Vasculitis Primaria del Sistema Nervioso Central en el

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Vasculitis Primaria del Sistema Nervioso Central en el Adulto
(Cortesía de IntraMed.com)
Enfermedad infrecuente de causa desconocida
Su diagnóstico temprano es importante porque el tratamiento con corticoides, junto con
citotóxicos o sin ellos, a menudo evita resultados adversos.
Dres. Salvarani C, Brown Jr RD, Hunder GG.
Introducción
La vasculitis primaria del sistema nervioso central
(VPSNC), es una vasculitis infrecuente y poco
conocida que afecta el cerebro y la médula espinal.
Desde su identificación en 1950 se la menciona
como angeítis granulomatosa del SNC, pero también
recibió otras denominaciones.
La evolución de los primeros casos fue generalmente mortal y el diagnóstico se realizó
durante la autopsia. Posteriormente, la evolución fue más favorable y la biopsia y la
arteriografía contribuyeron al diagnóstico. El diagnóstico diferencial es importante para
realizar el tratamiento adecuado.
Diagnóstico
El diagnóstico depende de que se reúnan los siguientes criterios:
• antecedentes o hallazgos clínicos de deficiencia neurológica adquirida de origen
desconocido;
• arteriografía cerebral con las características clásicas de vasculitis, o biopsia del SNC que
muestre vasculitis;
• ausencia de vasculitis sistémica o cualquier otro trastorno que pudiera causar las
alteraciones arteriográficas.
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Sin embargo, existen limitaciones para el empleo de la arteriografía como método de
elección para el diagnóstico. Su sensibilidad oscila entre el 40% y el 90% y su especificidad
es sólo del 30%.
Para prevenir errores, el diagnóstico se debe confirmar mediante la biopsia y en ausencia de
biopsia, por la arteriografía , la alteración de la imagen en la resonancia magnética y el
líquido cefalorraquídeo.(LCR)
Las imágenes arteriográficas sugestivas de vasculitis consisten en zonas alternadas de
estrechamiento y dilatación de las arterias cerebrales o de oclusiones que afectan a varias
arterias intracraneales en ausencia de aterosclerosis de los vasos proximales u otras
alteraciones.
La limitación de la arteriografía radica en que las alteraciones vasculares pueden ocurrir en
arterias
más
pequeñas
que
la
capacidad
de
resolución
de
la
arteriografía.
Por lo tanto, el diagnóstico de referencia es la biopsia de tejido cerebral o de meninges.
Epidemiología
La enfermedad es muy infrecuente y se estima en 2 a 4 casos por millón de años-persona.
La edad promedio es de 50 años.
Fisiopatología
La causa de la VPSNC es desconocida y se han propuesto los agentes infecciosos como
factores desencadenantes, especialmente el virus de la varicela zoster.
Los estudios sobre la naturaleza del infiltrado inflamatorio son escasos. Las tinciones
inmunohistoquímicas de las muestras de biopsia mostraron infiltración predominante de
células T CD45R0+ en las paredes y la vecindad de los pequeños vasos. Estos hallazgos
sugieren que la enfermedad puede ser el resultado de una respuesta inmunitaria antígeno
específica en las paredes de las arterias cerebrales.
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Dentro de las moléculas efectoras se consideran las metaloproteinasas (MMPs),
particularmente la MMP-9, que contribuyen al daño de las paredes vasculares y podrían
constituir blancos terapéuticos.
Se ha observado una relación entre la VPSNC y la angiopatía amiloide cerebral. La reacción
inflamatoria ante la presencia de la proteína β amiloide, oscila desde la ausencia o la
inflamación mínima, hasta infiltrados perivasculares y vasculitis granulomatosa. Las
experiencias en roedores sugieren que los depósitos de amiloide serían un mecanismo
desencadenante de la VPSNC.
También se sugirió que la isoforma ε4 de la apolipoproteína E podría participar en la
progresión de la inflamación hacia una angiopatía cerebral amiloide.
Histopatología
La VPSNC es una vasculitis que afecta a las arterias leptomenígeas y parenquimatosas de
pequeño
y
mediano
tamaño.
Los
tres
principales
hallazgos
histológicos
son:
• vasculitis granulomatosa;
• vasculitis linfocítica;
• vasculitis necrotizante.
La forma granulomatosa es la más frecuente, con inflamación mononuclear vasculocéntrica
y granulomas con células multinucleadas. En la mitad de los casos se observan depósitos
de β4 amiloide.
Le sigue en frecuencia (28%), la vasculitis linfocítica, con infiltrado de linfocitos y se observa
predomiantemente en niños.
La menos frecuente es la vasculitis necrotizante caracterizada por necrosis transmural
fibrinoide similar a la observada en la poliarteritis nudosa y se asocia con hemorragia
intracraneal.
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Estos hallazgos son estables a lo largo del tiempo y sugieren que la enfermedad no pasa
por diferentes estadios.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas son inespecíficas y el inicio de la enfermedad puede ser agudo,
aunque con mayor frecuencia es de progresión lenta e insidioso. La cefalea es el síntoma
más común y puede ser generalizada o localizada, varía de intensidad y tiene períodos de
remisión espontánea.
El deterioro cognitivo también es insidioso y constituye la segunda manifestación más
frecuente. También puede haber ataxia, convulsiones y hemorragia intracerebral.
Subgrupos especiales
Se identificaron subgrupos de la enfermedad que pueden diferir en cuanto al pronóstico y al
tratamiento óptimo. La variedad que afecta a la médula espinal es rara y se debe diferenciar
de
otras
afecciones
asociadas
con
mielitis
transversa
aguda
o
subaguda.
La arteriografía suele ser negativa porque la enfermedad afecta arterias muy pequeñas no
detectadas por esta técnica. Los pacientes suelen manifestar disfunción cognitiva, tienen
altas concentraciones de proteína en el LCR, alteraciones meníngeas detectables por
resonancia magnética, responden favorablemente al tratamiento y la evolución es buena.
Otra forma de VPSNC se caracteriza por agrandamiento leptomeníngeo en la imagen de
resonancia magnética, mientras que las técnicas arteriográficas son negativas. La biopsia
muestra inflamación vascular granulomatosa y los pacientes responden con glucocorticoides
solos
o
combinados
con
inmunosupresores.
La
evolución
es
favorable.
Otra forma es aquella donde predomina la angiopatía cerebral amiloide. Se trata de
pacientes de mayor edad, que tienen trastornos cognitivos frecuentes y aumento de las
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lesiones meníngeas en la resonancia magnética. El curso es monofásico y hay buena
respuesta con los fármacos inmunosupresores.
La forma más grave, con evolución generalmente mortal, es la VPSNC de progresión rápida.
La angiografía muestra lesiones vasculares bilaterales múltiples junto con zonas de infarto
cerebral. Se observa hemorragia intracerebral y subaracnoidea. Histológicamente
predomina la forma de vasculitis necrotizante y la respuesta terapéutica es mala. La
deficiencia neurológica y las alteraciones cognitivas son notables.
Exámenes complementarios y estudios especiales
Los análisis y estudios inmunitarios (anticuerpos) en sangre son normales, pero el examen
del LCR es patológico en el 80-90% de los pacientes. Existe aumento de linfocitos y de
proteínas y se deben realizar tinciones especiales, cultivos, pruebas moleculares y
serológicas
y
citometría
de
flujo
para
excluir
infección
o
tumores.
La arteriografía cerebral respalda el diagnóstico de VPSNC en ausencia de biopsia o si ésta
es negativa.
Los signos arteriográficos se caracterizan por segmentos vasculares normales que alternan
con zonas dilatadas y ocluidas. Otros signos son lentitud del pasaje de material de contraste
y conexiones anastomóticas. Son frecuentes las alteraciones en las arterias del cuello.
A pesar de sus limitaciones la arteriografía sigue siendo el método diagnóstico de referencia.
La arteriografía por resonancia magnética es menos invasiva que la arteriografía, pero es
menos sensible para detectar lesiones asociadas con la circulación posterior y las arterias
distales.
La imagen de resonancia magnética normal prácticamente descarta el diagnóstico de
VPSNC.
Los signos anormales en la resonancia magnética son inespecíficos y se caracterizan por:
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infarto cortical y subcortical, aumento parenquimatoso y leptomeníngeo, hemorragia
intracraneal, lesiones tipo tumorales. Las lesiones más frecuentes son los infartos, que son
múltiples, bilaterales y afectan la corteza y la zona subcortical.
Diagnóstico diferencial
La afección que más simula la VPSNC es el síndrome de vasoconstricción cerebral
reversible. Este síndrome se propuso en 2007 para englobar varios trastornos
caracterizados más por vasoconstricción que por vasculitis (síndrome de Call-Fleming,
angiopatía postparto, vasoespasmo de la migraña, vasculopatía inducida por drogas y
angiopatía benigna del SNC).
El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible se inicia con cefalea intensa, con
convulsiones o sin ellas y déficit neurológico focal. La arteriografía muestra vasoconstricción
de las arterias cerebrales que mejora entre 1 y 3 meses. Afecta principalmente a las mujeres
de mediana edad y muchas veces después del parto o ante la exposición de sustancias
vasoactivas.
La
mayor
complicación
es
la
hemorragia
subaracnoidea.
Las alteraciones vasculares funcionales se evidencian por arteriografía o arteriografía por
resonancia magnética. El LCR es normal. Es esencial hacer el diagnóstico diferencial con la
VPSNC ya que el tratamiento inmunosupresor (más allá de un ciclo corto con prednisona)
carece de utilidad. El siguiente cuadro muestra otras afecciones con las que se debe hacer
el diagnóstico diferencial.
Causas secundarias de vasculitis del SNC.
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Tratamiento
No existen estudios aleatorios sobre la VPSNC, por lo tanto las experiencias se remiten a
los realizados sobre otras vasculitis, estudios de cohortes e informes aislados.
Algunos
autores
manifestaron
buenos
resultados
con
la
ciclofosfamida
y
los
glucocorticoides. El tratamiento se debe iniciar tan pronto como se logró el diagnóstico de
VPSNC.
Se recomienda una dosis inicial de prednisona 1 mg/kg/día, en una o dos administraciones.
Si no hay respuesta rápida se agregará la ciclofosfamida. Los pulsos intravenosos de
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ciclofosfamida 0,75 gm/m2 por mes durante 6 meses, son más seguros que el tratamiento
oral.
La ciclofosfamida tiene varios efectos adversos (infección, cáncer e infertilidad).
Para mantener la remisión se aconsejan los inmunosupresores como la azatioprina (1-2
mg/kg/día), el metotrexato (20-25 mg/semana) o el mofetil micofenolato (1-2 g/día). La
duración del tratamiento suele ser de 12 a 18 meses.
En los pacientes con cuadros agudos de VPSNC, se administrarán dosis altas de
metilprednisolona (1000 mg/día x 3 días), junto con ciclofosfamida. Una alternativa son los
bloqueantes del factor de necrosis tumoral.
El infliximab (5m/kg), parece mejorar rápidamente el cuadro neurológico y las alteraciones
de los estudios por imágenes.
Todos los pacientes deben recibir tratamiento profiláctico contra la osteoporosis y contra la
infección por el Pneumocystes jirovecii (trimetoprima 80 mg/día y sulfametoxazol 400
mg/día).
Los pacientes que mejor responden al tratamiento son aquellos con lesiones en los
pequeños vasos, caracterizados por realce prominente de la leptomeninges en la resonancia
magnética
o
por
arteriografía
cerebral
negativa
y
biopsia
positiva.
Los pacientes serán controlados con estudios de resonancia magnética cada 3-4 semanas
y posteriormente cada 4 meses durante el primer año.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
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