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Universidad de Los Andes Facultad de Ciencias Departamento de Química Laboratorio de Organometálicos TOPISMO TOPISMO I. Romero TOPISMO • Concepto de proquiralidad. • Topismo: homotopía, enantiotopía y diasterotopía. • Reacciones de centros quirales y proquirales • Topismo y actividad biológica. • Topismo y síntesis asimétrica. • Topismo y RMN • Estereoisomería • Enantiómeros • Diasterómeros fluoxetina Estereoisomería Estructurales Glucosa - Fructosa Isómeros Diasterómeros Plano Especular Espaciales – Configuracionales Estereoisomería Enantiómeros Diasterómero D-Eritrosa COOH COOH HO H H HO H HO COOH OH H COOH Acido Tartárico D-Treosa Isómeros espaciales que no son imágenes especulares entre si Alosa – Altrosa - Glucosa Azúcares C6H12O6 Manosa – Gulosa - Idosa Galactosa - Talosa Glucosa - Galactosa H OH H OH HO H H O OH H CH2OH H OH H OH HO H HO H H Glucosa O OH HO HO OH CH2OH O Galactosa O HO HO OH OH OH P.F. 146° OH P.F. 167° Enantiómero D-Eritrosa L-Eritrosa D-Valina L-Valina Isómeros espaciales que son imágenes especulares no superponibles entre si Enantiómero (S)-(+)-Alanina Alanina (R)-(-)-Alanina Propiedades físicas Propiedades ópticas Propiedades espectroscópicas Propiedades cromatográficas Configuración Absoluta Isómero S Ordenamiento de grupos pioritarios Isómero R (+)-Alanina (-)-Alanina Interacción con la luz polarizada Plano desviado de luz polarizada Plano de luz polarizada Dextro Luz polarizada + Producto único Levo Exceso enantiomérico vs racemización Luz polarizada + Mezcla Con un producto mayoritario Dextro Exceso Enantiomérico Levo Rotación del plano de luz depende del producto en exceso Dextro Luz polarizada + Racemato Mezcla 1:1 Levo No se observa rotación aparente del plano de luz polarizada Separación enantiomérica Enantiómero R Racemato R + S Ácido R Ácido S Amina S ópticamente activa Sal o par iónico ácido R y amina S acidificar Ácido R Sal o par iónico ácido S y amina S acidificar Ácido S Fluoxetine Mezcla enantiomérica Columna: ULTRON ES-O 4.6 x 150mm F. móvil: 25/75 EtOH / 20mM KH2PO4 pH 5.5 (NaOH) Vel. flujo: 0.8 mL/min Temp: ambiente Detector UV: λ máx 225 nm Tiempo de retención (min) Ciclodextrina Proquiralidad Proquiral Quiral Moléculas proquirales Moléculas quirales Proquiralidad Obtención de diasterómeros vs Obtención de enantiómeros * Proquiral * * H Proquiral → OH + H2 Proquiral Molécula Quiral Topismo Relación estereoquímica entre los átomos o grupos sustituyentes en una molécula Homotópico Diasterotópico Enantiotópico Homotópico Aquiral Aquiral Metano Metilbenceno H Cloroformo H H H H H H H Diasterotópico Su sustitución produce pares diasteroméricos 1,3-dicloro-2-propanol Diasterómero (S,S) (S)-1-cloro-2-propanol Diasterómero (S,R) Enantiotópico Grupos enantiotópicos Transformación asimétrica Producto A Transformación asimétrica Imagen especular Producto A Su sustitución produce pares enantoméricos Isómero S Isómero R Reacciones de centros quirales y proquirales Generación de mezclas racémicas Se generan ambos enantiómeros en igual proporción Reacción de sustitución SN1 – Via carbocatión * * * * * * * Reacción de sustitución SN1 – Via carbocatión Reacción de sustitución SN2 Reacción de sustitución SN2 Inversión de Walden Retención Inversión Quiralidad a partir de “centros planares” Cara Re Cara Si Cara Si Cara Re Ataque cara Re Vista lateral Ataque cara Si Isómero S Isómero R Proyección Newman Estereoselectividad y esteroespecificidad enantioselectiva vs enantioespecífica Síntesis diasteroselectiva vs diasteroespecífica Diels-Alder Dienofilo Dieno Diasteroespecífica Y Eantioselectiva Aducto Topismo Actividad Biológica Actividad enzimática - estereoespecífica Glicina Alanina Valina Cisteína Timina Metionina Todo los aminoácidos naturales Ocurren en su forma LEVO Lisina Actividad Biológica – estereoquímicamente específica Adenina Guanina Citosina hidrolasa Mezcla racémica Monoamina oxidasa E. Coli Buffer de fosfato a pH 7 99% ee luego de 24 horas a 37 ° Biocatálisis – estereoquímicamente específica Talidomida S-talidomida Teratogénica R-talidomida Induce el sueño Disminuye efectos tempranos del embarazo Talidomida Actividad Biológica – estereoquímicamente específica Isómero (-) : beta bloqueador – Tratamiento enfermedades cardíacas Isómero (+) : Anticonceptivo Quinina La estricnina es un alcaloide de la nuez vómica y de otras especies del género Strychnos. Estricnina Estimulación de todo el sistema nervioso central, agitación, dificultad para respirar, orina oscura y convulsiones, fallo respiratorio, muerte cerebral. 2001 Topismo Síntesis Asimétrica William Knowles Barry Sharpless Ryoji Noyori H CO2H CO2H CO2H H2 NHAc NHAc H ClRh(PPh3)3 + AcO AcO MeO MeO (S) AcHN AcO 50:50 MeO CO2H H2 Ph Ar P Ar P Rh 97.5 % (S) + 2.5 % (R) H3O + H HO HO Ph NHAc DOPA (R) H (S)-naproxeno 97% ee (+)-(S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoic acid Epoxidación enantioselectiva del propeno Topismo - RMN Hidrógenos homotópicos Magnéticamente equivalentes Metanol Hidrógenos enantiotópicos Magnéticamente equivalentes 2-metilpropanol Hidrógenos diasterotópicos 2-butanol ( c) 1.46ppm Hidrógenos diasterotópicos Magnéticamente NO equivalentes Producen acoplamientos geminales 2-metil-1-propanol (a) 3.39 ppm (d) 0.92 ppm Me OH OH H Me OH H H H OH H H H H H Me OH OH Ha Hb HO Me HO H H Excesos enantioméricos O O2N O N O2N H H NO2 (R)-(-)-3 Exceso R N NO2 (S)-(+)-3 Racemato Exceso S Determinación de la estereoespecificidad de una RX Condensación Grieco – Bahsas de tres componentes NH2 CH3CN HN + + TFA CHO Mecanismo concertado via Diels – Alder Vs Mecanismo en etapas via Mannich ** * HN * H * HN * * * O H HN * H * H H HN * O EXD * H END DA H * O EXU DA * HN * * HN * H ENU O H * HN * H * * O * O H H ZXU DA ZND DA H * HN * * O H ZXD Tres centros quirales = 2n = 23 posibles isómeros H * * H ZNU O [B] [A] [C] [D] HN [J] [K] [I] [H] [E] O [F] [G] [E] [A] [B] [D] [C] [G] [D1] [E1] [J] [K] [F] [H] [I] [F1] [G1] [J] [B] [K] [A] [I] [H] [C] [H1] [D] HN [J] [E] [E] [D] [G] [E1] [D1] [K] [I] [H] [F] [F1] [G ] 1 O [F] [G] [D] [E] [F] [G] [H] [J] [K] [K] [J] [I] [H] [B] [A] [C] [D] [G] [F] [E] [D] HN [J] [K] [I] [H] [E] O [F] [G] 119,8 120,5 H 4,6 H H 142,2 144,7 H 4,31 60,5 H 5,25 H H H H H 3,5-3,4 O H H H N 72,7 H H H H 25,3 17,9 HH H H O H 38,8 H H H H 145,1 O H H 59,8 141 4,0-3,6 2,0 H N 1,75-1,21 68,5 74,4 4,5 H 1,40-1,57 24,0 38,8 21,9 54,7 N 2,0 H H N H H O H
