Avances en la terapia insuliníca

Revista Cubana de Endocrinología
ISSN 1561-2953 versión on-line
Rev Cubana Endocrinol v.18 n.1 Ciudad de la Habana ene.abr. 2007
Como citar
este artículo
Revisión bibliográfica
Instituto Nacional de Endocrinología
Avances en terapia insulínica en la diabetes
mellitus tipo 1. Aciertos y desaciertos
Dra. Tania Mayvel Espinosa Reyes1 y Dra. Sigrid Marichal Madrazo2
Resumen
La historia del desarrollo del tratamiento farmacológico de la diabetes tuvo un
capítulo esencial en el descubrimiento de la insulina y su introducción como
terapia de la diabetes tipo 1. El conocimiento de sus complicaciones trajo consigo
la necesidad de una terapia más sofisticada. Desde entonces, las preparaciones de
insulina y las estrategias terapéuticas han ido desarrollándose inicialmente a
expensas del origen de la insulina, y posteriormente con la incorporación de
sustancias que modificaban su absorción. Ya en la década de los 90 surgieron
entonces los análogos de la insulina, con una especial capacidad de cambio en su
farmacocinética. Más adelante se introdujeron nuevas formas de liberación, que
son, las bombas de infusión continua, los aerosoles y todo esto apoyado por
nuevos sistemas de monitorización de la glucosa. En la última década el trasplante
de islotes y la terapia génica con la obtención de células ß a partir de células
madres pluripotenciales, aumentan las expectativas en este campo. Todos estos
elementos confirman el interminable camino en la búsqueda de terapéuticas
eficaces en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1. Con este trabajo nos
proponemos exponer los principales avances en materia de terapia insulínica y
reflexionar sobre aciertos y desaciertos en su introducción.
Palabras clave: Análogos de insulina, bombas de infusión continua, aerosoles,
sistemas de monitorización.
Antecedentes
En la década pasada hubo 3 eventos importantes que mejoraron el cuidado de los
pacientes con diabetes:
1. Se comprobó la relación inequívoca entre el control metabólico y las
complicaciones vasculares (Diabetes Control and Complications Trial
[DCCT]). Se sabe que niveles subóptimos de glucemia tienen efecto
dañino sobre el estado vascular del organismo.
2. El desarrollo de nuevas formas de insulina:
o Con inicio más rápido y mayor duración de la acción (análogos).
o Nuevas formas de liberación (bombas de infusión, spray y
aerosoles).
3. Avances en la monitorización de la glucemia.
El presente trabajo tiene como propósito describir los avances principales en el
campo de la terapia insulínica, así como exponer aciertos y desaciertos atendiendo
a los resultados de numerosas investigaciones derivadas de la atención de
pacientes con diabetes.
Evolución de la terapia insulínica
La historia del desarrollo del tratamiento farmacológico de la diabetes tuvo un
capítulo esencial en el descubrimiento de la insulina y su introducción como
terapia de la diabetes tipo I.1 Después de años de investigaciones, los profesores
Frederick Grant Banting, Charles Herbert Best, Jon James Richard Macleod y
Jame Bertram Collip, trabajando en la universidad de Toronto, fueron capaces de
aislar y purificar la insulina, lo cual proporcionó a la ciencia médica uno de los
más importantes medios de prolongar la vida humana, y constituyó un hito en la
historia del tratamiento de la fatal enfermedad.
A su vez, el conocimiento de las complicaciones trajo consigo la necesidad de una
terapia más sofisticada. Desde entonces, las preparaciones de insulina y las
estrategias terapéuticas han ido desarrollándose, según su origen:
•
•
•
•
•
1925 → Páncreas bovino y porcino.
1952 → Protamina- zinc.
1965 → Bifásica.
1980 → Bovina y porcina altamente purificadas.
1982 → Humana Novo → métodos semisintéticos.
Lilly → tecnología de DNA recombinante.
•
1996 - 2001 → Análogos de insulina.
Tratamiento intensivo
Conociendo que existe una relación entre el control glucémico subóptimo y las
complicaciones vasculares, el DCCT demostró que el tratamiento intensivo
minimizó las hiperglucemias, redujo el desarrollo de microalbuminuria en el 35
%, y logró una reducción en la prevalencia de la neuropatía y retinopatía, de ahí
que sea recomendado para todos los pacientes. Este esquema de tratamiento
implica un aumento en la frecuencia de administración (4 veces al día) de la
insulina y hace posible la combinación de sus diferentes tipos:
Insulina simple + insulina de acción intermedia
Insulina Lispro + Lantus
Ello permite hacer mediciones y cambios más frecuentes en las dosis, si lo
comparamos con la terapia convencional, aunque es importante tener en cuenta
que los esquemas a utilizar siempre serán individualizados, dependiendo de la
edad del paciente y su estilo de vida. En este tipo de esquemas se describen las
hipoglucemias como factor limitante que impide el control glucémico estricto.
Necesidad de semejanza fisiológica: “Es necesario mejorar la absorción de la
insulina o de nuevas insulinas con el objeto de simular más precisamente el perfil
fisiológico de la insulina. Se ensayarán insulinas monoméricas y derivados de
insulina". Recomendación del Workshop sobre tratamiento con insulina de la
Reunión del JDFI de Mónaco, 1985.
La administración de insulina regular 5 min previos a los alimentos, resulta en un
retraso en el inicio y prolongación de la duración de su acción, comparada con la
secreción de insulina endógena. Cuando se utiliza la insulina NPH de base sucede
que (fig. 1):
•
•
•
El comienzo de la actividad es lento, por lo que constituye un
inconveniente para los pacientes, ya que debe administrarse entre 30 y 60
min antes de comer.
La actividad es prolongada, lo que favorece la aparición de episodios de
hipoglucemia posprandial tardía (4-6 h), unido a que sus efectos persisten
hasta después de 12 h).
La utilización de dosis insuficiente provoca descompensación y labilidad
glucémica, mientras que la dosis excesiva favorece hipoglucemias
interprandiales y nocturnas.
FIG. 1. Limitaciones de la insulina humana corriente.
Por otra parte, al utilizar insulina regular o cristalina antes de las comidas, si la
dosis utilizada es insuficiente provoca “picos” posprandiales, mientras que si es
excesiva da lugar a “valles” (hipoglucemias) posprandiales.
A pesar de la pureza y estabilidad de las preparaciones disponibles de insulina, es
evidente que la farmacocinética que se obtiene tras la inyección subcutánea de las
preparaciones de insulina estructuralmente intacta, hace difícil conseguir una
situación de normoglucemia a lo largo de todo el día.2,3
Análogos de insulina de acción rápida
En el pasado, las características farmacocinéticas de los preparados de insulina
eran modificadas añadiendo sustancias que retardaban su absorción (protamina y
zinc) y con el uso de cristales de variadas dimensiones. En la última década, la
tecnología del ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante ha hecho posible el
desarrollo de análogos de insulina con un perfil farmacocinético diferente al de las
preparaciones de insulina intacta existentes. Intercambiando el residuo lisina en la
posición 28 y prolina en la posición 29 de la cadena ß, se ha obtenido el análogo
de acción rápida Lispro. En el análogo de acción rápida Aspart, el residuo prolina
de la posición 29 de la cadena ß se ha sustituido por ácido aspártico.
Tras la inyección subcutánea de insulina intacta las concentraciones plasmáticas
de insulina alcanzan el pico entre las 2-4 h, claramente retrasado con respecto a la
concentración obtenida por individuos normales con secreción endógena de
insulina. Esta es la principal causa de la hiperglucemia observada tras la ingesta
en las personas con diabetes. El retraso en la absorción de la insulina intacta
administrada subcutáneamente se debe a que en esta preparación la insulina tiende
a asociarse en “clusters” hexaméricos, por lo que se necesita un tiempo tras la
inyección para que estos clusters se disocien y puedan pasar al torrente
circulatorio. Los análogos de acción rápida tienen menor tendencia a la
asociación, por lo que se absorben más rápidamente, y consiguen una
concentración plasmática aproximadamente 2 veces más elevada y en la mitad de
tiempo que la conseguida con la insulina intacta.4
Ventajas potenciales de los análogos de acción rápida:5
•
•
•
•
•
•
•
•
En primer lugar, el inicio más rápido de acción.
El perfil farmacocinético de los análogos permite disminuir los niveles de
glucemia posprandiales, y se ha propuesto que ello puede asociarse con
una disminución de riesgo de complicaciones cardiovasculares.
La posibilidad de inyectar la insulina inmediatamente antes de la ingesta,
ya que parece que esa es la práctica habitual de la mayoría de los pacientes
diabéticos.
Se han propuesto otras ventajas adicionales en relación con la calidad de
vida por la mayor flexibilidad de las pautas de administración, incluida la
inyección, incluso posterior a la ingesta, lo cual es extremadamente útil en
los niños con patrones erráticos de alimentación.
El uso de los 2 análogos de acción rápida disponibles en el mercado se
sustenta en la mejoría del control metabólico y la reducción de los
episodios hipoglucémicos en un 25 % entre los períodos de alimentación
en pacientes con diabetes (tipo I, tipo II, niños y gestantes).
Menor variabilidad de absorción en el lugar de la administración (3 %).
Menor variabilidad entre pacientes.
Mejor control del peso, entre otras razones, por disminuir hipoglucemias.
En base a los ensayos clínicos randomizados, meta-análisis y revisiones
publicados,6-9 en el uso de análogos en ensayos clínicos se han manejado en la
literatura las posibles ventajas del uso de los análogos de insulina de acción rápida
en el tratamiento de la diabetes mellitus.10 No obstante, es válido destacar que
como desventajas y aspectos no esclarecidos en el uso de análogos, se encuentra
que la corta duración de su acción es la causante de las hiperglucemias
prepandriales.
La homología estructural de los análogos de insulina con insulin-growth factor-1
(IGF-1) lleva implícita la preocupación respecto a la progresión de las
complicaciones crónicas y el potencial mitogénico con el uso a largo plazo. Por un
lado, IGF-1 puede afectar a la progresión de la retinopatía, y por otro, algunos
análogos de insulina han mostrado efecto carcinógeno sobre la glándula mamaria
de ratas hembras o efecto mitogénico sobre células de osteosarcoma.11
A pesar de estos posibles efectos solo hay datos muy limitados respecto a la
seguridad a largo plazo de los análogos, entre otras cosas, porque los pacientes
con complicaciones microvasculares relevantes han sido excluidos de la mayoría
de los estudios clínicos.
Evidencia científica respecto al uso de análogos de acción rápida
A todos los elementos citados se une la publicación de los resultados del Protocol
for a Cochrane Review.12 En total, intervinieron 7 933 participantes en 42
estudios controlados aleatorios. En los pacientes con diabetes tipo I, la diferencia
de medias ponderada (DMP) de HbA1c se estimó en -0,1 % (IC del 95 %: -0,2 %
a -0,1 %) a favor del análogo de insulina. La DMP de los episodios
hipoglucémicos medios globales por paciente por mes fue de -0,2 (IC del 95 %: 1,2 a 0,9) para los análogos, en comparación con la insulina corriente en pacientes
con diabetes tipo I. Para los estudios en pacientes con diabetes tipo I, la incidencia
de hipoglucemia grave varió de 0 a 247,3 episodios anuales (mediana de 20,3) por
cada 100 personas para los análogos de insulina. La incidencia varió de 0 a 30,3
(mediana de 0,6) episodios por 100 personas por año para los análogos de
insulina, y de 0 a 50,4 (mediana de 2,8) para la insulina corriente. No se diseñó
estudio alguno para investigar los posibles efectos a largo plazo (por ejemplo,
mortalidad y complicaciones diabéticas) en particular, en pacientes con
complicaciones relacionadas con la enfermedad.
Apidra
El pasado año siguió trayendo novedades para la terapia en DM I, así se da a
conocer Apidra en el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) como
nuevo análogo de insulina de acción rápida, cuyo principio activo es la insulina
glulisina. Se obtiene mediante tecnología recombinante, producida por una
bacteria que ha recibido un gen (ADN) capaz de producir dicha insulina.13,14
Esta insulina es ligeramente diferente a la humana, lo cual hace que actúe con
mayor rapidez. Su pico máximo se obtiene a la hora de administrada, pero sus
efectos duran menos tiempo, alrededor de 4 h aproximadamente, cuando se
compara con la insulina humana normal de acción corta.
Los estudios realizados muestran que puede ser administrada de forma segura y
efectiva antes (0-15 min) de una comida, o justo después de ella, obteniéndose un
mejor control glucémico posprandial que el alcanzado por la insulina humana
regular, y con ello, una reducción de la hemoglobina glucosilada.15-17 Puede ser
además administrada en bomba de infusión continua, no incrementa el riesgo de
hipoglucemias, y se ha observado igual frecuencia de estas que al utilizar insulina
Lispro.18,19 Se utiliza en combinación con insulinas de acción intermedia o
prolongada, o con análogos de la insulina, y puede asociarse además a
hipoglucemiantes orales. Ha sido aprobada para el tratamiento de adultos con
diabetes.
Análogos de acción prolongada
Estos preparados son creados por sustitución y adición de aminoácidos (aa) a la
molécula de insulina (Glargine), y por adición de una cadena de ácido graso
(Detemir), lo cual favorece el enlace con la albúmina en depósitos subcutáneos
(fig. 2).20 Se describió inicialmente su uso en mayores de 6 años, y parece ser
más eficaz si se administra por la mañana, obteniéndose una reducción de la
HbA1c (-1,2 %), si la comparamos con lo obtenido si su administración es al
acostarse (-0,96 %) y al compararla con la NPH nocturna (-0,84 %). Entre sus
ventajas se citan:21-25
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Es segura, sin efectos tóxicos ni producción de anticuerpos.
Mayor absorción que las insulinas convencionales de acción prolongada.
Inicio de acción más lento luego de administración subcutánea.
Efecto más prolongado que la NPH humana: 24 h.
Resulta en una concentración casi constante sin picos indeseados.
Reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna e hipoglucemia sin aviso.
Tiene efecto escaso o nulo sobre el peso corporal, lo que parece estar
relacionado con la disminución de la frecuencia de hipoglucemias, y por
tanto, requerir menor ingesta para solucionarlas.
La absorción no varía según lugares de inyección.
Escasa variabilidad en la absorción de un día a otro, por lo que produce
una menor fluctuación de glucemia basal.
Puede administrarse en cualquier horario, pero siempre se aconseja sea a la
misma hora.
La Detemir específicamente, incrementa su duración de forma exponencial
al incrementar la dosis.
FIG. 2. Análogos de acción prolongada.
Entre sus desventajas se encuentran las siguientes:26,27
•
Requiere al menos 3 días para alcanzar niveles estables, por lo que no se
deben cambiar las dosis diarias, sino cada 3 días.
•
•
•
No está indicada en diabetes gestacional.
Su administración puede ser únicamente subcutánea.
No permite mezclas con otra insulina o diluyentes.
Para indicar Lantus se reduce el 20 ó 30 % de la cantidad de insulina NPH
utilizada previamente; y se indica observar como precaución, la lactancia materna,
la insuficiencia renal y la hepática.
Nuevos sistemas de liberación de insulina
Bomba de infusión
La efectividad de la infusión subcutánea continua de insulina había sido
descubierta y usada primeramente en los años 70 y 80. La primera bomba en
niños fue descrita en 1979 en el Yale Hospital. Ahora ha sido reintroducida con
una tecnología sin dudas mejorada28,29 (fig. 3).
FIG. 3. Terapia con bomba de insulina.
Los avances técnicos y la mejoría de los resultados han llevado, en los últimos
años, a un mayor interés en el tratamiento mediante bombas de infusión continua
de insulina en los niños y adolescentes con diabetes tipo I,30,31 tratamiento que
se ha incrementado también en la edad infantil, y en algunos países como EE. UU.
ha llegado a abarcar al 25 % de los niños y adolescentes con DM I. En Suecia este
tipo de terapia se administra al 12-15 % de la población pediátrica con diabetes.
Además de las indicaciones puramente médicas, la mejoría de la calidad de vida
es también un aspecto muy importante a tener en cuenta cuando se plantee este
tipo de terapia.
El éxito de la terapia con bombas va a depender de muchos factores, entre ellos,
de poder contar con Unidades de Diabetes Pediátricas expertas en esta modalidad
de tratamiento, disponibles las 24 h del día con programas adecuados de
formación y reciclaje, así como motivación de los pacientes. En las fases iniciales
es imprescindible una buena formación de los educadores en diabetes
(diabetólogos pediatras, educadores en diabetes, dietistas, sicólogos y profesores)
para poder educar y motivar a los pacientes.
Se utiliza un análogo de insulina de acción rápida, una infusión basal que cubre la
noche y períodos prepandriales, y bolos para cubrir picos pospandriales
calculados según cada comida y merienda. Usualmente se administra en glúteos o
abdomen. Entre sus ventajas se destacan:32-34
•
No existen limitaciones por la edad.
•
•
•
•
•
•
La administración es fácil, con disminución del número de pinchazos e
inserción no dolorosa de la cánula.
Permite la administración de dosis muy pequeñas.
Mejora el control metabólico disminuyendo las oscilaciones glucémicas.
Reduce la frecuencia de hipoglucemias e hipoglucemias sin aviso.
Mayor facilidad para ajustar insulina según ingesta de carbohidratos.
Mayor flexibilidad.
Entre sus desventajas se encuentran las siguientes:35-37
•
•
•
•
•
•
•
•
Incidencia controvertida de complicaciones agudas.
Olvido de bolos.
Obstrucción de la cánula por sangre o doblamientos.
Salida de la aguja de la zona de punción.
Relaciones sexuales.
Alteraciones de la imagen corporal, sobre todo en chicas.
Dificultades tecnológicas.
Sistema altamente costoso.
Insulina inhalable
En la búsqueda incesante de alternativas terapéuticas en el tratamiento de la
diabetes surgió la posibilidad de la vía inhalatoria para la administración de la
insulina.38,39 El 26 de enero de 2006 la primera insulina inhalable de la historia
conocida como Exubera fue aprobada por la Unión Europea, comprobándose su
similitud en cuanto a reproducibilidad y efectividad en relación con la
administración subcutánea (fig. 4).40-42
FIG. 4. Aerosoles.
Específicamente, la Agencia Europea de Medicamentos decidió incluirla como
indicaciones en el tratamiento de la diabetes tipo II en adultos mayores de 18 años
que no están adecuadamente controlados con insulina; y para la diabetes mellitus
tipo I, pero como parte adicional a tratamientos con insulina de acción intermedia
o prolongada de administración inyectable. Pfizer, el laboratorio farmacéutico que
la produjo, dijo que su costo de desarrollo sobrepasó los 1 000 millones de
dólares, noticia que es, sin dudas, la más importante en lo que va del año 2006.
Como ventajas se reporta:43-45
•
•
•
•
•
•
Absorción más rápida en relación con la insulina simple de administración
subcutánea.
Inicio de acción similar a la Lispro subcutánea y mayor duración.
Logra disminuir el número de pinchazos.
Mejora la calidad de vida de los pacientes.
Borraría los picos relacionados con la ingesta de alimentos.
Tiene escasa variabilidad farmacocinética y farmacodinámica.
Como desventajas se citan:46,47
•
•
•
•
•
•
Requiere asociación con una dosis de insulina subcutánea (SC) de acción
prolongada.
Para obtener iguales efectos que con la insulina SC se requieren 6 veces
mayor cantidad.
Se desconocen los efectos sobre los alvéolos pulmonares que pudiera
provocar la terapia prolongada.
No puede ser utilizada en pacientes con disfunciones del lóbulo frontal o
dispraxias.
No está indicada en pacientes con asma bronquial, enfisema pulmonar,
fumadores, u otra enfermedad respiratoria crónica.
No está aprobado su uso en pacientes en edades pediátricas ni en
embarazadas .
Nuevos sistemas de monitoreo de glucosa
Paralelo al avance incesante de la terapia insulínica en DM I, se han desarrollado
nuevos sistemas de monitoreo de glucosa, facilitando el manejo de los diferentes
esquemas de tratamiento insulínico, e incluso permitiendo en muchos casos
identificar el momento exacto del descontrol metabólico, razones por las cuales
nos pareció de utilidad revisar someramente algunos elementos de interés sobre
los sistemas de monitorización de glucosa (fig. 5).
FIG. 5. Monitoreo de glucosa continuo.
Monitoreo de glucosa continuo
Las mediciones intermitentes de glucosa capilar dan una visión limitada de los
niveles de glucosa sanguínea, por las fluctuaciones que esta sufre durante las 24 h.
La reciente introducción de sistemas de monitoreo continuo constituye un avance
importante en el manejo de la enfermedad.48,49
Su asociación con la bomba de infusión continua de insulina permite un control
glucémico exhaustivo.50 Revela fluctuaciones de hiperglucemias pospandriales e
hipoglucemias nocturnas asintomáticas;51-53 sin embargo, se trata de sistemas
extremadamente costosos (5 000 dólares o más), de ahí que se utilicen solo para
estudios cortos.54
Monitoreo de glucosa no invasivo
La aplicación de la electrónica y el desarrollo de microprocesadores en los
bioprocesos han posibilitado la introducción de sistemas de monitorización de
glucosa no invasivos. A través de dispositivos colocados sobre la piel, por
mecanismos de iontoforesis reversa, implantación subcutánea directa, o
microdiálisis, es capaz de detectar pulsos variables de glucemia.55-57 Una de sus
presentaciones es en forma de relojes pulsera aprobados en EE. UU. para mayores
de 7 años; sin embargo, son sistemas muy costosos (cerca de 1 000 dólares + 100
por cada sensor cuya duración es de solo 12 h), por lo que no se utiliza en la
práctica de rutina, se reserva para casos críticos, de difícil control metabólico, o
historia de hipoglucemias asintomáticas.54
Conclusiones y perspectivas
Actualmente los médicos y todo el personal dedicado a la atención de personas
con diabetes, contamos con una amplia variedad de alternativas terapéuticas y un
soporte tecnológico, que son el resultado de la enorme e incansable investigación
científica que se lleva a cabo en todo el mundo, del esfuerzo de numerosos
especialistas de la materia, y del empeño de gobiernos y autoridades de salud.
Es indudable que la ciencia no descansa, y crecientes expectativas están creadas
alrededor de la terapia en DM I, no siendo esto exclusivo del tratamiento
insulínico, por lo que consideramos válido recordar algunos de estos elementos.
El trasplante de páncreas e islotes, cuya limitante más seria sigue siendo el empleo
de agentes inmunosupresores, ha generado la búsqueda de anticuerpos que actúen
bloqueando las señales coestimuladoras en células T, como el AntiCD154 58
ensayado en primates, no en humanos, con resultados verdaderamente alentadores
(1 año de normoglucemia pos trasplante sin efectos secundarios).
Por otra parte, la introducción de agentes inmunosupresores con menos efectos
adversos y no diabetógenos resulta prometedor; y aún más esperanzador, cuando
hablamos de terapia génica, favorecida por el desarrollo incesante de la ingeniería
genética y la biotecnología. Así surgió la posibilidad de expandir células humanas
para que se repliquen de manera continua in vitro. Se identificaron 3 fuentes
fundamentales con potencial de expansión ex vivo: las células madres
pluripotenciales de origen embrionario, cuya ventaja se fundamenta en la
capacidad de replicación espontánea manteniendo un cariotipo normal; las células
fetales, cuya limitante lo constituyen problemas de tipo ético, ya que el tejido
proviene de abortos; y las células derivadas de islotes aislados de donantes de
órganos, con mejores oportunidades de replicación. La aplicación de matrices
extracelulares con ciertas particularidades y algunos factores de crecimiento, ha
hecho posible inducir la replicación de células ß humanas.59 La utilización de
vectores víricos y no víricos posibilita la introducción de genes en las células
endocrinas,60 y por último, como otra línea potencial de la terapia génica, está la
modificación de las células presentadoras de antígenos, con el propósito de evitar
la recurrencia de la diabetes en la célula trasplantada.61
Unido a estas novedades, la búsqueda de análogos de insulina con características
farmacocinéticas más cercanas a la insulina producida por el páncreas normal y
sistemas de liberación cada día menos agresivos, contribuirán, sin lugar a dudas, a
hacer más llevadera la enfermedad. En la medida que se despejan incógnitas
relacionadas con la fisiopatología y la etiopatogenia de la diabetes, se han podido
crear estrategias terapéuticas con el propósito de prevenir la enfermedad, luego de
establecida mantener un control metabólico estable, reducir o retardar la aparición
de complicaciones, y alcanzar una mejoría en la calidad de vida de las personas
con diabetes.
Summary
Advances in insulin-therapy in type 1 diabetes mellitus. Success and failures
History of development of pharmacological treatment of diabetes had an essential
chapter in descovery of insulin and its introduction as therapy of Type 1 diabetes.
Knowledge of its complications, lead to the need of a more sophisticated therapy.
Since then, insulin preparations and therapeutical strategies has been initially
developing at the expense of insulin origin, and then with incorporation of
substances modifying its absorption. As long as in 1990, emerged insulin
analogues with an special change ability in its pharmacokinetics. Then, new ways
of release were introduced, e.g. continuous infusion pumps, aerosols, and all this
supported by new systems of glucose monitoring. In the pas decade, islet
transplant and gen therapy with obtention of ß cells from pluripotential stem cells,
increase expectation in this field. All these elements confirm the endless path in
the search of efficaceous therapeutics in treatment of Type 1 diabetes mellitus.
Aim of this paper is to expose main advances on the subject of insulin therapy and
to think over sucess and failures in its introduction.
Key words: Insulin analogues, continous infusion pumps, aerosols, monitoring
systems.
Referencias bibliográficas
1. Ovalle BJ. Guía para la selección del tratamiento farmacológico en la diabetes
mellitus. En: Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Sistema de
actualización médica en diabetes. México: Editorial Intersistemas S.A.;
2000.p.157-64.
2. Zinman B. The physiological replacement of insulin: an elusive goal. N Engl J
Med. 1989;321:363-70.
3. Insulina Lispro-Humalog. Fundamentos para su desarrollo. Disponible en:
www.lilly-argentina.com/trabclin/lispro
4. Howey DC, Bowsher RR, Brunelle RL, Woodworth JR. (Lys (B28),Pro(B29)-
human insulin. A rapidly abserbed analogue of human insulin. Diabetes.
1994;43:396-402.
5. Navarro Pino T. Nuevos análogos de insulina rápida. Disponible en:
www.svedyn.com. Actualizado Octubre 2005.
6. Melki V, Renard E, Lassmann-Vague V, Boivin S, Guerci B, Hanaire-Broutin
H, et al. Improvement of HbA1c and blood glucose stability in IDDM patients
treated with lispro insulin analog in external pumps. Diabetes Care. 1998;21:97782.
7. Davey P, Grainger D, McMillan J, Rajan N, Aristides M, Gliksman M. Clinical
outcomes with insulin lispro compared with human regular insulin: a metaanalysis. Clinical Therapeutics. 1997;19:656-74.
8. Bolli GB, DiMarchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin
analogues and their potential in the management of diabetes mellitus.
Diabetologia. 1999;42:1151-67.
9. Shukla VK, Otten N. Insulin lispro: a critical evaluation. Ottawa: Canadian
Coordinating Office for Health Technology Assessment. 1999;18.
10. Gale EAM, UK Trial Group. A randomized, controlled trial comparing insulin
lispro with human soluble insulin in patients with type 1 diabetes on intensified
insulin therapy. Diabetic Medicine. 2000;17:209-14.
11. Kurtzhals P, Schäffer L, Sorensen A, Kristensen C, Jonassen I, Schmid C,
Trub T. Correlation of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of
insulin analogues designed for clinical use. Diabetes. 2000;49:999-1005.
12. Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR.
Análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana corriente en
pacientes con diabetes mellitus (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca
Cochrane Plus, número 4, 2005. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com (Traducida de The Cochrane Library , 2005
Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons).
13. Informe público europeo de evaluación (EPAR) Apidra.
14. Barlocco D. Insulin glulisine. Aventis Pharma. Curr Opin Investig Drugs.
2003;4(10):1240-4.
15. Rave K, Klein O, Frick AD, Becker RH. Advantage of premeal-injected
insulin glulisine compared with regular human insulin in subjects with type 1
diabetes. Diabetes Care. 2006;(8):1812-7.
16. [No authors listed] Insuline glusine (Apidra): new rapid-acting insulin. Med
Lett Drugs Ther. 2006;48(1233):33-4.
17. Garg SK, Ellis SL, Ulrich H. Insulin glulisine: a new rapid-acting insulin
analogue for the treatment of diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2005;(4):64351.
18. Cox SL. Insulin glulisine. Drugs Today (Barc). 2005 Jul; 41(7):433-40.
19. Robinson DM, Wellington K. Insulin glulisine. Drugs. 2006;66(6):861-9.
20. Dunn CJ, Plosker GL, Keating GM, McKeage K, Scott LJ. Insulin glargine:
an updated review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs. 2003;
63(16):1743-78.
21. Saz Franco JA. La insulina Glargina (Lantus). Disponible en:
www.adezaragoza.org/diabetes/index
22. Chase HP, Dixon B, Pearson J, Fiallo-Scharer R, Walravens P, Klingensmith
G, et al. Reduced hypoglycemic episodes and improved glycemic control in
children with type 1 diabetes using insulin glargine and neutral protamine
Hagedorn insulin. J Pediatr. 2003;143(6):704-6.
23. Schober E, Schoenle E, Van Dyk J, Wernicke-Panten K. Pediatric Study
Group of Insulin Glargine. Comparative trial between insulin glargine and NPH
insulin in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr
Endocrinol Metab. 2002;15(4):369-76.
24. Carlos Rubio-Terrés, Javier Rodríguez, Bjorn Bolindre, Pedro de Pablos.
Análisis coste-utilidad del tratamiento de la diabetes mellitus con insulina glargina
o insulina NPH en España. Originales Insulina Glargina ReES. 2003 2(6).
25. Wang F, Carabino JM, Vergara CM. Insulin glargine: a systematic review of a
long-acting insulin analogue. Clin Ther. 2003;25(6):1541-77.
26. Diabetes information. Insulins. Lantus Insulin.htm. Disponible en:
www.diabetes mall.health through information
27. Wang F, Carabino JM, Vergara CM. Insulin glargine: a systematic review of a
long-acting insulin analogue. Clin Ther. 2004; 26(7):1179-81.; discussion 1182-3.
28. Pickup JC. Are insulin pumps underutilized in type 1 diabetes? Yes. Diabetes
Care. 2006;29(6):1449-52.
29. Tamborlane WV. Fulfilling the promise of insulin pump therapy in childhood
diabetes. Pediatr Diabetes. 2006;7Suppl 4:4-10.
30. Danne T , Tamborlane WV. Insulin pumps in pediatrics: We have the
technology. We have the evidence. Why are still so few kids using it? Pediatr
Diabetes. 2006;7Suppl 4:2,3.
31. Weinzimer SA, Swan KL, Sikes KA, Ahern JH. Emerging evidence for the
use of insulin pump therapy in infants, toddlers, and preschool-aged children with
type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2006;7Suppl 4:15-9.
32. Battelino T. Risk and benefits of continuous subcutaneous insulin infusion
(CSII) treatment in school children and adolescents. Pediatr Diabetes.
2006;7Suppl 4:20-4.
33. Lauritzen T, Pramming S, Deckert T, Binder C. Pharmacokinetics of
continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetologia. 1983;24:326-9.
34. Chase HP, Horner B, McFann K, Yetzer H, Gaston J, Banion C, et al. The use
of insulin pumps with meal bolus alarms in children with type 1 diabetes to
improve glycemic control. Diabetes Care. 2006; 29(5):1012-5.
35. Hanas R, Adolfsson P. Insulin pumps in pediatric routine care improve longterm metabolic control without increasing the risk of hypoglycemia. Pediatr
Diabetes. 2006;7(1):25-31.
36. Hanas R, Ludvigsson J. Hypoglycemia and ketoacidosis with insulin pump
therapy in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2006;7 Suppl 4:32-8.
37. Shalitin S, Phillip M. Closing the loop: combining insulin pumps and glucose
sensors in children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes. 2006;7Suppl
4:45-9.
38. Gonda I. Systemic delivery of drugs to humans via inhalation. J Aerosol Med.
2006; 19(1):47-53.
39. Mandal TK . Inhaled insulin for diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm.
2005;62(13):1359-64.
40. [No authors listed] Insulin by inhaler: new option for diabetes treatment. Harv
Womens Health Watch. 2006;13(8):5.
41. White S, Bennett DB, Cheu S, Conley PW, Guzek DB, Gray S, et al.
EXUBERA: pharmaceutical development of a novel product for pulmonary
delivery of insulin. Diabetes Technol Ther. 2005;7(6):896-906.
42. Barnett AH. Exubera inhaled insulin: a review. Int J Clin Pract.
2004;58(4):394-401.
43. Rave K, Nosek L, Heinemann L, Gonzales C, Ernest CS, Chien J, et al.
Inhaled micronized crystalline human insulin using a dry powder inhaler: doseresponse and time-action profiles. Diabet Med. 2004;21(7):763-8.
44. Rave KM, Nosek L, de la Pena A, Seger M, Ernest CS 2nd, Heinemann L , et
al. Dose response of inhaled dry-powder insulin and dose equivalence to
subcutaneous insulin lispro. Diabetes Care. 2005;28(10):2400-5.
45. Patton JS, Bukar JG, Eldon MA. Clinical pharmacokinetics and
pharmacodynamics of inhaled insulin. Clin Pharmacokinet. 2004;43(12):781-801.
46. Board M, Allen SC . A simple drawing test to identify patients who are
unlikely to be able to learn to use an inhaler. Int J Clin Pract. 2006;60(5):510-3.
47. Hussain A, Majumder QH, Ahsan F. Inhaled insulin is better absorbed when
administered as a dry powder compared to solution in the presence or absence of
alkylglycosides. Pharm Res. 2006; 23(1):138-47. Epub 2006 Dec 7.
48. Paty BW, Senior PA, Lakey JR, Shapiro AM, Ryan EA. Assessment of
glycemic control after islet transplantation using the continuous glucose monitor
in insulin-independent versus insulin-requiring type 1 diabetes subjects. Diabetes
Technol Ther. 2006;8(2):165-73.
49. Ludvigsson J, Isacson. Clinical use of glucose sensors in the treatment of
diabetes in children and adolescents. Pract Diab Int. 2003;20(1):7-12.
50. Danne T, von Schutz W, Lange K, Nestoris C, Datz N, Kordonouri O. Current
practice of insulin pump therapy in children and adolescents-the Hannover recipe.
Pediatr Diabetes. 2006;7 Suppl 4:25-31.
51. Cypryk K, Pertynska-Marczewska M, Szymczak W, Wilcynski J, Lewinski A
. Evaluation of metabolic control in women with gestational diabetes mellitus by
the continuous glucose monitoring system: a pilot study. Endocr Pract.
2006;12(3):245-50.
52. Melki V, Ayon F, Fernandez M, Hanaire-Broutin H. Value and limitations of
the continuous glucose monitoring system in the management of type 1 diabetes.
Diabetes Metab. 2006;32(2):123-9.
53. Wilhelm B, Forst S, Weber MM, Larbig M, Pfutzner A, Forst T. Evaluation of
CGMS (R) During Rapid Blood Glucose Changes in Patients with Type 1
Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2006; 8(2):146-55.
54. Chase JG, Hann CE, Jackson M, Lin J, Lotz T, Wong XW, Shaw GM.
Integral-based filtering of continuous glucose sensor measurements for glycaemic
control in critical care. Comput Methods Programs Biomed. 2006;82(3):238-47.
55. Connolly P, Cotton C, Morin F . Opportunities at the skin interface for
continuous patient monitoring: a reverse iontophoresis model tested on lactate and
glucose. IEEE Trans Nanobioscience. 2002;1(1):37-41.
56. Reis N, Gonçalves CN, Vicente AA, Teixeira JA. Proof-of-concept of a novel
micro-bioreactor for fast development of industrial bioprocesses. Biotechnol
Bioeng. 2006; [Epub ahead of print] (En prensa).
57. Renard. Implantable glucose sensors for diabetes monitoring. Minim Invasive
Ther Allied Technol. 2004;13(2):78-86.
58. Kenyon NS, Chatzipetrou M, Masetti M. Long term survival and function of
intrahepatic islet allografts in Rhesus monkeys treated with humanizated antiCD154.Proc Nati Acad Sci. USA, 1999;96:8132-7.
59. Hayek A, Beattie GM, Cirulli V. Growth factor/ matrix induced proliferation
of human adult ß-cells. Diabetes. 1995;44:1458-60.
60. Leibowitz G, Beattie GM, Kafri T. Gene transfer to human pancreatic
endocrine cells using viral vectors. Diabetes. 1999;48:745-53.
61. Giannnoukakis N, Rudert WA, Robbins PD. Targeting autoimmune diabetes
with gene therapy. Diabetes. 1999;48:2107-21.
Recibido: 21 de octubre de 2006. Aprobado: 11 de enero de 2007.
Dra. Tania Mayvel Espinosa Reyes. Calle 19 # 638, entre B y C, Vedado,
municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail:
[email protected]
1Especialista de II Grado en Endocrinología Pediátrica. Investigadora Agregada.
Departamento de Endocrinología Pediátrica. Instituto Nacional de
Endocrinología.
2Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Residente de 3er. año de
Endocrinología Pediátrica. Departamento de Endocrinología Pediátrica. Instituto
Nacional de Endocrinología.
© 2008 1999, Editorial Ciencias Médicas
Calle 23 # 177 entre N y O (Edificio Soto), Piso 2
Vedado, Plaza, Ciudad de La Habana, Código postal 10400
Cuba
[email protected]
)