Nuevos tratamientos para la disfunción eréctil

Nuevos tratamientos
para la disfunción
eréctil
Dr. J. M. Viladoms Fuster
Urología - Andrología
Unidad de Sexualidad
Centro Médico Teknon
Barcelona
7º Congreso de la SE de Contracepción, Bilbao. 21 de Octubre 2004
DIS FUNCIÓN ERÉCTIL: Cre ce con la e da d
PrevPrevalencia %
Completa
Moderada
Minima
75
50
25
0
40
45
50
55
60
65
Edad
Feldman, H.A. et al. Impotence and its medical and psychosocial
correlates: Results of the Massachusetts Male Aging Study.
Journal of Urology 1994; 151:54–61
70
DISFUNCIÓN ERÉCTIL: Epidemiología
• La incidencia de la DE depende de la edad
Edad
40–49
50–59
60–69
Incidencia
12.4%
29.8%
46.4%
• La DE afecta negativamente la calidad de vida
• La DE está infradiagnosticada e infratratada
DISFUNCIÓN ERÉCTIL: Etiologia
La Disfunción eréctil se asocia con:
• Factores de riesgo vascular
• Factores neurógenos
• Fármacos
• Problemas psicosociales
Mecanismo de la erección
1. Estímulo
erectógeno
4. Relajación de
músculo liso
GMPc×
3. Activación
celular
2. Iniciación
neural
Mecanismo de la erección
Tratamientos orales:
visión general
Tratamientos orales: visión general
• Inhibidores de la PDE5
• Sildenafilo, Vardenafilo, Tadalafilo
• Apomorfina
• Bloqueadores adrenérgicos alfa
• Fentolamina, Yohimbina.
Inhibidores de PDE5:
semejanzas estructurales
O
O
N
HN
N
N
3'
5'
O S O
Sildenafilo
N
N
O
N
CH3
N
N
H
O
O
Tadalafilo
O
O
O
N
N
S
HN
N
O
O
Vardenafilo
N
N
Inhibidores de la PDE5
•
El 1er inhibidor de PDE5 fue aprobado en marzo de 1998
•
Potencia la respuesta eréctil fisiológica normal
•
Es efectivo con un buen perfil de seguridad
•
Estimuló el interés internacional en la discusión y el
tratamiento de la Disfunción Eréctil como un problema
médico
Mejor vida sexual para millones de parejas en todo el mundo
PDE5: mecanismo de acción
Célula
endotelial
Colinérgico
L-Arginina
eNOS
O2
Retículo
endoplasmático
NO
Guanilatociclasa
NO
Ca2+
Proteinocicasa
G
Ca2+
Disminuido
Inhibición
Estimulación
GMPc
NO
K+
PDE5
GTP
No adrenérgico
no colinérgico
Adrenérgico
Célula de músculo liso
NO
NO
Nervio cavernoso
Nervio
cavernoso
5’GMP
Inhibidor
de PDE5
Adaptado de Lue T. N Engl J Med 2000; 342: 1802-1813
Ca2+
Relajación
de músculo
liso
Sildenafilo
Descripción
• Agente farmacológico de acción periférica. Potencia el efecto de
la estimulación sexual. Los aumentos de GMPc mediados por el
NO son prolongados y potenciados por la inhibición de la PDE5
Dosificación
• 25, 50, 100 mg
O
Eficacia
N
O HN
N
• Mejora la erección en todos los estadios
3'
N
de la DE
Efectos adversos
5'
O S O
Sildenafilo
• Dolor de cabeza (16 %), rubor facial (10 %),
N
dispepsia (7 %), congestión nasal (4 %)
N
Goldstein I et al. N Engl J Med 1998; 338: 1397-1404
Sildenafilo: experiencia clínica
•
Ensayos clínicos iniciales, doble ciego, aleatorizados y
controlados con placebo, realizados en EE.UU. y Europa
Occidental
• n = 4.274 (edad: 19–87 años)
• Duración media de la DE: 0,5–26 años
• Etiologías múltiples y amplia gama de gravedad de la DE
•
Mejoría de los síntomas (IIEF)
• Sildenafilo: 43–89 %
• Placebo: 10–30 %
Morales A et al. Int J Impot Res 1998; 10: 69-73
Sildenafilo: eficacia en todos los estadios de DE
87 %b
100
% de
pacientes
con
mejoría
de la
ereccióna
(IC 95%)
65 %b
80
60
35 %
40
12 %
20
0
a
Placebo
Sildenafilo
(n = 540)
(n = 579)
DE leve a moderadac
Placebo
Sildenafilo
(n = 621)
(n = 637)
DE gravec
Pregunta de valoración global sobre eficacia. bp = 0,0001 sildenafilo vs placebo.
c
Basado en las puntuaciones del Índice Internacional de Función Eréctil (intervalo: 0-30) de 17-21
(leve a moderada) y 6-10 (grave)
Data on file, Pfizer Inc.
Sildenafilo: efectos adversos
Sildenafilo
n = 734
Placebo
n = 725
Dolor de cabeza (%)
16
4
Rubor facial (%)
Dispepsia (%)
Congestión nasal (%)
Infección vías urinarias (%)
Visión anormal (%)
Diarrea (%)
Mareos (%)
Erupción cutánea
10
7
4
3
3
3
2
2
1
2
2
2
0
1
1
1
Efectos adversos
Viagra® [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2000
Sildenafilo: puntuaciones de la DE
30
Estudio sobre el escalado flexible de dosis
22,1*
20
Puntuación
media IIEF
a las 12
semanas 10
12,2
0
Placebo
(n = 134)
*p < 0,001 vs placebo
Goldstein I et al. N Engl J Med 1998; 338: 1397-1404
Sildenafilo
(n = 136)
Línea
basal
Vardenafilo - Levitra
•
En los ensayos en fase III, vardenafilo - Levitra a dosis de 5, 10
y 20 mg mejoró significativamente la DE independientemente de
la gravedad y la etiología de la disfunción, así como de la edad
de los pacientes
•
vardenafilo - Levitra fue seguro y bien tolerado
O
O
N
N
S
HN
N
N
O
O
Vardenafilo - Levitra
N
Datos demográficos de los ensayos clínicos
fundamentales fase III de Vardenafilo - Levitra
13,5
Psicógenos
Media
36,8
Mixtos
49,7
Orgánicos
0
20 40 60 80 100
Porcentaje de pacientes
Hipertensión
32
20
Diabetes
HBP
14
6
Depresión
3
IAM previo
0
10
20
30
40
Porcentaje de pacientes
Edad (años)
56,1
Peso (kg)
87,1
IMC (kg/m2)
28,0
Duración DE (años)
3,5
Dominio basal de FE
13,0
Uso previo de Sildenafilo (%)
Etnia (%)
(caucásica/negra/otra)
66
79/13/8
Datos acumulados (Norteamérica / Europa)
Dosis fija
Efectos de vardenafilo - Levitra sobre la
Pregunta
de Valoración Global (GAQ) en
los ensayos clínicos fundamentales
¿Han mejorado sus erecciones con el tratamiento que ha
tomado en las últimas 4 semanas?
Pacientes que
respondieron sí (%)
100
75
72,9
76
10 mg
20 mg
65,3
50
24,4
25
0
Placebo
5 mg
Dosis fija
Vardenafilo - Levitra-ensayos fundamentales
fase III: el 40-70 % de los varones recuperan
la normalidad de sus erecciones
Varones que vuelven a la
normalidad (%)
Se define por función eréctil normal una puntuación ≥ 26 en el dominio de FE en el IIEF
80
Placebo
70,5
5 mg
65,2
61,8
Dosis
10 mg
60
fija
49,9
20
mg
48,7
46,8
41,9
38,8
38,9
40
38,0
30,6
23,7
20
15,5
14,4
13,6
2,5
0
Leve
n = 89
Leve/moderada
Moderada
Gravedad de la DE
n = 298
n = 415
Grave
n = 533
Vardenafilo - Levitra, seguridad
(n = 143)
Vardenafilo
10 mg
(n = 152)
7
13
11
Rubor (%)
<1
9
10
Rinitis (%)
5
5
10
Placebo
Cefalea (%)
Vardenafilo
20 mg
(n = 144)
Tadalafilo - Cialis
•
Los resultados en fase III mostraron mejorías significativas en
IIEF
•
Los efectos colaterales incluyeron cefalea, dolor de espalda
y dispepsia
•
Tadalafilo - Cialis tiene una vida media
de 15-28 horas
O
N
N
N
H
O
tadalafilo
O
O
CH3
Tadalafilo – Cialis: Eficacia y seguridad
Tadalafilo – Cialis : coito con éxito
Tadalafilo – Cialis: seguridad
Placebo (%)
tadalafilo
2 mg (%)
tadalafilo 5
mg (%)
tadalafilo 10
mg (%)
tadalafilo 25
mg (%)
5,7
5,7
2,7
16,7
13,9
Dispepsia
0
0
8
2,8
8,3
Dolor de
espalda
0
2,9
0
8,3
8,3
Cefalea
Padma-Nathan H et al. Int J Impot Res 2001; 13: 2-9
Tadalafilo – Cialis: Efectos adversos
Inhibidores de PDE5 y diabetes
¿Ha mejorado su erección el tratamiento que ha estado tomando
durante las últimas 4 semanas?
10 %
% respondió sí
40
% respondió sí
% respondió sí
56 %
60
20
80
80
80
64 %
60
55 %
40
25 %
20
Sildenafilo - Viagra
Tadalafilo - Cialis
Placebo
57 %
60
40
20
13 %
0
0
0
72 %
100 mg
10 mg
Vardenafilo - Levitra
20 mg
Nota: Se combinan análisis separados; las diferencias en respuestas a placebo
pueden reflejar la selección de pacientes y/o la gravedad de la diabetes
Rendell MS et al. JAMA 1999; 281: 421-426
Sáenz de Tejada I et al. Int J Impot Res 2001; 13(4): S46
Goldstein I et al. Póster presentado en las 61as Sesiones Científicas de la ADA; Filadelfia, Pa, 2001
Apomorfina: mecanismo de acción
Estímulos inhibitorios
Ansiedad
Receptores
dopaminérgicos
Apomorfina
Núcleo
paraventricular
Estímulo
erectógeno
Erección peneana
Apomorfina s.l. (3 mg): porcentaje de intentos
con erección suficientemente firme para el coito
100
90
Intentos que
resultaron en
una erección
suficientemente firme
para el coito
(%)
80
*p = 0,001 versus placebo
70
60
46,9 %*
50
40
30
32,3 %
21,9 %
20
10
0
Basal
Dula E et al. Eur Urol 2001; 39: 558-564
Placebo
Apomorfina
s.l. 3 mg
Apomorfina s.l.: perfil de efectos adversos
Efecto
Placebo (%)
Náuseas
1,1
Apomorfina s.l.
3 mg (%)
7,0
Bostezos
0,6
8,1
Aturdimiento
3,4
6,5
Somnolencia
1,7
4,9
Abbott Laboratories. Resumen de Características del Producto, 2001
Bloqueadores alfa: mecanismo de acción
Nervio cavernoso
Célula de músculo liso
Fentolamina oral
•
Ensayos clínicos a gran escala
•
Respuesta a placebo 20 % versus 30-40 % para fentolamina oral
•
Principales efectos adversos: congestión nasal, cefalea,
rubor facial, aturdimiento
•
Aún existen preguntas sobre su seguridad
•
No está aprobada por la FDA ni por la EMEA
Yohimbina
•
Se trata de un alcaloide indólico extraído del árbol de yohim
•
Tiene acción tanto periférica como central
•
Es mejor que placebo para todos los tipos de DE
•
Efectos colaterales: ansiedad, náuseas, palpitaciones,
temblor ligero, elevación de la presión sanguínea diastólica
Puede tener algún papel en la DE no orgánica
Agentes de acción central
•
Sumanirol (agonista D2)
Más selectivo que la apomorfina, lo que puede reducir efectos
colaterales
•
Melanotán II
Péptido que simula los efectos de la hormona estimulante de los
melanocitos alfa. Agente proeréctil.
•
Agonistas de la serotonina
Los receptores de la serotonina ejercen un papel
en la modulación de la actividad nerviosa autónoma
TST para hipogonadismo
•
La TST (terapia de sustitución con testosterona) está indicada para
hipogonadismo o testosterona anormalmente baja
•
La forma más común que se usa es una
formulación i.m. de depósito de acción prolongada
•
La administración oral tiene una absorción muy variable
•
Los parches transdérmicos y el gel son muy útiles
•
Las contraindicaciones incluyen cáncer de mama,
cáncer de próstata y policitemia
•
Las precauciones incluyen apnea del sueño y síntomas
de prostatismo, y es necesario descartar la presencia
de cáncer de próstata
ENCUESTA SOBRE HÁBITOS
SEXUALES DE LOS ESPAÑOLES
52%
PLANIFICAN DÍA
Lunes
Martes
Miércoles
Jueves
Viernes
4%
5%
Mañana
Fines de semana
NO PLANIFICAN DÍA
10%
5%
Mediodía
5%
Tarde
9%
14%
Sábado
Domingo
77%
PLANIFICAN MOMENTO
5%
16%
65%
Noches
7%
NO PLANIFICAN MOMENTO
23%
31%
48%
Pfizer-Edelman, mayo 2003
¿CUÁL ES EL FÁRMACO MÁS
ADECUADO?
- Menor ventana terapéutica
- Menor riesgo si efectos
secundarios
Sildenafilo
Vardenafilo
- Mayor ventana terapéutica
- Mayor riesgo si efectos
secundarios
Tadalafilo
Futuro = Financiación
Se han re alizad o d e mand as a la
ad ministración d e sd e cole ctivos d e
Diab é ticos, Parap lé jicos, afe ctos d e
Escle rosis Múltip le .
Re q ue rimie ntos:
• Grave d ad , d uración, se cue las d e la e nfe rme d ad .
• Utilid ad social y te rap é utica d e l fármaco.
• Re conocimie nto como me jor op ción e n e l
tratamie nto d e DE
• Imp acto e conómico ab ord ab le .
Molt
agraït!