Problema clínico Alteraciones del metabolismo lipídico

Problema clínico
Alteraciones del metabolismo lipídico:
clasificación y diagnóstico
Teresa Aldámiz-Echevarría Lois, A. Pérez-Morala Díaz y C. Recarte García-Andrade
Unidad de Riesgo Cardiovascular. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
Puntos clave
• Las hiperlipemias primarias son
alteraciones del metabolismo de
los lípidos de origen genético que
clínicamente se manifiestan por la
aparición de accidentes isquémicos
a edades tempranas de la vida.
Estos trastornos se clasifican en
hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias
o hiperlipemias mixtas, en función del
perfil lipídico que presenten.
• Las hipercolesterolemias,
fundamentalmente las elevaciones del
colesterol unido a las lipoproteínas de
baja densidad (LDL), se caracterizan
por el riesgo asociado de enfermedad
coronaria. Típicamente se relacionan con
los xantomas tendinosos, aunque éstos
no son patognomónicos.
• Las hiperlipemias mixtas son elevaciones
de ambos, colesterol y triglicéridos. La
más frecuente es la hiperlipemia familiar
combinada y la más aterogénica la
hiperlipoproteinemia de tipo III en la que
la presencia de xantomas palmares es
patognomónica, aunque no constante.
• Las hipertrigliceridemias son elevaciones
aisladas de triglicéridos, poco frecuentes
en la población.
• El diagnóstico de estas alteraciones
lipídicas se basa en la determinación
analítica del colesterol y sus fracciones;
y en la realización de un estudio genético
que descarte cualquier otra causa que
pueda justificar la alteración lipídica o
contribuir a su expresión clínica.
Descripción del problema
Las alteraciones del metabolismo lipídico son enfermedades
genéticas que conllevan episodios cardiovasculares precoces. El
hecho de que su filiación definitiva requiera la realización ocasional
de un estudio genético dificulta el diagnóstico. Se revisan las
características patológicas y los medios para detectarlas.
Los lípidos, el colesterol y los triglicéridos son moléculas insolubles
que circulan en el plasma unidas a proteínas (apolipoproteínas) formando lipoproteínas. Esto permite su transporte y utilización en los
tejidos para la obtención de energía y la formación de compuestos
como los ácidos biliares y las hormonas.
Las alteraciones en las concentraciones de las lipoproteínas se
conocen como dislipoproteinemias y su importancia radica en
su implicación en la aterosclerosis y la aparición de enfermedad
cardiovascular. Fredrickson1 estableció una clasificación fenotípica
de estos trastornos que se recoge en la tabla I.
Se denominan hiperlipemias primarias a las elevaciones
de colesterol (hipercolesterolemia), de triglicéridos
(hipertrigliceridemia) o de ambos (hiperlipemias mixtas) de
origen genético. Éstas se deben a alteraciones en el metabolismo
lipídico ya sea en la absorción de las grasas de la dieta, en la
síntesis endógena de lípidos o en el transporte inverso de colesterol
(figs. 1-3); con escasa implicación de factores ambientales en su
aparición2. Su clasificación se recoge en la tabla II.
Hipercolesterolemia
Hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar es la hiperlipemia primaria más frecuente
en la población caucásica. Es un trastorno autosómico dominante cuya dis-
Tabla I.
Fenotipo
I
IIa
IIb
III
IV
V
Clasificación fenotípica de Fredrickson
Lipoproteína elevada
Colesterol plasmático
Triglicéridos plasmáticos
Aterogénesis
Quilomicrón
LDL
LDL y VLDL
IDL
VLDL
VLDL y quilomicrón
Normal o ↑
↑↑
↑↑
↑↑
Normal o ↑
↑↑↑
↑↑↑↑
Normal
↑↑
↑↑↑
↑↑
↑↑↑↑
No
+++
+++
+++
+
+
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Tabla II.
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tribución en la población es del 1/500 en su forma heterocigota
y de 1/1.000.000 en su forma homocigota.
Se debe a una alteración en el gen que codifica el receptor
de las lipoproteínas de baja densidad (rLDL). Éste regula las
concentraciones intracelulares de colesterol, de forma que si
descienden se activa la síntesis de colesterol endógena, aumenta el número de receptores, lo cual favorece la captación de
colesterol y disminuye su esterificación2,3.
Hay 5 tipos de mutaciones de rLDL según su comportamiento:
Hiperlipemias primarias
Hipercolesterolemias
Hipercolesterolemia familiar
Apo B defectuosa familiar
Hipercolesterolemia asociada a NARC1
Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia
Hipercolesterolemia autosómica recesiva
Hipercolesterolemia asociada a litiasis biliar
Hipercolesterolemia asociada a variantes raras de apo E
Hipercolesterolemia poligénica
Hiperlipemia familiar combinada
– Alelos nulos que afectan a la síntesis.
– Alteraciones en el transporte.
– Alteraciones en la unión.
– Alteraciones en la internalización.
– Alteraciones en el reciclado.
Hiperlipemias mixtas
Hiperlipemia familiar combinada
Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia)
Hipertrigliceridemia
Hipertrigliceridemia familiar
Hiperlipemia familiar combinada
Hiperquilomicronemia
Figuras 1-3.
Se conocen hasta 800 mutaciones distintas en el gen de la
proteína rLDL. Estas diferencias son las responsables de las
variaciones en los valores plasmáticos de colesterol unido a las
lipoproteínas de baja densidad (cLDL), las manifestaciones clínicas, la aparición de enfermedad coronaria y la respuesta al
tratamiento.
Síntesis endógena de lípidos o en el transporte reverso de colesterol.
A
A
C
E
E
C-II
Fosfolípidos
LCAT
HDL
naciente
Colesterol
Mucosa intestinal
A
A
Colesterol
Ácidos grasos
Fosfolípidos
LCAT
C-II
E
Fosfolípidos
Colesterol
esterificado
Hígado
LCAT
A
HDL3
Quilomicrones
Fosfolípidos
Colesterol
esterificado
LCAT
Colesterol
Triglicéridos
LPL
HDL2
Células
E
C-II
Colesterol
Triglicéridos
Quilomicrones
remanentes
IDL
VLDL
Células
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Ácidos grasos
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A
B-48
A
TG
Colesterol
Mucosa intestinal
A
B-48
Quilomicrones
nacientes
Tejido
adiposo
TG
Colesterol
E
C-II
C-II
E
C-II
B-48
Quilomicrones
A
ACE
Colesterol
Ácidos
grasos
Fosfolípidos
Colesterol
E
Fosfolípidos
HDL
LPL
A C-II
Ácidos
grasos
CRR
Hígado
E
TG
Colesterol
B-48
A
Hígado
B-100
ACE
Colesterol
Ácidos grasos
libres
Triglicéridos
Colesterol
Fosfolípidos
C
LDL-R
E
VLDL
naciente
C
CE
A
C
LDL-R
Colesterol
LPL
B-100
B-100
C
Triglicéridos
Colesterol
Fosfolípidos
B-100
E
E
HDL
LDL
Triglicéridos
Colesterol
Fosfolípidos
VLDL
Colesterol
Fosfolípidos
Colesterol
Tejido
adiposo
y
otros
tejidos
A
B-100
LPL
Ácidos
grasos
libres
E
IDL
Ácidos grasos libres
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Tabla III.
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Hiperlipidemias secundarias
Colesterol
Triglicéridos
Colesterol HDL
Hipotiroidismo
↑↑
↑
Cushing
↑
↑↑
Lipodistrofia
↑
↑↑
Diabetes mellitus tipo 2
↑↑
Síndrome nefrótico
↑↑
IRC
↑
↑
Colestasis
↑↑
Alcoholismo
↑↑
Embarazo
↑↑↑
Sepsis
↑↑
Bloqueadores beta
↑
Tiazidas
↑
↑
Estrógenos v.o.
↑↑
IP
↑
↓
↓
↓
↑
↓
↓
↑
↓
IP: inhibidores de la proteasa; IRC: insuficiencia renal crónica; v.o.: vía oral.
ña afecta al 1% de la población con alteraciones primarias en
el metabolismo del colesterol, y es el defecto lipídico primario
más prevalente en Galicia, lo cual probablemente esté relacionado con el origen celta de la región6.
La alteración en estos pacientes se produce en la apolipoproteína B-1007, de síntesis hepática, que en condiciones normales
se une al receptor rLDL. En la apo B-100 defectuosa familiar
(BDF) esta unión es más difícil, por lo que el aclaramiento plasmático de las partículas LDL disminuye y los valores de colesterol sanguíneo aumentan al doble o triple de la normalidad.
Las características clínicas son idénticas que en la hipercolesterolemia familiar de la que sólo puede diferenciarse mediante la realización de un estudio genético.
Otras hipercolesterolemias
– Hipercolesterolemia poligénica: es el trastorno más frecuente. En España afecta al 3-4% de la población. Su patogenia se desconoce aunque se sabe que se debe a alteraciones de muchos genes y que hay además una clara influencia
ambiental. Condiciona un aumento de las LDL que clínicamente se expresa con la aparición precoz de enfermedad
cardiovascular, y es muy rara la presencia de xantomas en
estos individuos5.
– Sitosterolemia: se trata de un raro defecto autosómico recesivo debido a alteraciones en los genes ABCG8 y ABCG5
que sintetizan proteínas hepáticas e intestinales causantes
de la devolución del esterol absorbido en dieta a la luz intestinal, así como del transporte de ésteres hepáticos a los
ductos biliares8.
–M
utaciones del gen CYP7A1: su alteración disminuye la
producción de ácidos biliares en el hígado con el consiguiente aumento del colesterol plasmático y tendencia a la
formación de litiasis biliar.
– Hipercolesterolemia autosómica recesiva: asociada a
una mutación en gen ARH9.
– Mutaciones en el gen PCSK9 que codifica la proteína
NARC1.
La hipercolesterolemia familiar es un trastorno IIa en la clasificación de Fredrickson, por lo que se acompaña de elevaciones significativas en la concentración plasmática de cLDL (por
encima de 500 mg/dl en pacientes homocigotos y entre 300 y
550 mg/dl en heterocigotos), con valores bajos de triglicéridos
y normales o levemente descendidos de colesterol unido a las
lipoproteínas de alta densidad (cHDL)4.
Clínicamente, la enfermedad se caracteriza por el desarrollo
de xantomas en los tendones, cuya incidencia aumenta con la
edad; y por la formación de placas de ateroma derivadas de la
captación de partículas de cLDL oxidado por macrófagos scavenger que tiene una gran actividad aterogénica. Estos individuos presentan, por lo tanto, un elevadísimo riesgo de enfermedad coronaria prematura con una reducción de la esperanza de
vida que puede llegar a los 20-30 años en pacientes no tratados.
La enfermedad es mucho más agresiva en pacientes homocigotos que en heterocigotos con riesgo de aparición de un episodio cardiovascular antes de los 30 años en los individuos no
tratados5.
Hiperlipemias mixtas
Apo B-100 defectuosa familiar
Es una forma autosómica dominante que en Centroeuropa supera en frecuencia a la hipercolesterolemia familiar. En Espa-
Hiperlipemia familiar combinada
Se trata de un trastorno de herencia autosómica dominante,
muy frecuente, que afecta al 1-2% de la población mundial, y se
Tabla IV.
Diferencias en las principales hiperlipidemias primarias
Tipo
Fenotipo
Gen
Herencia
Frecuencia
Riesgo vascular
Signos físicos
Heterocigotos:1/500
Homocigotos:1/1.000.000
+++
Xantomas tendinosos,
xantelasmas
ApoB-defectuosa
IIa
Gen apoB
AD
+++
Xantomas tendinosos,
xantelasmas
HF
IIa
rLDL
AD
Poligénica
IIa, IIb
HFC
IIa, IIb, IV, (?)
AD
1-2%
++
raramente V
Poligénica
Poligénica
3-4%
+
Arco corneal, xantelasmas
Arco corneal,
xantelasma
Hiperlipoproteinemia tipo III IIa, IIb, III, IV
Gen apoE
AD/AR
1-2/5.000
+++
Xantomas cutáneos palmares
estriados, tuboeruptivos
Hipertrigliceridemia familiar IV, raramente V
(?)
AD
0,5-1%
(?)
Xantomas eruptivos,
lipidemia retinalis,
pancreatitis
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; HF: hipercolesterolemia familiar; HFC: hiperlipemia familiar combinada.
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considera presente en el 20% de los individuos que presentan
enfermedad cardiovascular antes de los 20 años.
Su patogenia exacta se desconoce. Se sabe que hay varios genes implicados, de manera que distintas alteraciones genéticas
pueden dar lugar a un mismo fenotipo10.
Esta variabilidad es la responsable de las distintas formas de
aparición de la enfermedad. Se relaciona con la hiperproducción hepática de triglicéridos, lo cual condiciona un incremento
de la apolipoproteína (apo) B y de las lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL). Asimismo, se sabe que pueden desarrollarse
otros trastornos genéticos asociados, como los que afectan a
la función de la lipoprotenlipasa, implicada en la eliminación
de las LDL. Por último, en la hiperlipemia familiar combinada
influyen otros factores de tipo ambiental, así como el sexo y la
edad5. Esto determina que la enfermedad pueda manifestarse
con los fenotipos de Fredrickson IIb, IIa y IV.
El diagnóstico de esta entidad se basa únicamente en la aparición de cualquiera de esas alteraciones del perfil lipídico con
la distribución familiar característica de los trastornos autosómicos dominantes11.
Hiperlipoproteinemia tipo III/disbetalipoproteinemia
Se trata de una elevación de los valores plasmáticos de colesterol
y triglicéridos normalmente relacionada con un trastorno genético autosómico recesivo, y excepcionalmente dominante, que se
da en 1-2/5.000 habitantes. Se distinguen 2 conceptos diferentes: disbetalipoproteinemia, siendo ésta el aumento de partículas
b-VLDL plasmáticas pero sin HLP, es decir, con concentraciones
de colesterol total y triglicéridos normales; y la hiperlipoproteinemia tipo III secundaria a disbetalipoproteinemia en la que sí se
observa elevación del colesterol total y los triglicéridos12.
Se debe a un aumento de las partículas remanentes de los
quilomicrones procedentes del intestino y del catabolismo periférico de las VLDL. Estos remanentes se eliminan en el hígado
gracias a la mediación de la apolipoproteína E. Hay 3 alelos
de la apo E presentes en la población. El apo E-3 es el más
frecuente y el apo E-2 y sus mutaciones asociadas son las responsables de la aparición de disbetalipoproteinemia, ya sea con
transmisión dominante o recesiva13.
Las manifestaciones clínicas son más frecuentes en hombres
que en mujeres, relativamente rara antes de la menopausia, y
consisten en xantomas, xantoma estriado palmar, patognomónico de esta enfermedad12; y la enfermedad cardiovascular a edades tempranas a excepción de las enfermedades cerebrovasculares en las que no se ha demostrado un riesgo significativo.
Hipertrigliceridemias primarias
Son entidades menos frecuentes que las anteriores. Todas ellas
cursan con una elevación de los triglicéridos plasmáticos. No se
acompañan de sintomatología cuando los valores sanguíneos son
inferiores a 500 mg/dl, pero por encima de 1.000 mg/dl se relacionan a menudo con el denominado síndrome de quilomicronemia
caracterizado por dolor abdominal, xantoma eruptivo, lipemia
retinal y un elevadísimo riesgo de desarrollo de pancreatitis.
Las diferentes hipertrigliceridemias primarias se diferencian
por su sustrato genético y su forma de transmisión, y son las
siguientes:
– Hipertrigliceridemia familiar: es la forma más frecuente (0,5-1% de la población española), de transmisión autosómica dominante. Se debe a un aumento de la síntesis
hepática y a una disminución del catabolismo de las VLDL.
Suele asociarse a disminución de HDL y, en menor medida,
aumento de LDL2,5.
–H
iperquilomicronemia familiar: tiene una herencia
autosómico recesiva. Se produce por alteraciones en los
genes de lipoproteinlipasa y apo C-II que determinan un
incremento en el número de quilomicrones2,5.
Diagnóstico
El diagnóstico de estos pacientes se basa en la sospecha de
enfermedad dislipémica primaria basada en evidencias clínicas,
es decir, presencia de rasgos característicos del tipo xantomas
y/o en mayor medida, aparición de enfermedad cardiovascular
precoz, o bien en la presencia de un patrón familiar de herencia
normalmente dominante que obliga a la detección de enfermedad dislipémica de causa genética.
El diagnóstico se basa en:
1. Exclusión de patología potencialmente causante de trastornos dislipémicos secundarios, siendo las principales:
– Diabetes mellitus tipo 2, con determinación de glucosa en
plasma y orina.
– Hipotiroidismo: determinación de hormonas tiroideas.
– Enfermedad renal/síndrome nefrótico: estudio del aclaramiento de creatinina y la proteinuria.
– Hepatopatía/colestasis: realización de bioquímicas hepáticas y serologías.
– Embarazo.
– Tóxicos: descartar consumo de alcohol, corticoides, bloqueadores b, tiazidas, inhibidores de la proteasa, etc.
2. Exploración físico especialmente orientada a:
a) Reconocimiento de alteraciones propias de las dislipemias
primarias14,15:
– Pulsos periféricos, y palpación abdominal para detectar soplos o aneurismas, respectivamente, teniendo en cuenta el
frecuente asentamiento de placas de ateroma en las zonas
de bifurcación arterial (femoral y carotídea). Es característica la aparición de un soplo sistólico en los pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigota debido a una estenosis de la aorta ascendente inmediatamente por encima
de la válvula aórtica.
– Arco corneal: sugiere hipercolesterolemia familiar en individuos jóvenes. Puede aparecer en ancianos normocolesterolémicos.
– Xantelasmas: placas amarillentas de aparición en párpados.
Son típicos de la hipercolesterolemia familiar, aunque pueden aparecer con concentraciones normales de colesterol.
– Xantomas tendinosos: de localización preferente en el tendón de Aquiles, el tríceps de la extremidad superior, los
extensores del tercer, cuarto y quinto dedos y el ligamento
rotuliano. Pueden aparecer en las plantas de los pies y en
la duramadre en pacientes homocigotos. Son típicos de hipercolesterolemia familiar.
– Xantomas tuberosos: en el tendón de Aquiles, la rodilla y
codos. Típicos de disbetalipoproteinemia tipo III.
– Xantomas planos: en los pliegues de las palmas de las manos, de color anaranjado. Son patognomónicos de disbetalipoproteinemia tipo III.
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– Xantomas eruptivos: en los glúteos, la cara posterior de los
muslos y el abdomen. Son pequeños y aparecen en pacientes hipertrigliceridémicos.
– Lipemia retinal: coloración blanquecina de la retina, característica de las hipertrigliceridemias.
b) Reconocimiento de otras alteraciones que contribuyen a
la expresión clínica de estas anomalías genéticas. Se trata de
trastornos relacionados con el síndrome metabólico:
– Presión arterial.
– Glucosa sérica.
– Peso/índice de masa corporal.
– Perímetro de cintura/índice cintura-cadera.
3. Determinación analítica de colesterol, triglicéridos y fracciones. Se requieren 2 determinaciones espaciadas de 2 a 8
semanas.
4. Determinaciones orientadas a filiar el trastorno primario
subyacente:
– Hipercolesterolemia familiar: valorando la funcionalidad
del receptor en cultivo de fibroblastos del paciente o en
linfocitos estimulados en un medio deficiente de colesterol;
o análisis de ADN mediante técnicas de biología molecular.
Es útil sobre todo en las poblaciones en las que son pocas
las alteraciones genéticas responsables o éstas son conocidas, como ocurre en España.
– Hiperlipemia familiar combinada: sólo se dispone de
diagnóstico de exclusión.
– Hiperliproteinemia tipo III: estudio genotípico de la apo E.
– Hipertrigliceridemia: por encima de 400 mg/dl el suero
tiene un aspecto turbio; por encima de 1.000.mg/dl si se
almacena el suero a 4º durante 12 h se observa un sobrenadante lechoso correspondiente a los quilomicrones y debajo una capa opalescente correspondiente a VLDL. Para
diferenciar los distintos tipos de hipertrigliceridemia se
requiere la determinación de actividad lipolítica en sueros
postheparina para determinación de déficit de lipoproteinlipasa (se inyectan 50 U de heparina por kilogramo de peso
por vía intravenosa y a los 10 min se obtiene una muestra
de sangre en la que se determina la actividad de lipoproteinlipasa); o estudio genético, para diferenciar déficit de
lipoproteinlipasa o apo C-II5,14. J
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Bibliografía comentada
Álvarez-Sala Walther A, Muñoz Rivas N, Caño Hortaneda M, et
al. Trastornos de las lipoproteínas. En: Perezagua Clamargirand
C, editor. Tratado de medicina interna. Barcelona: Ariel; 2005. p.
2559-74.
Amplio capítulo de fácil lectura y muy didáctico dedicado a los
trastornos del metabolismo lipoproteico.
Civeira F, Artieda M, García-Álvarez I, Cenarro A. Expresión fenotípica de las hipercolesterolemias familiares. Cardiovascular
Risk Factors. 2002;11:165-73.
Capítulo dedicado a las hipercolesterolemias que revisa los aspectos clínicos más relevantes de las formas de hipercolesterolemia hereditaria más frecuentes: hipercolesterolemia familiar,
apo B-100 defectuosa familiar, disbetaliproteinemia familiar e
hiperlipemia familiar combinada.
Goldstein JL, Brown NS. Areceptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Phisiol Med. 1985;284-322.
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.
Trabajo por el que Goldstein fue galardonado con el Premio
Nobel de Medicina constituyendo así la primera aproximación
a la patología lipídica y a su implicación clínica. Se utiliza ampliamente como referencia en publicaciones relacionadas con
las lipoproteínas.
Pocoví Mieras M, Castillo Fernández S. Trastornos genéticos
asociados a la hipercolesterolemia familiar. En: Millán NúñezCortés J, editor. Medicina cardiovascular. Arteriosclerosis. Barcelona: Masson; 2005. p. 241-55.
Capítulo de un libro en 2 tomos dedicado a la arteriosclerosis,
que contiene una sección de genética y enfermedades cardiovasculares. En el primer tomo estudia fundamentalmente la aterogénesis y las enfermedades cardiovasculares y el segundo
está dedicado a la patología cardiovascular propiamente dicha.
Muy completo y especializado.
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