hemocromatosis: su diagnostico y tratamiento

HEMOCROMATOSIS
DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
SERVICIO DE HEMATOLOGÍA, OSECAC
(basado en las Normativas de la Sociedad Argentina de Hematología)
Introducción:
La homeostasis del metabolismo del hierro depende estrictamente de su absorción
intestinal. La Hemocromatosis Hereditaria (HH), hasta hace poco tiempo
llamada primaria o idiopática, es una enfermedad asociada a una alteración del
metabolismo del hierro. En esta afección, la excesiva acumulación de este metal
es ocasionada por un aumento de su absorción a nivel intestinal, mediado por una
alteración genética en el mecanismo de su regulación de absorción, y por la
ausencia de un mecanismo de excreción efectivo que evite la sobrecarga hística.
Finalmente, el hierro acumulado en los tejidos, deriva en un efecto irritante y
tóxico, que termina eliminando células y funciones, asociándose con un efecto
carcinogénico de alta prevalencia.
La HH es una de las enfermedades genéticas más frecuentes dentro de la
población caucásica, afectando a 1 de cada 300 personas1.
En el año 1996, el descubrimiento y la detección del gen HFE, que se presenta
como una mutación genética en la mayoría de los pacientes con HH, ha permitido
contar con una prueba rápida y de alto poder diagnóstico. La disponibilidad de
esta técnica2 ha transformado radicalmente la estrategia diagnóstica y sobre todo
el seguimiento y el tratamiento de la enfermedad3.
Diagnóstico de la Hemocromatosis Hereditaria
Los signos y síntomas de sospecha clínica de enfermedad por sobrecarga de
hierro y los parámetros de laboratorio que sostienen esta sospecha, pueden
observarse en el Cuadro I. También en este Cuadro se manifiestan diferentes
criterios diagnósticos, tanto desde el punto de vista metabólico como histológico,
y de detección especifica del elemento hierro. El diagnóstico inmunogenético
confirma en la gran mayoría de los casos la alteración primaria de su metabolismo.
Dado que cada vez es más reconocida esta enfermedad por tratarse de una
nosología de orden genético altamente frecuente, y que por tal razón se incorpora
rápidamente a la gama de diagnósticos diferenciales (se piensa mas en HH), es
reconocida actualmente en un estadio mas precoz, donde no siempre es posible
reconocer todos los criterios clínicos y de laboratorio, y sólo puede establecerse
alta presunción diagnóstica a través del estudio inmunogenético. Algunos
enfermos son diagnosticados como hallazgos en chequeos de laboratorio de
rutina, por antecedentes familiares, o en poblaciones aparentemente sanas como
en los donantes de sangre.
Por tal motivo abogamos por la siguiente estrategia para abordar el diagnóstico y
el estadio clínico de la enfermedad, permitiendo en consecuencia reconocer
medidas de seguimiento y de tratamiento4 ( Figura 1)
Estrategia para el diagnóstico de Hemocromatosis Hereditaria:
Primer Paso: Sospecha de diagnóstico por la presencia de manifestaciones
tempranas.
La sospecha del diagnóstico de HH es relativamente fácil cuando está presente el
cuadro clínico clásico: hombre mayor de 40 años que presenta hiperpigmentación
cutánea, a veces de un color gris metálico o bronceado, hepatomegalia, a veces
marcadamente grande, con bordes filosos, y en general sin signos clínicos de
insuficiencia hepatocelular o de hipertensión portal, y finalmente se acompaña en
un número importante de personas con diabetes que en general es
insulinodependiente. La Diabetes suele ser de difícil manejo, por la irregular
respuesta al tratamiento. En general, este cuadro clínico se acompaña con
cardiomiopatía.
Esta forma de presentación, manifiesta en general un grado irreversible de las
lesiones tisulares por el grado de fibrosis secundaria, estableciendo un pobre
pronóstico, con poca respuesta a las medidas terapéuticas. Sin embargo, es
posible mejorar sensiblemente las funciones afectadas y la calidad de vida.
Actualmente, hacer el diagnóstico de HH en estas condiciones debe considerarse
un “fracaso” en cuanto a la sospecha clínica. Teniendo en cuenta la alta frecuencia
génica reconocida, esta enfermedad debe ser sospechada cuando los signos y
síntomas asociados son mucho mas leves o aislados, aún fuera del cuadro
sindrómico.
Los signos y síntomas mas precoces deben incluir:
1) sexo y edad. Tanto las mujeres como los hombres pueden estar afectados aún
en la adultez joven (menos de 40 años).
2) Tres signos pueden hacer sospechar su presencia:
a) fatiga crónica, pérdida de libido sexual en los varones, y parámetros
hematimétricos totalmente normales en quienes clinicamente se sospechó
anemia ferropénica.
b) Artralgias de algunos años de evolución, sobre todo en los dedos de las
manos. A veces se interpretan como crisis gotosas. Radiológicamente
puede observarse artropatía subcondral y condrocalcinosis. Suele ser un
síntoma sobresaliente, porque el paciente se queja frecuentemente del
dolor articular.
c) Transaminasas hepáticas elevadas sin causa aparente, es decir, no
relacionada con ninguna otra causa asociada como alcohol, hepatitis viral,
etc. (Ver Cuadro 1).
Segundo paso: Saturación de la transferrina elevada
Cuando la saturación de transferrina está por debajo del 45%, en general se
excluye la sobrecarga de hierro, sobretodo la relacionada con HH. Sin embargo,
este parámetro normal puede ser compatible con dos tipos de sobrecarga de
hierro que no se relacionan con la HH. Una de ellas es la Hepatosiderosis
Asociada con Resistencia a la Insulina, donde en la mayoría de los casos el
diagnóstico diferencial con HH sólo es posible con el estudio genético y su
fisiopatología no está clara aún.
La otra enfermedad es la Aceruloplasminemia Hereditaria que es desde el punto
de vista clínico muy parecida a la HH, diferenciándose por que presenta niveles
muy altos de ferritina, sin mediar ningún fenómeno inflamatorio, con una
saturación de transferrina normal o baja, a veces acompañada de anemia.
Además de la patología asociada a sobrecarga de hierro suelen observarse
alteraciones neurológicas, como extrapiramidalismo, demencia, ataxia, etc. Dada
la alta prevalencia de mutaciones del gen HFE, el diagnóstico de certeza se
realiza al medir niveles de ceruloplasmina, que suelen ser indetectables.
Si bien la saturación de transferrina elevada por encima del 50% suele ser un
marcador altamente sensible para el diagnóstico de HH, convirtiéndose en una
llave para iniciar su algoritmo de estudio, su presencia es totalmente inespecífica,
pudiendo asociarse a un amplio número de entidades patológicas.
Tercer paso: Confirmar el Diagnóstico de Hemocromatosis Hereditaria.
Es necesario realizar pruebas para detectar las mutaciones del HFE, siendo la
mas frecuente la C282Y.
Pueden ocurrir tres situaciones:
a) el paciente es homocigota para la mutación C282Y. No es necesario ninguna
otra investigación para confirmar el diagnóstico. Obviamente es necesario
hacer las pruebas correspondientes para evaluar el grado de compromiso
tisular ocasionado por la sobrecarga de hierro y que están claramente
mencionadas en el Cuadro 1. La mayoría de ellas son no invasivas, y permiten
especular indirectamente con el grado de afectación orgánica en el momento
del diagnóstico, durante el tratamiento y en el seguimiento.
La mayor dificultad para el clínico es decidir si la biopsia de hígado es realizada
para detectar el posible desarrollo de fibrosis hepática severa. Esta decisión
constituye un gran dilema, ya que la biopsia es un procedimiento invasivo no
exento de riesgo que no debiera realizarse si la sospecha de fibrosis es
mínima, pero por otra parte, su detección asociada a acumulación patológica
de hierro se ve fuertemente asociada con carcinoma hepatocelular.
Por tal motivo, algunos autores han analizado prospectivamente esta situación
planteando como criterio para evitar la biopsia hepática, la ausencia de
hepatomegalia con niveles normales de aspartatoaminotransferasa y niveles
séricos de ferritina menores de 1000 µg/L.
b) el paciente es heterocigota para la mutación C282Y, ya sea porque está
ausente otra mutación, o porque se acompaña de otro gen mutante asociado
en la beta 2 microglobulina, el H63D.
Hay distintas variantes de heterocigocidad y aún no hay acuerdo en los
consensos realizados acerca del impacto sobre la evolución de una
enfermedad por sobrecarga de hierro asociado con alguna de estas
mutaciones no homocigotas.
En la práctica, cuando se encuentra un paciente con saturación de transferrina
elevada y es portador de una mutación heterocigota, es recomendable buscar
otras causa que pudieran ocasionar sobrecarga de hierro.
c) el paciente no presenta mutaciones genéticas asociadas con HH. Deben
considerarse dos posibilidades: 1) la hemocromatosis juvenil cuya mutación
génica esta localizada en el cromosoma 1. En general son pacientes donde las
manifestaciones cardíacas y endocrinas aparecen antes de los 30 años; 2) HH
no relacionadas al HFE, siendo todos los pacientes estudiados de origen
italiano, donde la mutación se ubica en el gen del receptor de la transferrina.
CUADRO 1
Estrategias para el Diagnóstico:
Sospecha clínica de sobrecarga de hierro y Diagnóstico de certeza:
Paciente Sintomático:
Hepatomegalia inexplicada
Pigmentación de piel anormal
Cardiomiopatía idiopática
Diabetes
Artritis
Pérdida de libido sexual
Laboratorio y Métodos Auxiliares:
Elevación inexplicable de transaminasas
Elevación de la Ferremia (mayor de 170 µg/100ml)
Saturación de Transferrina mayor de 50%
Ferritina Sérica mayor de 400 µg/100ml
Biopsia hepática con coloración de Pearls (azul de Prusia)
Estimación de la concentración de hierro hepático
Tomografía computada
Resonancia magnética
Depósitos de hierro corporal por susceptibilidad magnética
Diagnóstico genético:
(HLA-A3-HLA-H, HFE)
PCR: Diagnóstico de certeza y pedigrí familiar
Mutaciones genéticas en beta 2 micro globulina (antígeno de clase I)
Sustitución de tirosina por cisteína en la posición 282 C282Y: Mobilferritina duodenal
Sustitución de Histidina por Aspártico en la posición 63H63D
Diagnóstico Diferencial con otras enfermedades con sobrecarga secundaria de hierro
Figura 1
Estrategia para el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de HH
1° paso
2° paso
Sospecha clínica de sobrecarga de
hierro o screening sistemático
3° paso
Saturación de Transferrina > 50%
HLA A y B y
PCR - mutación en β-2
Micro globulina-C282Y-
Gen HFE relacionado con hemocromatosis
SI
Sin hepatomegalia +transaminasas normales
+ Ferritina menor de 1000 µg/L
NO
BIOPSIA HEPÄTICA
CIRROSIS
ERITRODEPLECIÓN
NO
SI
SCREENING PARA HEPATOCARCINOMA
Finalmente la decisión de la biopsia hepática es resorte específico del médico
tratante, y en general es recomendada ya que permite confirmar la sobrecarga de
hierro, identificar patrones de distribución de hierro en el tejido (periportal o
hepatocitario), permite una evaluación semicuantitativa del exceso de hierro,
determinar su concentración hepática (que se correlaciona directamente con los
niveles de hierro depositado en todos los tejidos), y finalmente permite evaluar
lesiones asociadas como la esteatosis.
Tratamiento:
Deben plantearse dos aspectos: el tratamiento que puede ser curativo de las
secuelas de la acumulación, y el preventivo que en algunos casos a través del
diagnóstico genético permite diagnosticar incluso antes que el paciente tenga
parámetros de hierro alterado.
El tratamiento curativo reductor del exceso de hierro es la eritrodepleción. Parece
ser hasta la actualidad la herramienta mas valiosa y sus diferentes modalidades
con consideraciones específicas pueden verse en el CUADRO II. La explicación
está dada porque la expoliación de glóbulos rojos, conlleva a un aumento de su
producción por parte de la médula ósea con el consiguiente consumo del hierro a
depositado inicialmente en la propia médula, y luego en otros tejidos. La utilización
de tratamiento quelantes ha quedado actualmente reducido a muy pocas
situaciones.
Normalmente la eritrodepleción es llevada a cabo hasta que la saturación de
transferrina es ≤ 35%. En estas condiciones, si el paciente no presentaba cirrosis
o diabetes en el momento del diagnóstico, adquiere una expectativa de vida
normal. En los pacientes más afectados, es probable que desaparezca el
síndrome de fatiga crónica, normalice las transaminasas e incluso que normalice
los niveles de glucosa si no era insulinodependiente. La recuperación de la
potencia sexual es dependiente del tejido gonadal remanente.
El mantenimiento depende de un seguimiento periódico del metabolismo del
hierro, evitar la ingestión de sustancias hepatotóxicas como el alcohol y alimentos
que inducen la mayor absorción del hierro así como utilizar en la dieta infusiones
con té. No debe olvidarse el seguimiento relacionado con la mayor incidencia de
hepatocarcinoma
El manejo preventivo consiste en el estudio genético de la familia del paciente, y
de screening de población aparentemente sana. Esto último mediado por que se
trata de una enfermedad genética muy frecuente, y que cuando es diagnosticada
precozmente tiene una expectativa de vida normal.
CUADRO II
TRATAMIENTO DE LA HEMOCROMATOSIS
1) Flebotomías semanales:
Efectiva en diagnóstico precoz
Bajo costo y de realización simple
En paciente sintomático (mas de 40 gr de Fe corporal) son nesesarias 100 o más
flebotomías semanales para normalizar los parámetros (1 a 3 años).
Plaquetopenia y leucopenia sobretodo en pacientes con esplenomegalia.
Hipoalbuminemia secundaria a la expoliación de plasma.
Patogenicidad de la sobrecarga férrica persistente durante el tratamiento.
Pérdida laboral, impacto social y económico del paciente.
Riesgo de agotamiento del paciente y rechazo al tratamiento.
2) Flebotomías con estimulación de la eritropoyesis:
Más costosa
Altamente invasiva.
Larga duración del tratamiento.
Acortamiento teórico de la patogenicidad.
Similares secuelas secundarias a la flebotomía simple.
3)
Quelantes parenterales:
Tediosa para el paciente
Reducción muy lenta de la sobrecarga hística
Costosa
Reservada para los pacientes con sobrecarga de hierro y anemia
4)
Quelantes orales:
En investigación
Fibrosis hepática entre otros efectos secundarios
5)
Eritroaféresis simple:
Permite recolectar glóbulos rojos solamente en una única sesión.
Es un método seguro y eficaz
No acorta el período de normalización de parámetros.
6)
Eritroaféresis de grandes volúmenes:
Permite recolectar grandes volúmenes de glóbulos rojos solamente en una sesión única (1000 cc).
Requiere un intervalo de por lo menos 4 semanas para que el paciente recupere el hematocrito.
Reduce significativamente el tiempo para normalizar los parámetros (8 a 12 meses)
7)
Eritroaféresis con estimulantes de la eritropoyesis rHu EPO :
Permite recolectar grandes volúmenes de glóbulos rojos solamente en una sesión única (1000 cc).
Puede realizarse semanalmente si fuera necesario.
Reduce significativamente el tiempo para normalizar los parámetros (6 meses).
5
RESUMEN. CONCEPTOS y COMENTARIOS:
• Existe una regulación específica de la absorción del hierro a nivel del
enterocito, mediada por múltiples proteínas incluida la HFE.
• Se reconocen causas hereditarias, adquiridas o iatrogénicas para el
desarrollo de hemocromatosis.
• El genotipo C282Y/C282Y corresponde a la mutación más frecuente y
de mayor penetrancia que da lugar a un estado de sobrecarga de hierro
en HH.
• Las manifestaciones clínicas de la sobrecarga de hierro son similares,
independientemente de la causa.
• En el algoritmo diagnóstico presentado, el 3º paso (investigación de
estudios genéticos) debería ser consensuado con el equipo tratante,
•
•
•
•
como así también; los consejos genéticos que permitan prevenir la
enfermedad en los familiares.
El tratamiento de elección en HH son las flebotomías. La duración del
mismo es de por vida.
En situaciones en que se contraindican las flebotomías, la opción
terapéutica son los quelantes de hierro.
La cirrosis hepática asociada a hemocromatosis y el riesgo de
desarrollar carcinoma hepatocelular, son manifestaciones clínicas
irreversibles con el tratamiento.
El screening de HH en la población general es controversial. Individuos
de alto riesgo (por sus antecedentes familiares o de laboratorio)
debieran ser estudiados.
Bibliografía:
1
Andrews NC, Levy JE : Iron is hot: Update on the pathophysiology of hemochromatosis. Blood 92:1845, 1998
Burke W, Thomson E, Khoury M et al. Hereditary Hemochromatosis: Gene discovery and its implications for
population-Based Screening. JAMA 280: 172, 1998
2
3
Voelkerding KV. Clinical Laboratory News, March 1998.
Hematology 2000; American Society of Hematology, Education Program Book; San Francisco, California,
december 1-5, 2000: 42-50. December 2000
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Kohan AI, Niborski RC, Daruich J, et al. Erythrocytapheresis with recombinant human erythropoietin in
hereditary hemochromatosis therapy: A new alternative. Vox Sanguinis, 2000
4