondrial en la infancia. Investigado Principal: Mercedes Pineda Marfa.
37. Fundación Areces, 1995-1998. Caracterización molecular de las mutaciones en los genes de la
hmg-coa liasa, acil-coa deshidrogenasa de cadena media y hmg-coa sintasa mitocondrial, que
causan deficiencias geneticas hereditarias. Investigador Principal: Fausto García Hegardt.
38. FIS 2000. Implicación de la ubiquinona-10 en la fisiopatología de la fenilcetonúria.
Invetigador Principal. Jaume Campistol Plana
39. DGICYT SAF 97-0074. Análisis molecular de la enfermedad de Gaucher y de la enfermedad
de Sanfilippo (tipos A y B). Correlación entre los datos genéticos, bioquímicos y clínicos.
Estudios de expresión y optimización de vectores para terapia génica. (1997-2000).
Investigador Principal: Lluïsa Vilageliu
40. Fundació La Marató de TV3. 98-1220. Expresión y caracterización de alelos mutantes
causantes de la enfermedad de Gaucher, de la leucodistrofia metacromática y de la
gangliosidosis GM2. Estudios preliminares para terapia génica. (1999-2001). Investigador
Principal: Daniel Grinberg/Amparo Chabás
41. DGICYT SAF2000-0200. Caractarización molecular de la enfermedad de Gaucher,
leucodistrofia metacromatica y las mucopolisacaridosis I y IIIA. Detección, expresión y
caractarización de alelos mutados. Optimización de vectores adenos y retrovíricos para terapia
génica. (2000-2003). Investigador Principal: Daniel Grinberg
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Historial científico de la red
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Proyectos de investigación financiados por Agencias externas, artículos científicos y patentes en los últimos
5 años
42. FIS P102084 (en fase de evaluación). Estudio controlado con placebo, doble ciego, de grupos
paralelos y aleatorizado para evaluar el efecto del tratamiento con ácido fólico-vitamina B12,
con vitamina B6 y con la combinación de ambos sobre el metabolismo de la homocisteína.
(2002-2003). Investigador Principal: Dra. María J. Castiñeiras Lacambra
NODO 8.
43. CICYT SAF97-0215. Susceptibilidad humana a la proliferación peroxisómica por fibratos
hipolipemiantes. Relación con la actividad delta-9 desaturasa (2000). Investigador Principal:
Juan Carlos Laguna.
44. CICYT SAF98-0105. Implicación de la MTP en la reducción de la secreción hepática de
triglicéridos inducida por estatinas y fibratos (2000) Investigador Principal: Rosa M. Sánchez
C.
45. FIS 2000/1124 . Regulación del metabolismo lipídico por agonistas del receptor PPARαβ en
tejido hepático, adiposo, muscular y en monocitos/macrófagos. El receptor PPARβ como
modulador de la actividad PPARα. (2002). Investigador Principal: JC Laguna.
46. CICYT SAF2000-0201Efecto de los fibratos sobre el metabolismo lipídico en músculo, tejido
adiposo, hígado y monocitos /macrófagos. Nuevas posibilidades terapéuticas de los agonistas
PPAR. (2003). Investigador Perincipal: M. Vázquez
47. FIS 01/0075-01 C. Estudio mediante técnicas de array del efecto de estatinas y activadores
PPAR sobre el patrón de modificación génica inducido por LDL oxidadas en células THP-1
(2003). Investigador Principal: M. Alegret.
NODO 9.
48. Telemaratón TV3-Enfermedades cardiovasculares. "Susceptibilidad a la arteriosclerosis de
ratones transgénicos para apoA-II humana y su descendencia tras cruzarlos con otros tipos de
ratones modificados geneticamente y que desarrollan arteriosclerosis masiva (knock-outs de
apoE y receptor de LDL y transgénicos de PTEC)". (1997-1999). Investigador principal: F.
Blanco Vaca .
49. CICYT.
"Prevención y regresión de la arteriosclerosis mediante tratamiento con
difenilhidantoína, un fármaco que aumenta las HDL, y evaluación de los mecanismos
moleculares implicados utilizando ratones geneticamente modificados que desarrollan
arteriosclerosis masiva".(1988-2001). Investigador principal: F. González Sastre.
50. CICYT. "Papel de las HDL en la prevención de la modificación oxidativa de las LDL y de la
arteriosclerosis: estudios en ratones transgénicos para apoA-II humana y en pacientes con
arteriosclerosis coronaria". (1999-2002). Investigador principal: F. Blanco Vaca
51. Telemarató de TV3. "Caracterización fisicoquímica y funcional de la subfracción modificada,
electronegativa de las lipoproteínas de baja densidad (LDL(-)) en la diabetes mellitus.
Influencia del perfil glicémico". (2000-2002). Investigador principal: J. Ordóñez Llanos.
52. Telemarató TV3 Trasplantes. "Estudio comparativo de los efectos y mecanismos por los que
los inmunosupresores ciclosporina A, tacrolimus, y mofetil micofenolato actuan sobre el
desarrollo de hiperlipemia, hiperhomocisteinemia, arteriosclerosis común y posttrasplante".(2001-2003). Investigador principal: F. Blanco Vaca
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53. FIS 2001-2004. “Patología molecular de la hiperlipemia familiar combinada: continuación del
análisis de un modelo animal (ratones transgénicos de apoA-II humana) y estudio de genes
"candidato". Investigador principal: F. Blanco Vaca.
54. CICYT .. “Lipoproteínas circulantes modificadas (LDL electronegativa, LDL(-)) y respuesta
inflamatoria endotelial. Bases estructurales y mecanismos celulares implicados”. (2001-2003).
Investigador principal: Jordi Ordóñez Llanos
55. FIS 2002. “Identificación de genes implicados en el metabolismo de triglicéridos y en la
sensibilidad a la insulina en animales modificados geneticamente mediante la utilización de
biochips”. Investigador principal: Josep Julve Gil.
NODO 10.
56. FIS 96/2063: “Dislipemias primarias: Diagnóstico y epidemiología de factores genéticos que
influyen en la cardiopatía isquémica. Investigador principal: Dra. M.E. Armengod.
57. FIS 99/0300. “Estudio de la resistencia a la insulina en sujetos no obesos y no diabéticos, su
relación con la grasa abdominal y el consumo de oxígeno. Modificación con el ejercicio
moderado. Investigador principal: Dr. Juan F. Ascaso Gimilio.
58. FIS 99/0008-01: “ Estudio de diferentes factores genéticos y bioquímicos de riesgo cardiovascular
en las dislipemias primarias: hipercolesterolemia familiar e hiperlipemia familiar combinada”.
(1999 –2001). Investigador principal: Dr. Carmena Rodríguez.
59. FIS 01/0056-02.: “ Parámetros antropométricos y bioquímicos que influyen en el fenotipo
lipoproteico y en la respuesta terapéutica a estatinas en la hipercolesterolemia familiar
heterocigota”. (2001-2003). Investigador Principal: F. Javier Chaves Martinez
60. Generalitat de Valencia.GV01-46: “Defecto familiar de unión de apo B 100: efecto fundador,
fenotipo lipoproteico y diferencias clínico-biológicas con la hipercolesterolemia familiar
heterocigota. (2002-2004). Investigador principal: Jose T. Real Collado
61. Generalitat de Valencia. GV00-074-12. “Estudio del impacto sobre daño renal de los
polimorfismos presentes en los genes que codifican la sintasa de oxido nitrico, nadh oxidasa y
xantin oxidasa. (2001-2002). Investigador principal: Dr. F. Javier Chaves Martínez.
62. FIS 01/0069-01.: “Estudio de la relación entre estrés oxidativo, hipertensión esencial y daño
orgánico: efecto de polimorfismos genéticos, niveles de expresión y actividad de los sistemas
superóxido dismutasa, catalasa y glutation”. (2001-2003).Investigador Principal: F. Javier
Chaves Martinez
63. FIS 01/3047: “Genes reguladores de la respuesta al estrés oxidativo en enfermedades con alto
riesgo cardiovascular”. (2002- 2004). Investigador Principal: F. Javier Chaves Martinez
NODO 11
64. Direcció General de Recerca 1995SGR-00336. Unitat de Lípids i Nutrició.(1995 – 1997).
Investigador Principal: Lluis Masana Marin
65. Fundación La Marató TV3. Estudio del papel regulador de los ácidos grasos en la expresión de
los genes que controlan el metabolismo lipoproteico y la proliferación celular (1996 – 1998).
Investigador Principal: Lluis Masana Marin
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66. Direcció General de Recerca1997PIR-74 . Equipo de infraestructura (1997).
Investigador Principal: Lluis Masana Marin
67. CICYT SAF98-0081. Caracterización, clonaje y expresión génica de una nueva familia de
receptores lipoproteicos implicados en la regulación de la trombogenicidad
de la lesión aterotrombótica. (1998 – 2001). Investigador Principal: Javier Pedreño Egea
68. Instituto de Cooperación con el Mundo Árabe. Estudio molecular de la Hipercolesterolemia
Familiar. Aplicación clínica en la enfermedad cardiovascular.
(1999 – 2000). Investigador Principal: Lluis Masana Marin
69. Instituto de Cooperación con el Mundo Árabe.Efectos hipolipemaintes y antioxidantes del
aceite (l'huile d'argan) en pacientes con enfermedad cardiovascular. (1999 – 2000) Investigador
Principal: Rosa Solà Alberich
70. FIS 98/0228. Papel de los aldehidos derivados de la oxidación de los ácidos grasos en la
patogénia de la arteriosclerosis. Estudio in vitro e in vivo. 1998-2001. Investigador Principal:
Luis Masana Marín
71. FIS 99/0945. Análisis de la secuencia de los genes de los receptores nucleares PPAR alfa,
PPAR gamma y RXR alfa en pacientes con hiperlipemia familiar combinada y estudio de la
regulación de su funcionalidad por la vitamina A.(1999 – 2002). Investigador Principal: Josep
Ribalta Vives
72. Comisión de la Comunidad Europea QLK1-1999-CT-00830. Vitamin A, vitamin E and
carotenoid status metabolism during ageing: Fuctional and metabolism during ageing:
Functional and nutritional consequences (VITAGE). (2000 – 2003). Investigador Principal:
Josep Ribalta Vives
73. FIS 01/398. Estudio de las variaciones genéticas en las regiones promotora y catalítica de los
genes de enzimas antioxidantes y su relación con la enfermedad vardiovascular en la diabetes
mellitus tipo 2. (2001-2003). Investigador Principal: Luis Masana Marín
NODO 12
74. CICYT SAF96- 0264- C02-02 "Estudio genético y funcional de mutaciones asociadas a
hipoalfalipoproteinemia y riesgo aterogénico”.
75. FIS 99/0048-02 “Estudio de factores genéticos antiaterogénicos asociados a la expresión de apoE”.
NODO 13
76. Unión Europea. V Programa Marco QLRT-2001-00435 Solvent-tolerant bacteria allowing a
broader perfomance of biotransformation of organic compounds in two-phases fermentation
Systems (2002-2005)
77. Unión Europea. V Programa Marco GRD1-2001-41861. Development of Smart Nanorobot for
Sensor-based Handling in a Scanning Electron Microscope. Applications in
Pharmacogenomics. (2002-2005)
78. Unión Europea. Programa Marie Curie MCFI-2001-0068. A functional genetic approach to
understanding the plant hypersensitive response.(2002-2003)
79. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Programa PROFIT FIT-010000-2000-87. Desarrollo
de DNA-chips para el diagnóstico precoz y tratamiento del cáncer (2000)
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80. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Programa PROFIT IBEROEKA. FIT-010000-200162.Desarrollo de sistemas de diagnóstico precoz e identificación de dianas terapéuticas
mediante tecnología DNA-Chip.(2001-2003)
81. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Programa PROFIT. FIT-010000-2001-96.Diseño de un
microchip de cDNA para la detección de resistencia a la Quimioterapia en pacientes con cáncer
de pulmón. (2001-2003)
82. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Programa PETRI95-0538-OP Sistema de transfección
basado en un péptido sintético (2002-2003)
83. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Plan Nacional (P4) AGL2000-0394-P4-04. Desarrollo de
chips de DNA para la detección específica y simultánea de agentes pitopatógenos y genes de
respuesta a la infección en Solanum tuberosum. (2001-2004).
84. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Plan Nacional (P4) AGL2000-0067-P4-03
Producción y técnicas de formulación de Penicillium oxalicum para el control biológico de
enfermedades.(2001-2004)
NODO 14
85. CICYT ALI96-0456. Influencia de los triglicéridos y los componentes menores del aceite de
oliva virgen y girasol alto-oleico sobre el metabolismo lipídico: estudios in vitro e in vivo.
(1996-1998)
86. FIS 96/0447. Influencia del polimorfismo de la Apo E en la hipercolesterolemia y composición
lipídica de la membrana celular en la hipertensión arterial esencial.
(1996-1998)
87. CICYT OLI96-2126. Modificaciones de la membrana de células endoteliales y vasculares, su
respuesta a factores de crecimiento y citoquinas, por la fracción glicerídica del aceite de oliva.
(1997-1999)
88. Junta de Andalucía 1997, REF 5. Influencia de la composición de esfingomielina de la
memberana plasmática sobre factores celulares predictores de riesgo cardiovascular (1998).
89. FIS 99/00305. Modificación del estrés oxidativo en pacientes hipertensos tratados con
simvastatina y/o enalapril. (1999-2000)
90. INIA CA99-006. Efectos beneficiosos de las dietas ricas en aceite de oliva virgen sobre
modelos de inflamación aguda y crónica. Influencia sobre el sistema inmunológico.
Modificación de la respuesta y función de leucocitos polimorfonucleares. (1999-2001)
91. FEDER 1FD97-2288. Modificación por la dieta de factores de riesgo cardiovascular en
ancianos. Importancia de los triglicéridos del aceite de oliva virgen. (2000-2002)
92. FIS 99/ .Determinantes genéticos de la hipertrofia del ventrículo izquierdo en la hipertensión
arterial esencial. (2000-2002).
93. CICYT ALI99-0863. Efecto de lipoproteínas postprandiales procedentes de la ingesta rica en
ácidos grasos monoinsaturados sobre mecanismos celulares implicados en la arteriosclerosis.
(2000-2003).
94. CICYT AGL2001-0584. Aterotrombogenicidad de las lipoproteínas remanentes ricas en
triglicéridos y su modulación por factores nutricionales.(2001-2004)
NODO 15
95. CICYT SAF96-0011. Acción antioxidante de los flavonoides. Aproximación a su efecto protector
de la arteriosclerosis y la proliferación celular.(1996-1998). I.P.: M.A. Lasunción.
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5 años
96. FIS, 97/0389. Repercusión del metabolismo lipídico sobre la respuesta del macrófago en relación
con la aterogénesis: efecto de los hipolipemiantes. (1997-1999). I.P.: D.Gómez-Coronado.
97. Comunidad Autónoma de Madrid 08.4/0006/1997. Dieta, lípidos y antioxidantes en plasma en
población infantil de la Comunidad de Madrid.(1998-1999). I.P.: M.A. Lasunción.
98. FIS 99/0286. Efecto de la inhibición de la síntesis de colesterol sobre la secreción de citocinas
proinflamatorias: Estudio en células en cultivo y en pacientes con hipercolesterolemia
familiar..(1999-2001). I.P.: M.A. Lasunción.
99. FIS, 00/0229. Papel de la vía del mevalonato en la respuesta inmune Th1 en relación con la
aterogénesis. Efecto regulador de las estatinas.(2000-2002). I.P.: D.Gómez-Coronado.
100. Ministerio de Ciencia y Tecnología (INIA), VIN00-0004. Efecto del suplemento dietético
con antioxidantes de la uva en pacientes con insuficiencia renal.(2000-2002). I.P.: M.A.
Lasunción.
101. Consejería de Educación de la CAM 08.4/0037/2001.Acciones del colesterol y sus análogos
estructurales sobre el ciclo celular. (2002-2003). I.P.: M.A. Lasunción.
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5 años
ARTICULOS CIENTÍFICOS PUBLICADOS EN REVISTAS INDEXADAS, ÚLTIMOS
AÑOS.
NODO 1
1. Ordovás JM, López-Miranda J, Mata P, Perez-Jimenez F, Lichtenstein AH, Schaefer EJ. Genediet interaction in determining plasma lipid response to dietary intervention. Atherosclerosis
1995;118:S11-S27.
2. Carmena R, De Oya M, Gómez-Gerique J, Mata P, et al. Pravastatin, Cholestyramine, and
Bezafibrate in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: The Spanish
Multicenter Pravastatin Study. Cardiovasc Risk Factors 1996;6:55-61.
3. Mata P, Alonso R, López-Farré A, et al. Effect of dietary fat saturation on low density
lipoprotein oxidation and monocyte adhesion to human endothelial cells in vitro. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1996;16:1347-1355.
4. Alvarez-Sala LA, Mata P, Blazquez E, Garrido JA, Ordovás JM, Rubio MJ, De Oya M.
Pravastatina aumenta la actividad de receptores LDL en linfocitos de individuos con
hipercolesterolemia familiar heterocigota. Rev Clin Esp 1997;197:317-322.
5. Mata P, Varela O, Alonso R, Lahoz C, De Oya M, Badimon L. Monounsaturated and
polyunsaturated n-6 fatty acid-enriched diets modify LDL oxidation and decrease human
coronary smooth muscle cell DNA synthesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:20882095.
6. Lahoz C, Alonso R, Ordovás JM, López-Farré A, De Oya M, Mata P. Effects of dietary fat
saturation on eicosanoid production, platelet aggregation and blood pressure. Eur J Clin Invest
1997;27:780-787.
7. Sanchez L, Casado S, Farré J, Garcia M, Rico L, Monton M, Romero J, Bellver T, Sierra M,
Guerra J, Mata P, Esteban A, López-Farré A. Comparison of in vitro effects of trifusal and
acetysalicylic acid on nitric oxide synthesis by human neutrophils. Eur J Pharmacol
1998;343:57-65.
8. Gonzalez F, Lopez-Farré A, Rodriguez-Feo JA, Mata P, Millas I, Garcia-Duran M, et al.
Expression of inducible nitric oxide synthase after endothelial denudation of rat carotid artery:
role of platelets. Circulation Research 1998;83:1080-87.
9. Lahoz C, Alonso R, Porres A, Mata P. Efecto de la saturación de la grasa de la dieta sobre la
concentración plasmática de la lipoproteina (a) y de los lípidos plasmáticos. Med Clin (Barc)
1998;110:641-645.
10. Ordovas JM, Lopez-Miranda J, Mata P, Perez-Jimenez F. Gene-environment interactions in
lipoprotein metabolism. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1998;8:47-61.
11. Mata P, Lopez-Miranda J, Pocoví M, et al. Human apolipoprotein A-I gene promoter mutation
influences plasma low density lipoprotein cholesterol response to dietary fat saturation
Atherosclerosis 1998;137:367-376.
12. Colome C, Alonso R, Mata P, Badimon L. Effects of dietary fatty acids and vitamin E levels in
HL-60 cell proliferation. Eur J Clin Invest 1999;29:129-138.
13. Plaza I,Villar F, Mata P, et al. Control de la colesterolemia en España 2000. Un instrumento
para la prevención cardiovascular. Rev Esp Cardiol 2000;53:815-837.
14. Alonso R, Mata P , de Andrés R, Villacastín BP, Royo T, Badimón L. Sustained long-term
improvement of arterial endothelial function in heterozygous familial hypercholesterolemia
patients treated with simvastatin. Atherosclerosis 2001; 157:423-429.
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5 años
15. Alonso R, Castillo , Civeira F, Puzo J, de la Cruz J, Pocovi M, Mata P. Hipercolesterolemia
familiar heterocigota en España. Estudio descriptivo de 819 casos no relacionados. Med Clin
(Barc), 2002;118:487-92
16. Mata P, Alonso R, Castillo S, Pocovi M. MEDPED and the Spanish familial
hypercholesterolemia foundation. Atherosclerosis 2002;2(suppl):9-11.
17. Montoya MT, Porres A, SerranoS, Fruchart JC, Mata P, Gerique JA, Castro GR. Fatty acid
saturation of the diet and plasma lipid concentration, lipoprotein particle concentration, and
cholesterol efflux capacity. Am J Clin Nutr 2002; 75: 484-91.
18. Perez-Jiménez F, Lopez-Miranda J, Mata P. Protective effects of dietary monounsaturated fat
on atherosclerosis: beyond cholesterol. Atherosclerosis 2002; 163: 385-398.
19. Castillo S, Tejedor D, Mozas P, Reyes G, Civeira F, Alonso R, Ros E, Pocovi M, Mata P on
behalf of the Spanish FH Study group. The apolipoprotein B R3500 gene mutation in Spanish
subjects with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2002 (in
press)
20. Castillo S, Reyes G, Tejedor D, Mozas P, Suarez Y, Lasunción MA, Civeira F, Alonso R, Mata
P, Pocovi M. A double mutant (2393del9+N543H) allele in the LDL-r gene in patients witj
heterozygous, homozygous and compound heterozygous familial hypercholesterolemia: Effect
on plasma cholesterol levels and coronary heart disease. Hum Mut 2002 (accepted)
21. Mozas P, Castillo S, Reyes G, Tejedor D, Civeira F, García-Alvarez I, Puzo J, Cenarro A,
Alonso R, Mata P and M. Pocoví. Apo E genotype is not associated with cardiovascular disease
in heterozygous subjects with Familial Hypercholesterolemia. Am Heart J (accepted).Clave: A
NODO 2 y 3.
22. Castillo S, Tejedor D, Mozas P, Reyes G, Civeira F, Alonso R, Ros E, Pocovi M, Mata P. The
apolipoprotein B R3500Q gene mutation in Sapnish subjects with a clinical diagnosis of
familial hipercolesterolemia. Atherosclerosis (aceptado publicación)
23. Garcia Otín AL, Civeira F, Aristegui R, Díaz C, Recalde D, Sol JM, Masramon X, Hernández
G, Pocoví M. Allelic Polymorphism –491 A/T in apo E gene modulates the lipid-lowering
response in the treatment of combined hyperlipidemia.
Eur J Clin Invest 2002; 32: (en prensa)
24. Rite S, Baldellou A, Giraldo P, Labarta JI, Giralt M, Rubio-Felix D, Guallar A, Perez-Calvo JI,
Mayayo E, Ferrandez A, Pocovi M. Insulin-Like Growth factors in choldhood-onset Gaucher
Disease. Pediatr Res (aceptado publicación)
25. Torralba MA, Alfonso P, Pérez-Calvo JI, Cenarro A, Pastores GM, Giraldo P, Civeira F, and
Pocoví M. High
prevalence of the 55bp deletion (c.1263del55) in exon 9 of
Glucocerebrosidase
gene causing misdiagnosis (for homozygous N370S (c.1226A>G)
mutation) in
Spanish Gaucher disease patients.Blood Cell Mol Dis (aceptado para
publicación).
26. Alonso R, Castillo S, Civeira F, Puzo J, La Cruz JJ, Pocovi M, Mata P.
Heterozygous familial hypercholesterolemia in Spain. Description of 819 non related cases
Med Clin (Barc). 2002;118:487-92.
27. Recalde D, Cenarro A, García Otín AL, Gómez Coronado D, Civeira F, Pocoví M. Analysis
of apolipoprotein A-I, lecithin:cholesterol acyltransferare and glucocerebrosidase genes in
hypoalphalipoproteinemia. Atherosclerosis 2002; 163:49-58 (en prensa)
28. Mata P, Alonso R, Castillo S, Pocovi M. MEDPED and the Spanish familial
hypercholesterolemia foundation. Atheroscler Suppl. 2002 Mar;2(3):9-11.
29. Mozas P, Galetto R, Albajar M, Ros E, Pocovi M, Rodriguez-Rey JC.
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5 años
A mutation (-49C>T) in the promoter of the low density lipoprotein receptor gene
associated with familial hypercholesterolemia..J Lipid Res. 2002;43:13-8.
30. Alfonso P, Cenarro A, Perez-Calvo JI, Giralt M, Giraldo P, Pocovi M.
Mutation Prevalence among 51 Unrelated Spanish Patients with Gaucher Disease:
Identification of 11 Novel Mutations. Blood Cells Mol Dis. 2001;27:882-91.
31. Giraldo P, Cenarro A, Alfonso P, Perez-Calvo JI, Rubio-Felix D, Giralt M, Pocovi M.
Chitotriosidase genotype and plasma activity in patients type 1 Gaucher's disease and their
relatives (carriers and non carriers). Haematologica. 2001;86:977-84.
32. Martorell L, Virgos C, Valero J, Coll G, Figuera L, Joven J, Pocovi M, Labad A, Vilella E.
Schizophrenic women with the APOE epsilon 4 allele have a worse prognosis than those
without it. Mol Psychiatry. 2001;6:307-10.
33. Canudas J, Cenarro A, Civeira F, Garci-Otin AL, Aristegui R, Diaz C, Masramon X, Sol JM,
Hernandez G, Pocovi M. Chitotriosidase genotype and serum activity in subjects with
combined hyperlipidemia: effect of the lipid-lowering agents, atorvastatin and bezafibrate.
Metabolism. 2001;50:447-50.
34. Torralba MA, Perez-Calvo JI, Pastores GM, Cenarro A, Giraldo P, Pocovi M.
Identification and characterization of a novel mutation c.1090G>T (G325W) and
nine common mutant alleles leading to Gaucher disease in Spanish patients.
Blood Cells Mol Dis. 2001;27:489-95.
35. Recalde D, Velez-Carrasco W, Civeira F, Cenarro A, Gomez-Coronado D, Ordovas JM, Pocovi
M. Enhanced fractional catabolic rate of apo A-I and apo A-II in heterozygous subjects for apo
A-I(Zaragoza) (L144R). Atherosclerosis. 2001;154:613-23.
36. Perez Calvo JI, Inigo Gil P, Giraldo Castellano P, Torralba Cabeza MA, Civeira F, Lara Garcia
S, Pocovi M. Transforming growth factor beta (TGF-beta) in Gaucher's disease. Preliminary
results in a group of patients and their carrier and non-carrier relatives. Med Clin (Barc).
2000;115:601-4
37. Giraldo P, Pocovi M, Perez-Calvo J, Rubio-Felix D, Giralt M. Report of the Spanish Gaucher's
disease registry: clinical and genetic
characteristics. Haematologica. 2000 ;85:792-9.
38. Perez-Calvo J, Bernal M, Giraldo P, Torralba MA, Civeira F, Giralt M, Pocovi M.
Co-morbidity in Gaucher's disease results of a nationwide enquiry in Spain.
Eur J Med Res. 2000;5:231-5.
39. Mozas P, Cenarro A, Civeira F, Castillo S, Ros E, Pocovi M. Mutation analysis in 36 unrelated
Spanish subjects with familial hypercholesterolemia: identification of 3 novel mutations in the
LDL receptor gene. Hum Mutat. 2000;15:483-4.
40. Recalde D, Cenarro A, Civeira F, Garcia-Otin AL, Pocovi M.
A novel DNA polymorphism (4886C>T) in the human LCAT gene.
Hum Mutat. 2000;15:298.
41. Garcia-Otin AL, Civeira F, Peinado-Onsurbe J, Gonzalvo C, Llobera M, Pocovi
M. Acquired lipoprotein lipase deficiency associated with chronic urticaria. A new etiology for
type I hyperlipoproteinemia. Eur J Endocrinol. 1999;141:502-5.
42. Sarria AJ, Giraldo P, Perez-Calvo JI, Pocovi M. Detection of three rare (G377S, T134P and
1451delAC), and two novel mutations (G195W and Rec[1263del55;1342G>C]] in Spanish
Gaucher disease patients. Mutation in brief no. 251. Online. Hum Mutat. 1999;14(1):88.
43. Acton S, Osgood D, Donoghue M, Corella D, Pocovi M, Cenarro A, Mozas P, Keilty J,
Squazzo S, Woolf EA, Ordovas JM. Association of polymorphisms at the SR-BI gene locus
with plasma lipid levels and body mass index in a white population.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 ;19:1734-43.
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Página 66
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5 años
44. Civeira F, Cenarro A, Ferrando J, Puzo J, Garcia-Otin AL, Mozas P, Pocovi M.
Comparison of the hypolipidemic effect of gemfibrozil versus simvastatin in patients with type
III hyperlipoproteinemia. Am Heart J. 1999 ;138:156-62.
45. Cenarro A, Casao E, Civeira F, Jensen HK, Faergeman O, Pocovi M.
P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa and risk of acute coronary syndromes in
heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1999;143:99-104.
46. Cenarro A, Jensen HK, Casao E, Civeira F, Gonzalez-Bonillo J, Rodriguez-Rey
JC, Gregersen N, Pocovi M. Identification of recurrent and novel mutations in the LDL
receptor gene in Spanish patients with familial hypercholesterolemia. Mutations in brief no.
135. Online. Hum Mutat. 1998;11:413.
47. Varret M, Rabes JP, Saint-Jore B, Cenarro A, Marinoni JC, Civeira F, Devillers M, Krempf M,
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