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SIMPOSIO
“ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN EN
FARMACOLOGÍA CLÍNICA. PRESENTE Y FUTURO
DE LOS MEDICAMENTOS”
Pablo Bazerque
Los medicamentos no son simplemente una mercancía más: primero por
su alto valor social, y luego porque los consumidores y los prescriptores no
tienen la posibilidad de evaluar su calidad, su eficacia y su seguridad.
Dr G.H. Brundtland, 20 March 1999
Peculiaridad de los medicamentos
El uso de los medicamentos para el cuidado de la salud, tal como
existe hoy en día, es, en gran medida, una consecuencia de los avances
de la química, la fisiología y la farmacología básica, realizados en el siglo
XIX, y de los importantes descubrimientos y desarrollos tecnológicos
del siglo XX. Es una de las áreas de más rápida expansión; pasó de la
existencia de sólo una pequeña cantidad de medicamentos efectivos
(entre ellos los digitálicos, los purgantes, los anestésicos, los desinfectantes, la morfina, la atropina, la aspirina, el paracetamol y el barbital)
a principios del siglo XX, a un número de patentes farmacéuticas que
superaron las 6.000, en la década de 1960.
Este impresionante crecimiento cambió también las maneras en que
los medicamentos se descubren, se desarrollan, se producen, se hacen
disponibles, se prescriben, se usan, y son protegidos por las leyes. Todavía en la década de 1930, predominaba la receta magistral y menos del
25% de todos los medicamentos vendidos en las farmacias eran especialidades medicinales. Después de la Segunda Guerra Mundial se produce
una verdadera explosión de nuevos medicamentos, que se hace notable
en la década de 1960. Paralelamente hay un gran desarrollo científico
de la farmacia y la medicina, y los métodos de la ciencia se usan para
la evaluación y el seguimiento de los medicamentos; la farmacología
clínica se sujeta a normas estrictas y se difunde ampliamente.
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En el siglo XIX ya se había hecho el tránsito desde las costumbres
primitivas, en que el mismo médico preparaba los medicamentos, a la
asistencia profesional de la farmacia. Con el avance de la ciencia y la
tecnología, la complicación de los procedimientos, y la ampliación de
la demanda, a esa dupla se agregó la industria farmacéutica. Y respondiendo a una necesidad de regular esos tres actores y defender los
intereses de los pacientes, fue necesaria una acción más decidida, por
parte del estado primero, y luego de los organismos internacionales.
Además, al hacerse más eficaces, los medicamentos ocuparon un
lugar importante en el cuidado de la salud, y el acceso a los mismos
cobró una gran importancia social; en los procesos de modernización
del estado adquirieron relevancia los mecanismos de mercado en la
asignación de recursos. También los medicamentos se hicieron más
caros, y los gastos que ocasionaron pasaron a representar, en todos
los países, un aspecto crucial de las políticas de salud. Fue necesario
que los países desarrollaran políticas nacionales de medicamentos. Se
efectuaron muchos esfuerzos en ese sentido, con el respaldo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y actualmente más de 100 países
cuentan con ellas. No obstante, pese a este adelanto, y a que el acceso
a los medicamentos esenciales creció de 2.100 millones de personas en
1977 a 3.800 millones en 1997, queda el resto, más de un tercio de la
población mundial que no lo tiene. Además en 1999, de las 10,3 millones
de muertes de niños menores de 5 años de edad en países en desarrollo,
cerca de 8,6 millones fueron debidas a enfermedades transmisibles, perinatales y nutricionales, una gran proporción de las cuáles podrían ser
evitadas si las personas en riesgo tuviesen acceso a los medicamentos
esenciales (WHO, 2000).
Es por todo ello que en el mundo actual los medicamentos ocupan
un lugar de importancia no sólo en las políticas sanitarias, sino también
en las económicas.
Importancia de los medicamentos en las políticas
sanitarias y económicas
Requisitos básicos de los medicamentos
Desde el punto de vista del usuario, los medicamentos tienen cuatro
requisitos indispensables. Deben ser:
Eficaces
Inocuos (seguros)
De calidad
Accesibles
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El estado juega un papel crucial, garantizando estas cuatro cualidades a través del equilibrio apropiado entre los distintos sectores en
juego y las necesidades de los pacientes.
Las tres primeras deben ser certificadas por un organismo del estado, que dependa del área de salud, conocido en todo el mundo como
la “autoridad regulatoria” de los medicamentos, que implementa las
medidas para lograrlo. Un medicamento sin esas tres cualidades, de
eficacia, seguridad y calidad, no es útil y puede ser perjudicial, no tiene
sentido que sea accesible, será mejor que no lo sea. Son tres condiciones
necesarias, aunque no suficientes.
A su vez, la cuarta, la accesibilidad a los medicamentos, justifica
todas las otras. También sin ella nada tiene sentido. Si el medicamento
no puede llegar a quién lo necesita no importa lo bueno que sea. Este
componente tiene que ver con lo económico y lo social y depende de
una serie de factores, regulados tanto por estructuras de salud, como
de bienestar social, y de economía, que son externas a la “autoridad
regulatoria” de medicamentos.
Autoridad Regulatoria
El organismo de control de medicamentos del estado o Autoridad
Regulatoria debe poseer capacidad ejecutiva, y para ello, autoridad y
autonomía para llevar adelante sus actividades, utilizando los instrumentos que la legislación y la reglamentación le otorguen, y ajustándose
a las directivas de las políticas sanitarias establecidas por su gobierno.
Sus retos principales serán los siguientes (Reggi):

los pacientes cuentan con la Autoridad Regulatoria para asegurar
la seguridad, eficacia y calidad, de los medicamentos

cualquier intento de racionalizar el sector farmacéutico involucra a
la Autoridad Regulatoria

Cualquier problema del sector farmacéutico tiene algún tipo de
relación con la Autoridad Regulatoria.
Sus responsabilidades son las de asegurar que todos los productos sujetos a su control conformen estándares aceptables de calidad,
inocuidad (seguridad) y eficacia, y que todas las premisas y prácticas
empleadas para la manufactura, depósito y distribución de estos productos cumplan con los requerimientos de asegurar la conformidad
continua de los productos a esos estándares, hasta el momento en que
son liberados a los usuarios. Un esquema general de estas funciones
puede apreciarse en la figura 1; mayores detalles de los sistemas de
examen y control, en la figura 2.
11
El cumplimiento de estas responsabilidades puede diferir, de acuerdo
con el nivel de desarrollo económico de cada país.
La salud pública espera que las Autoridades Regulatorias garanticen (Reggi):

que todos los medicamentos cumplan con estándares aceptables de
Eficacia, Seguridad, y Calidad,

que la información sobre medicamentos sea completa, imparcial y
útil para quien la recibe,

que las instalaciones que se dedican a fabricar, distribuir y dispensar
cumplan con lo necesario para asegurar el mantenimiento de esas
tres condiciones: Eficacia, Seguridad, y Calidad.
La actividad reguladora debe estar dirigida a los productos mismos,
como es el caso en los Estados Unidos, la Unión Europea y Japón. La
OMS describe algunas características específicas para el funcionamiento
de las Autoridades Regulatorias, recomendándoles que:

Se incluya dentro de sus atribuciones todos los productos de carácter
médico y las actividades legales e ilegales que se realizan con ellos

Tengan autoridad para aplicar las normas en forma efectiva y concreta y realizar todas las inspecciones necesarias, garantizando el
uso seguro y adecuado de todos los productos.

Posean capacidad y responsabilidad técnica, acompañada de independencia operativa y de imparcialidad administrativa.
Figura 1. Esquema general de las funciones de fiscalización de una “autoridad
regulatoria”
12
Figura 2. Diagrama del detalle de los procesos involucrados en los diferentes elementos
que constituyen las actividades regulatorias (WHO Review Team Report. 2000).
Los contextos en que actúan las autoridades regulatorias de medicamentos son muy distintos en los países desarrollados y en los en
desarrollo. La OMS se ha preocupado por el problema de las Autoridades
Regulatorias y ha elaborado directivas generales para países de menores
recursos y para la regulación del comercio internacional de los distintos
ingredientes de los medicamentos. Se pide que los programas de control
de medicamentos sean económicos y eficaces, mediante el uso eficiente
de los recursos disponibles.
Un error común es el divorcio entre las exigencias y su cumplimiento
real, entre lo escrito en el “papel” y lo que ocurre en la “calle”. Es fácil
introducir requisitos técnicos muy sofisticados, a veces imitados de países con alta tecnología, de difícil realización y control, que invitan a no
cumplirlos, a trampearlos, o aún peor a la corrupción. Las autoridades
regulatorias necesitan un “baño pragmático de realidad” que las lleve a
la aplicación de medidas básicas de impacto importante, factibles de ser
cumplidas por todos, pero especialmente, que sean acompañadas de las
medidas que concreten la fiscalización y control y aseguren la corrección
de los desvíos y el castigo a quienes no las acaten. Esto incluye poner
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el acento en detectar violaciones, mediante un buen sistema de inspecciones y controles de calidad, tanto de las medicinas importadas, como
de las fabricadas en el país, y una vigilancia del circuito distributivo
y de las actividades de publicidad y promoción. También, aumentar la
capacidad de la autoridad reguladora de aplicar sanciones, que corrijan
realmente las falencias encontradas, y castiguen a los violadores de las
normas. Además es importante hacer transparente todo el proceso de
evaluación de registro y de control, auditando el proceso, y facilitando
el acceso a la información de los trámites por parte de los interesados,
eliminando, lo más posible, el papeleo, las demoras sin sentido técnico
y las trabas burocráticas. También es importante la disponibilidad al
público de información sobre cuáles son y qué características tienen los
medicamentos autorizados para su comercialización.
Otra misión fundamental de las autoridades reguladoras es el
ejercicio de la farmacovigilancia, la promoción del uso racional de los
medicamentos y el fomento de la existencia de fuentes independientes,
creíbles y accesibles a los usuarios de información sobre medicamentos.
Para el logro de estos objetivos es útil un sistema interactivo apoyado sobre el fortalecimiento de la colaboración entre autoridades regulatorias, entidades académicas y la propia industria farmacéutica.
Es conveniente comprender y respetar el rol y las responsabilidades
de cada uno: el trabajo de autoridades regulatorias no es “puramente
técnico”. Juega también un importante papel informativo y educativo, en
la formación de recursos humanos y en la orientación de investigación
científica. Para ello se interrelaciona con numerosas instituciones tal
como muestra la figura 3.
La crítica debe ser bienvenida por las autoridades porque es indispensable para la ciencia y el mejoramiento de este tipo de instituciones...
pero también es necesario que sea “constructiva” que ofrezca alternativas válidas y mejores.
El papel de la OMS
La Organización Mundial de la Salud (OMS) es una Agencia Especializada de las Naciones Unidas (UN). La OMS tiene 193 países
miembros y su objetivo es el logro por todas las personas del máximo
nivel de salud.
Tiene cuatro funciones constitucionales principales (Global Harmonization, WHO):

Actuar como la autoridad directiva y cooperativa en el trabajo internacional de salud;
14
Figura 3. relaciones de la Autoridades Regulatorias. (tomada de diapositiva de
Reggí, ligeramente modificada)
Proporcionar asistencia, incluido el mantenimiento de servicios de
epidemiología y estadística

Promover investigación; y

Desarrollar y fomentar normas (standards) internacionales
Las recomendaciones y actividades de la OMS están dirigidas primariamente a los países menos desarrollados (por ejemplo: el concepto
de medicamentos esenciales y la Farmacopea Internacional).
Es importante el papel jugado por un organismo como la OMS que
representa los intereses sanitarios de todos los países, sin discriminar
su grado de desarrollo. Su labor ha sido importante en:

El desarrollo de estándares y guías

El apoyo a los países en:
evaluación de su capacidad reguladora
actualización de legislación y normas
formación de personal

La promoción de ‘redes’ entre autoridades

La promoción de la cooperación técnica entre países

El desarrollo de manuales y otros instrumentos prácticos

El desarrollo de un Sistema de Certificación de la OMS

El uso de los medicamentos
El sistema de regulación no es completo si no se ocupa también de
la utilización concreta de los medicamentos. En un mundo que consume tantos medicamentos, en una escala tan amplia, frecuentemente
se conoce poco su patrón de uso. Pese a una gran abundancia de datos,
suelen escasear los números que realmente importan a los que trabajan
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a favor de la salud pública. Son necesarios estudios que identifiquen
tendencias y establezcan prioridades, no solamente en interés del control, sino también como base para asentar programas de información y
educación. La necesidad de este conocimiento fue aumentando a medida
que las políticas regulatorias de medicamentos se fueron concretando
en un país tras otro. Asimismo el crecimiento de los sistemas nacionales
de seguros de salud, necesitó los datos del uso de medicamento, y su
procesamiento. La tragedia de la talidomida empujó esta necesidad. En
una histórica reunión en Oslo en 1969 se asentaron las bases para la
formación del grupo de la OMS de Consumo de Medicamentos, luego
transformado en el Grupo de Investigación sobre el Uso de Medicamentos (WHO Drug Utilization Research Group) o WHODURG.
El medicamento apropiado
En este esquema es importante el medicamento mismo. Así lo destacan las definiciones de uso “racional” que establecen que “para lograrlo
es preciso que se prescriba el medicamento apropiado; que se disponga
de éste oportunamente y a un precio asequible; que se despache en las
condiciones debidas; y que se tome en las dosis, los intervalos entre
ellas y durante el tiempo, indicados. El medicamento apropiado ha de
ser eficaz y de calidad y seguridad aceptadas”.
El desafío consiste entonces, en asegurar de la mejor manera el uso
terapéuticamente sano y con adecuada relación costo-eficacia de los medicamentos a todos los niveles del sistema de salud, tanto público como
privado, por parte de los profesionales de la salud y de los consumidores.
El uso terapéuticamente “sano” de los medicamentos se sustenta en
que se indique en situaciones en que los beneficios sean sustancialmente
superiores a los riesgos, asentadas en las propiedades básicas del medicamento de eficacia, inocuidad (seguridad) y calidad garantizados para
cada medicamento por la Autoridad Regulatoria cuando lo registra, y
luego controla.
Si se analizan estos dos principios prácticos básicos de que los medicamentos sean eficaces y de que sean inocuos, se verá que encierran dos
propiedades, las llamadas farmacodinámicas, de tener un efecto cuando
están en el sitio de acción y las farmacocinéticas de llegar hasta ese sitio
de acción, es decir, a su “disponibilidad” en el mismo, para lo que deben
absorberse, trasladarse y mantenerse en el sitio de acción, hasta que
finalmente sean eliminados. Por lo tanto el uso terapéuticamente “sano”
debe tener las condiciones elementales de garantía de cumplimiento de
esos principios básicos, por el control de la presencia en el preparado
de los principios activos en su identidad de composición y estructura
química y espacial, la ausencia de impurezas, y su disponibilidad en el
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sitio de acción o “biodisponibilidad”.
Finalmente, esos medios deben ser accesibles al operador de salud,
y en el caso de los medicamentos al paciente.
Los medicamentos genéricos
Concepto y desarrollo de los genéricos
Existe alguna confusión en los conceptos, por una parte entre nombres comerciales y genéricos de los medicamentos; y por otra, entre
medicamentos genéricos, similares y protegidos por patente.
El nombre de los medicamentos
Comencemos por aclarar el significado en nuestra lengua de los
términos “medicamento”, “droga” y “fármaco”. En un sentido general
“medicamento” y “fármaco” son usados como sinónimos, tal como lo
marca el diccionario de la Real Academia. La palabra “droga”, en cambio, tiene distintas connotaciones. Por ejemplo algunas farmacopeas
(entre otras la argentina) distinguen a “droga” como sustancia que
puede usarse en la elaboración de “medicamentos”. Entendiéndose
que estos últimos llevan implícitos una preparación y una dosis. En
inglés hay un sólo término, “drug“, cuya definición se acerca a lo que
los hispano parlantes llamamos “medicamento”. Además el Diccionario de la Real Academia hace prácticamente sinónimos a los términos
“droga” y “medicamento”.
En cuanto a los nombres, hay tres tipos de denominaciones para un
medicamento determinado: a) el nombre químico, b) el común y c) el
comercial, o registrado, o de marca.
El nombre químico o científico deriva de su estructura y se
establece de acuerdo con las reglas de nomenclatura establecidas por
la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) a partir
de 1892, y posteriormente, por otros organismos, como la Unión Internacional de Bioquímica. A veces, siguiendo esas normas, es posible
construir más de un nombre químico, en cuyo caso se puede acudir a
registros que ya lo han hecho optando por uno de ellos. Por ejemplo, el del
Chemical Abstracts Service de la American Chemical Society, adoptado
por algunas farmacopeas. El nombre químico debe indicar con precisión
la composición y la estructura de la sustancia, incluyendo la espacial.
Suelen ser nombres complejos y difíciles de recordar; a veces se prestan
a confusión, por lo que son poco prácticos y crean la necesidad de denominaciones comunes, más simples, que sean generalmente aceptadas.
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Esa función es cumplida por el nombre común o genérico (drug
generic name), o no protegido por una marca comercial registrada (nonpropietary name), que se da a un ingrediente activo o a una sustancia
auxiliar usada en la preparación de un medicamento. Es un nombre
particular, aceptable en todo el mundo, de cada sustancia activa que
va a ser comercializada como un producto farmacéutico. Es adoptado
comúnmente por diversos fabricantes y reconocido por la autoridad
competente para denominar productos farmacéuticos que contienen el
mismo principio activo. No es propiedad de la compañía que lo descubre
o lo desarrolla, pero, ésta generalmente lo propone. Para su aceptación es
sometido a un proceso, que incluye su publicación, que lleva un tiempo,
medido en meses. Luego, cualquier interesado puede usar el nombre
genérico para identificar el producto. Sin embargo, si está protegido
por patente, no se le permite utilizarlo a terceras partes para productos
idénticos hasta que la misma expire.
El nombre genérico es sinónimo del nombre común, que está universalizado por publicaciones científicas y en sistemas de nomenclatura no
oficial, pero reconocidas. Generalmente coincide con la Denominación
Común Internacional, propuesta por la OMS.
Cuando el nombre genérico es reconocido por la autoridad sanitaria,
o es incluido oficialmente en una farmacopea o formulario nacional se
transforma en un nombre oficial. Las farmacopeas constituyeron un
factor de ordenamiento y clarificación de estas denominaciones. En los
Estados Unidos, por ejemplo, el nombre genérico es aquél reconocido
por la farmacopea de ese país, y se denomina también United States
Adopted Name (USAN). También han tenido gran aceptación las recomendaciones del programa de la OMS para el establecimiento de
Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) establecido en 1954
para las sustancias químicas usadas en medicina, y sirve como base
para las denominaciones oficiales en distintos países.
El nombre genérico consiste, en general, en una raíz y una parte
variable. La raíz hace referencia al grupo al que pertenece el medicamento. La OMS ha establecido raíces para familias específicas de medicamentos. La parte variable es creada por la persona o empresa que
primero descubre o desarrolla el compuesto. Generalmente es el equipo
de investigación que, comprendiendo sus características químicas y
farmacológicas, propone el nombre, aunque con frecuencia intervienen
todos los miembros del proyecto.
Los nombres de los medicamentos en la Argentina
En la Argentina son importantes las definiciones del Decreto 150/92,
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porque están todavía vigentes, y serán muy útiles para la discusión final
sobre los genéricos en este país. En su artículo primero, adopta “a los
fines del presente decreto” las siguientes definiciones:
a) Medicamento: toda preparación o producto farmacéutico empleado
para la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad o
estado patológico, o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio
de la persona a quien se le administra.
b) Principio activo o droga farmacéutica: toda sustancia química o
mezcla de sustancias relacionadas, de origen natural o sintético, que
poseyendo un efecto farmacológico específico se emplea en medicina
humana.
c) Nombre genérico: denominación de un principio activo o droga farmacéutica o, cuando corresponda, de una asociación o combinación de
principios activos a dosis fijas, adoptada por la autoridad “sanitaria
nacional” o en su defecto, la denominación común internacional de
un principio activo recomendada por la OMS.
d) Especialidad medicinal o farmacéutica: todo medicamento, designado por un nombre convencional, sea o no una marca de fábrica o
comercial, o por el nombre genérico que corresponda a su composición
y contenido, preparado y envasado uniformemente para su distribución y expendio, de composición definida declarada y verificable,
de forma farmacéutica estable y de acción terapéutica comprobable.
Medicamentos genéricos, similares y protegidos por patente
No debe confundirse el nombre genérico (generic name) con el medicamento genérico (generic drug, generic product). Clásicamente el
medicamento genérico se define como: “Medicamento que se distribuye
o expende rotulado con el nombre genérico del principio activo; o sea, sin
ser identificado con una marca de fábrica o marca comercial” (Arias).
Pero luego se aclara que “En los Estados Unidos, para que un medicamento pueda ser considerado como medicamento genérico, el nombre
del laboratorio productor no puede formar parte de la denominación
del producto. Sin embargo, en otros países hay productos genéricos de
marca”.
Con esta última aclaración se señala una contradicción entre dos
características del medicamento o producto genérico que en realidad
son independientes: a) la de estar rotulado con el nombre genérico, y b)
la de no ser identificado con una marca comercial.
A tal punto que se admite que hay “genéricos de marca”. Vernengo,
sin llegar a definirlos hace una clasificación que abarca todas las interpretaciones posibles, a partir de su relación con la patente. Distingue
dos tipos:
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Medicamentos considerados Básicos o “Commodities”: Son medicamentos rotulados exclusivamente con nombres genéricos, a los que
también se llama básico o “commodities” (puede traducirse como
“artículo” o “mercadería” en un sentido de materia prima). Son productos de elaboración o comercialización legalmente en el dominio
público, con bajo valor agregado debido a que usan poca tecnología y
que habitualmente se comercializan en grandes cantidades, aunque
el número de este tipo de productos es el más reducido de los dos.

“Medicamentos Genéricos no Protegidos por la Ley de Patentes: Este
grupo de medicamentos genéricos está constituido por productos de
desarrollo relativamente reciente que han dejado de estar protegidos
por alguna patente, sea porque ésta ha expirado, o porque el país
no posee legislación patentaria que proteja las sustancias farmacéuticas tal como sucede [sucedía en 1993] en Argentina y Brasil y
otros países latinoamericanos. Una parte importante de este grupo
está formado por los productos farmacéuticos que se comercializan
bajo una marca registrada, sea la del fabricante o distribuidor original o innovador, o de empresas farmacéuticas distintas de aquél.
Algunos productos genéricos se rotulan con nombres genéricos a
los que se agrega la marca o indicación institucional de la empresa
fabricante o distribuidora sin utilización de una marca registrada
que identifique el producto farmacéutico”.
Luego aclara que “En los Estados Unidos y en otros países industrializados se considera genéricos solamente a aquellos que se introducen
en el mercado al término de la vigencia de las patentes que protegen a
los productos innovadores”.
Subsiste en estos conceptos amplios, muy abarcadores, de lo que
es un producto genérico, una cierta indefinición. Que puede ser debida
al manejo de dos características, que parecen tener los medicamentos
genéricos:

que se distribuye o expende rotulado con el nombre genérico del
principio activo, o sea sin ser identificado con una marca de fábrica
o marca comercial

que está fuera o no protegido por una legislación de patentes
En este último caso hasta “productos farmacéuticos que se comercializan bajo una marca registrada, sea la del fabricante o distribuidor
original o innovador” serían genéricos. Estas dos características pueden
dar lugar a distintas interpretaciones, porque son independientes entre
sí, y no siempre ambas se cumplen. En la primera definición se toma en
cuenta la primera propiedad y en la clasificación de Vernengo se pone
énfasis en la segunda.
Mucho más clara resulta la definición restringida de los “Estados
Unidos y otros países industrializados” al considerar productos o me
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dicamentos genéricos “solamente a aquellos que se introducen en el
mercado al término de la vigencia de las patentes que protegen a los
productos innovadores”.
Posiblemente, en el terreno de las definiciones amplias, convenga
hacer uso de otra propiedad siempre involucrada en los medicamentos
genéricos: la similaridad. La similaridad, como consideraremos más
adelante, aunque ha estado sujeta a controversias, está generalmente
bien definida. Si similaridad se refiere al producto innovador, quedan
excluidos los productos básicos o “commodities” de la clasificación de
genéricos de Vernengo. Quedan los que no están protegidos por una ley
de patentes de invención, condición necesaria para su comercialización
legal. De tal modo que los productos similares al innovador podrían
clasificarse de dos maneras de acuerdo con la rotulación:
a) con nombres genéricos a los que se agrega la marca o indicación de
la empresa fabricante o distribuidora. En los Estados Unidos, para
que un medicamento pueda ser considerado como medicamento genérico, el nombre del laboratorio productor no puede formar parte
de la denominación del producto. Sin embargo en otros países hay
productos genéricos de marca.
b) los que lo hacen bajo un nombre o una marca registrada
Surge así, una fundamental distinción entre los genéricos denominados con ese nombre, que corresponde en general a aquellos en los que
ha vencido la protección de la patente, de los que lo hacen con nombre
registrado. Para algunos, solamente los primeros serían “genéricos”,
siendo los segundos sencillamente “similares”, que en muchos países,
en los que hasta hace poco tiempo no hubo patente de invención para
los medicamentos, llevan muchos años en el mercado.
Medicamentos genéricos, con patente vencida
Al hacer referencia a una política de medicamentos genéricos en
Latinoamérica, se está aludiendo, generalmente, al primer grupo de
medicamentos, los que una vez vencida la patente o el registro, otras
empresas pueden comercializar, usando su nombre genérico. Y esto
depende de la legislación sobre patentes y de los procedimientos reglamentarios para su registro por las autoridades sanitarias.
Su aparición, plantea el problema de su comercialización y explotación. Desde ese punto de vista pueden distinguirse dos sectores especializados: El clásico de las empresas de investigación, innovadoras de
productos, y el de las del sector genérico.
En el caso de las primeras deben patentar sus innovaciones, haciéndolo generalmente, en las etapas tempranas de la vida de un nuevo compuesto, cuando verifican su eficacia y seguridad. Luego hacen el pedido de
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autorización para ser comercializado ante las Autoridades Regulatorias.
De manera que la exclusividad de la explotación del producto, durante
la vigencia de la patente, se ve abreviado por el tiempo que tarda en
conseguir el registro para su introducción en el mercado. El proceso de
registro cuesta un promedio de 350 millones de libras esterlinas y de 10
a 12 años. De manera que el tiempo de explotación comercial de la patente está determinado por un tiempo fijo de su vigencia, menos el tiempo
tomado por el proceso regulador para aprobarlo.
Hoy en el mercado es generalmente aceptado que las “marcas” son
ventajas estratégicas valiosas, pero, no ocurre lo mismo en el área de la
industria farmacéutica, con la posible excepción de los medicamentos de
venta libre. Los medicamentos de venta sólo bajo receta que constituyen,
en el mundo, el 90 por ciento de las ganancias en productos farmacéuticos, están regulados por las autoridades sanitarias, y no hay publicidad
directa a los consumidores, por lo que disminuye el valor del prestigio
de la marca. La ventaja reside en la innovación y en la promoción del
carácter único de un medicamento para tratar ciertas dolencias.
Sin embargo, el uso de la marca, y el nombre registrado, no tienen
las mismas restricciones que la patente, y se pueden seguir usando, y
asegurando beneficios, más allá de su expiración.
Requisitos técnicos para medicamentos similares y genéricos
Un componente esencial de una política de medicamentos genéricos
es el reconocimiento de que medicamentos de igual forma y formulación
farmacéutica, generalmente tiene similares acciones terapéuticas o preBeneficios netos
Figura 4. Tomada de R. Williams (Congressional Budget Office based in part on
Henry G. Grabowski and John M Vernon “Return to R&D on New Drug Introductions in the 1980s” Journal of Health Economics, vol 13, N° 4 (December 1994)
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sentan diferencias mínimas no discernibles en la práctica clínica. Una
política de genéricos debe basarse en la existencia de medicamentos que
sean, en última instancia, terapéuticamente equivalentes, es decir,
que produzcan los mismos efectos clínicos que el producto del que son
equivalentes, cuando se administran en las condiciones especificadas
en la rotulación.
Los medicamentos que son similares a otros ya aprobados, y
que constituyen la mayoría de los que entran al mercado, tienen una
formulación que ya ha sido aprobada en cuanto a su eficacia e inocuidad.
Técnicamente se entiende por similar a un medicamento, en general,
al que es su equivalente farmacéutico: es decir un medicamento
que contiene idénticas cantidades de los mismos principios activos del
producto al que es equivalente, por ejemplo, la misma sal o éster del
principio activo, en idénticas formas farmacéuticas, pero que puede
o no contener los mismos excipientes. Sobre esta base, las exigencias
reglamentarias, en materia de presentación de datos técnicos para el
registro de medicamentos no innovadores se han simplificado en un
gran número de países.
La similitud de su comportamiento terapéutico debería quedar
asegurada con sólo el estricto cumplimiento de las especificaciones de
calidad que constan en gran medida en las farmacopeas y formularios
de medicamentos, pero tanto las diferencias en los excipientes, como
otras menos evidentes, pueden cambiar la biodisponibilidad y en consecuencia, dos equivalentes farmacéuticos pueden mostrar diferentes
magnitudes y perfiles temporales de sus actividades farmacológicas. Por
lo que en su evaluación se hace necesario considerar las propiedades
farmacocinéticas, que determinan su disponibilidad en el sitio de acción.
De todos los requisitos técnicos, exigidos a estos medicamentos, los
más complejos son, justamente, los farmacocinéticos. Dependen de muchas variables por lo que las inferencias a partir de otras propiedades,
como la solubilidad, deben hacerse con los debidos recaudos. Además,
las propiedades farmacocinéticas de un medicamento, más que las
farmacodinámicas, son variables entre distintas especies, lo que hace
difícil extrapolar los resultados de la experiencia en animales al hombre. Y por lo tanto, si bien, se da por sentado que la fórmula, en cuanto
a los principios activos y su cantidad y calidad, ha demostrado ya su
capacidad terapéutica, queda todavía por establecer si el medicamento
similar llega en la concentración y los tiempos debidos al sitio de acción.
Esa propiedad, o biodisponibilidad, puede variar no solo con la vía de
administración, la fórmula y forma farmacéutica, y la naturaleza de los
excipientes, sino que también puede hacerlo por el método de elaboración, el tamaño de los cristales y otros factores difíciles de determinar.
Por estas razones las agencias regulatorias, deben fijar normas que
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determinen cuando dos medicamentos son equivalentes terapéuticos.
Por ejemplo, la FDA, clasifica como equivalentes terapéuticos a los
productos que reúnen las siguientes condiciones:
1. han sido aprobados como efectivos y seguros
2. son equivalentes farmacéuticos porque
 contienen cantidades idénticas del mismo principio activo en la
misma forma de dosificación y vía de administración
 satisfacen las normas de la farmacopea u otras en cuanto a potencia, calidad , pureza e identidad.
3. Se consideran bioequivalentes ya que:
 No presentan problemas conocidos o potenciales de bioequivalencia
y satisfacen estándares aceptables in vitro.
 De presentar problemas conocidos o potenciales, han mostrado
satisfacer una norma de bioequivalencia apropiada.
4. Están adecuadamente rotulados
5. Han sido fabricados siguiendo buenas prácticas de fabricación
Siendo la biodisponibilidad y la bioequivalencia dos propiedades
esenciales y polémicas es necesario que hagamos una consideración
técnica más detallada.
Biodisponibilidad
El concepto de biodisponibilidad (bioavailability), como capacidad
que tiene una droga de llegar al sitio de acción luego de ser dada al
paciente, reemplaza en importancia al de cantidad o concentración de
droga administrada. Como es prácticamente imposible determinar las
concentraciones de la droga en los sitios de acción, las determinaciones
se hacen en el plasma, suponiendo que son correlativas y proporcionales
a ellas. Por lo que se puede definir más precisamente como la medida
de la cantidad de fármaco o principio activo contenido en una forma
farmacéutica de dosificación o producto medicamentoso que llega a la
circulación sistémica y de la velocidad a la cual ocurre este proceso
(Arias). La apreciación de la biodisponibilidad tiene el mérito de realzar
la importancia de la droga absorbida, que es de la que verdaderamente
dispone el organismo, en lugar de tener en cuenta solamente la cantidad
que se administra.
En la biodisponibilidad intervienen todos los mecanismos de la farmacocinética, la absorción, la distribución y la eliminación de la droga.
Pero, la mayor variabilidad, y las consecuentes dificultades para su
estimación, se presentan especialmente cuando el medicamento debe
absorberse, y son típicos del uso de la vía oral o bucal. Es por eso que
la farmacocinética de esta vía se suele comparar con la de la droga
administrada por vía endovenosa, en la que no existe el mecanismo
24
de absorción Para tener un concepto más profundo y más operativo
será conveniente hacer una consideración de los distintos factores que
intervienen en este último.
Disolución
El fármaco para poder absorberse, debe primero disolverse en los
jugos digestivos, un medio acuoso, para luego atravesar la membrana.
La velocidad en que lo hace, depende de factores farmacéuticos de formulación y de las propiedades del medicamento activo.
En cuanto a los factores farmacéuticos debe tenerse en cuenta que:

Si el medicamento ya viene disuelto en una forma farmacéutica
líquida, obviará este paso.

Si se administra en suspensión, la disolución estará facilitada.

Si son formas sólidas como comprimidos o cápsulas deberá ser
previamente desintegrado en sus elementos constitutivos, luego, el
medicamento activo será disgregado en las partículas más pequeñas
que lo componen, cristales o granos, para finalmente disolverse en
los jugos digestivos.
La velocidad de disolución también depende de las propiedades del
medicamento, de su solubilidad y de su grado de ionización con respecto
al pH del medio. La solubilidad puede ser fácilmente modificada, mediante la formación de sales, o ésteres, u otros tipos de unión a moléculas
orgánicas que faciliten su disolución.
Estas propiedades farmacéuticas, pueden estimarse in vitro imitando las condiciones que ofrecen los jugos digestivos, en las llamadas
pruebas de disolución.
Eliminación presistémica y fracción biodisponible.
Distintos factores, además de la disolución, tendrán importancia en
la absorción del medicamento: su grado de ionización, que depende
del pH del medio y del pKa del medicamento; su tamaño molecular; su
coeficiente de partición lípido/agua; la fracción que se une a proteínas; y
otras, cuyo conjunto suele cuantificarse en una constante de penetración
a través de la membrana.
Debido a estos factores suele suceder que parte del fármaco no se
absorba. Además, puede ser eliminado (modificado, o degradado, o
destruido) antes de llegar a la circulación general, ya sea, dentro del
tubo digestivo, o en la mucosa intestinal, o en su paso por el hígado a
través de la vena porta (efecto de primer paso hepático), o también en
su paso por la circulación pulmonar. Recién al llegar a la circulación
general, se encuentra en las mismas condiciones que si hubiera sido
administrado por vía intravenosa.
25
Se llama eliminación presistémica al conjunto del fármaco no
absorbido, más el eliminado antes de llegar a la circulación sistémica.
En contraste, se llama fármaco o medicamento biodisponible al
que llega a la circulación sistémica. De manera que si simboliza con
D a la dosis; con BD al fármaco biodisponible; y con EP a eliminado
presistémicamente, se tendrá (Tessler):
BD = D - EP
También podrá estimarse la fracción biodisponible F o fracción
de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica:
F = BD/D
Se supone que una muestra de la sangre venosa es representativa
de la circulación sistémica (aunque realmente lo es la de la aurícula
izquierda), y que la concentración del fármaco en ella es una estimación
de la concentración del medicamento biodisponible.
Para medir la fracción biodisponible de una droga, se utilizan áreas
bajo la curva de su concentración plasmática/tiempo, entre tiempos
cero e infinito, que representan la totalidad de la droga que llegó a la
circulación sistémica.
Biodisponibilidad
Podemos elaborar ahora un concepto más o operativo de biodisponibilidad diciendo que entendemos por tal a la fracción biodisponible
de un fármaco[en el sentido de principio activo] administrado en un
medicamento [en el sentido de preparado farmacéutico] dado y a la velocidad con que este fármaco llega a la circulación sistémica. (Tessler).
La velocidad de absorción puede medirse indirectamente mediante la
curva plasmática, la determinación del tiempo de latencia de absorción
(tiempo transcurrido entre la administración del fármaco y su detección
en el plasma) y el momento de la concentración pico (o máxima concentración plasmática).
Entre los principales factores que afectan la biodisponibilidad y
consecuentemente la bioequivalencia de las formas farmacéuticas de
administración oral se pueden mencionar las siguientes (Vernengo):

el tamaño de las partículas cristalinas de principios activos de baja
solubilidad en los medios biológicos del tracto gastrointestinal,

el contenido de desintegrantes y la desintegración inadecuada,

la existencia de barreras hidrofóbicas producidas por algunos excipientes que actúan como lubricantes de la forma farmacéutica,
26
los diversos niveles de cobertura en productos recubiertos con “shellac” o azúcar, y

la sensibilidad de la forma farmacéutica a la humedad en función
del tiempo.

Bioequivalencia
Medicamentos que poseen una biodisponibilidad comparable o que
poseen propiedades terapéuticas que no se pueden diferenciar clínicamente, son bioequivalentes y pueden reemplazarse mutuamente
en la dispensación farmacéutica. En principio, dos preparados son
bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad (Tessler). Y más
explícitamente, son medicamentos bioequivalentes aquellos que se
comportan de igual manera por poseer igual contenido o concentración
de principios activos, similar formulación, igual forma farmacéutica y
un perfil farmacocinético que asegura similares acciones terapéuticas
(Vernengo).
La bioequivalencia, puede definirse en forma simplificada, como
la relación entre dos productos farmacéuticos que son equivalentes
farmacéuticos y muestran idéntica biodisponibilidad (tasa y grado de
disponibilidad) por lo cuál, después de administrados en la misma dosis
molar son similares a tal grado que sus efectos serían esencialmente los
mismos. Por lo tanto, si hay bioequivalencia, dos productos similares,
deben considerarse equivalentes terapéuticos.
En general, los métodos utilizados para la determinación de
bioequivalencia pueden clasificarse en las siguientes cinco categorías
(Vernengo):
Ensayos in vivo en seres humanos.
Ensayos in vivo en animales de laboratorio que se hayan correlacionado con datos en vivo en seres humanos.
Ensayos in vivo en animales de laboratorio que no se han correlacionado con datos en vivo en seres humanos.

Procedimiento in vitro (ensayo de disolución, etc.) que se haya
correlacionado con datos de biodisponibilidad en seres humanos y
finalmente,

Procedimiento o ensayo in vitro (ensayo de disolución, por ejemplo)
que no se ha correlacionado con datos en seres humanos.
En los ensayos in vivo se usan criterios de bioequivalencia, consistentes en una serie de normas y procedimientos estadísticos, cuyo empleo
permite decidir si dos productos medicamentosos muestran similar
biodisponibilidad, siendo uno de ellos el producto medicamentoso de
referencia. Por ejemplo:

El producto de prueba no debe diferir del de referencia en más de
un 20% en los parámetros que miden la biodisponibilidad, en por lo
27

menos el 75% de los individuos estudiados.
Las medias aritméticas de la concentración máxima y del área bajo
la curva del preparado en estudio deben ser entre 80 y 120% respecto
a las medias del preparado de referencia. El diseño experimental
y el análisis estadístico que se empleen deben asegurar un 80% de
probabilidades de detectar diferencias mayores si estas existen.
Estos criterios pueden variar para las distintas autoridades reguladoras o ser modificados con el tiempo.
Tomando en cuenta la biodisponibilidad las formulaciones farmacéuticas pueden clasificarse en tres grupos (Vernengo):

Medicamentos que no presentan problemas de biodisponibilidad y de
bioequivalencia incluyendo aquellos que se encuentran codificados
en las monografías de las farmacopeas existentes.
Los medicamentos de este tipo, aunque posean algunas variantes
de formulación, no presentan diferencias discernibles de comportamiento terapéutico. Existen suficientes evidencias experimentales
de que la mayor parte de los principios activos y las formulaciones
farmacéuticas, que existen en el mercado, se encuentran en esta
situación.

Sustancias activas con problemas potenciales de biodisponibilidad.
Medicamentos equivalentes farmacéuticos con estas características
deben evaluarse en profundidad para establecer en que casos son
bioequivalentes pudiendo intercambiarse sin crear problemas clínicos detectables. En esta situación se encuentran los medicamentos
que contienen sustancias activas con un índice terapéutico estrecho
o que poseen propiedades farmacocinéticas que pueden afectar su
disponibilidad en el medio biológico. Para demostrar que estos medicamentos son bioequivalentes se requieren, en la mayor parte de
los casos, estudios en vivo.

Principios activos y formulaciones farmacéuticas para las que no
se ha alcanzado un conveniente consenso científico y resulta difícil
establecer un estándar de comparación, o existen dificultades de
orden legal para la determinación de la bioequivalencia.
Nuevas tecnologías
La aparición de nuevas tecnologías aplicadas a la medicina están
revolucionando el área de los medicamentos. Entre las principales
innovaciones están:
La biotecnología
La terapia génica
28
La clonación
La biotecnología:
En el año 2000, hubo productos derivados de biotecnología por el
valor de 25.000 millones de dólares, de los cuáles 15000 millones correspondían a productos farmacéuticos, 5000 millones a agricultura, 3000
millones productos químicos y 2000 millones a alimentos.
La terapia génica:
Ha sido usada en principio para curar enfermedades congénitas.
Cirugía molecular para reemplazar genes cuyos productos no se expresan o se han perdido (enfermedad fibroquística, distrofia muscular,
hipercolesterolemia primaria).
O reparar genes con la función alterada (por ejemplo con ribozomas).
O silenciar genes dominantes aberrantes.
Actualmente se piensa en terapias contra el cáncer y el SIDA,
enfermedades de origen monogénico y algunas poligénicas
La clonacion con fines médicos:
Ovejas con factor IX segregado en la leche
Generación de órganos animales acomodados para su transplante
a humanos
Privación de la alfa-galactosil transferasa
Animales con patología para experimentación: Ovejas con fibrosis
quística.
Terapias celulares: parkinson, diabetes y distrofia muscular
¿Células donantes humanas universales?
Ademas aparecen areas conflictivas:
Terapias alternativas
Productos herbarios
Cosmeceuticos
Nutreceuticos
Y el avance de la informática ha transformado al mundo, se ha hecho
cada vez más dinámica y más descontrolada, siendo compartida cada
vez por mayor cantidad de gente.
Mas de 300 millones en línea en el año 2.000
2/3 de los usuarios buscan información sobre salud
29
43% de los médicos de USA buscan en la red
67% dice que los pacientes que los consultan tienen información
de internet
Hay un cambio fundamental del conocimiento, y por lo tanto del
poder, desde los médicos a los pacientes. La demanda por el acceso a
la información, y por la participación en la toma de decisiones es cada
vez mayor.
Existe, sin embargo, una diferencia y una tensión entre la información y la sabiduría: los datos son solamente parte de la información, y la
información no es el conocimiento, ni el conocimiento es sabiduría. A la
base de datos le falta el contexto de la herencia intelectual, la reflexión,
el sentido y la utilidad para transformarse en saber.
Es necesario que la regulación sea ajustada a esta nueva realidad.
Por ejemplo, debe incluir a las innovaciones que consisten en el procedimiento y no en la creación de nuevas moléculas. Debe hacerse la
fiscalización de procedimientos técnicamente distintos en los que la
garantía de calidad necesita nuevas metodologías.
Conferencia Internacional de armonización
La realidad de la globalización y la necesidad de armonizar los
procedimientos de los ensayos clínicos, de manera que cumplan con
exigencias éticas y científicas establecidas internacionalmente, tienden
a exigir una calidad internacional para los mismos.
En la última década se ha emprendido la armonización de distintos
elementos de las actividades regulatorias de medicamentos como una
iniciativa de organizaciones intergubernamentales a niveles regionales
o interregionales. Estos esfuerzos fueron empujados por el crecimiento
del comercio global de los productos farmacéuticos, pero también por
el aumento de la complejidad de las regulaciones técnicas relacionadas
con la calidad e inocuidad (seguridad) de los medicamentos.
La Conferencia Internacional de Harmonización, conocida por sus
siglas inglesas ICH (International Conference on Harmonisation), es
en realidad la Conferencia Internacional de Harmonización de los requerimientos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para
uso humano. La iniciativa ICH, comenzó en 1990, como una empresa
interregional que comprendía 17 países de altos ingresos. Incluye:

Estados Unidos
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
Pharmaceutical Research and Manufacturers Association (PhRMA)
Europa
Comisión de Comunidades Europeas (CEC)
30
Federación Europea de Asociaciones de Industrias Farmacéuticas
(EFPIA)

Japón
Ministerio de Salud y Bienestar
Asociación Japonesa de Fabricantes de Productos Farmacéuticos
Actúa como Secretaría del ICH la Federación Internacional de Asociaciones de Fabricantes de Productos Farmacéuticos (International
Federation of Pharmaceutical Manufacturer Associations. IFPMA).
Se les ofreció a la OMS, a Salud de Canadá (Health Canada) y a la
EFTA el estatus de observadores de las actividades del ICH.
Tiene cuatro objetivos principales (James):

Eliminar desarrollos técnicos duplicados y redundantes.

Acelerar el desarrollo global

Acelerar la disponibilidad de nuevas medicinas.

Mantener resguardos de seguridad de la calidad, la inocuidad (seguridad) y la eficacia.
Las reuniones de la ICH tienen cientos de participantes provenientes
de esos distintos sectores.
Su propósito general es el de “salvar tiempo, dinero y recursos humanos”. El principal proyecto es el Documento Técnico Final, que debe
conducir a un único conjunto armonizado de datos técnicos para los
nuevos medicamentos, con un paquete común de información técnica
con el mismo formato y contenido que puede ser presentado en cualquiera de las tres regiones. También tiene como propósito mantener la
harmonización conseguida y establecer procedimientos y mecanismos
para evitar futuras divergencias.
El ICH ha producido más de 45 guías que describen los requerimientos técnicos del proceso del registro de medicamentos. Estas guías
son, actualmente implementadas por las autoridades regulatorias de
los países componentes del ICH. Entre 1991 y 1999 se han aprobado
46 Guías, de las cuáles 16 sobre temas de calidad, 34 de inocuidad o
seguridad, 14 de eficacia y 3 de tópicos multidisciplinarios. También
el primero de marzo de 1999 lanzó un diccionario médico oficial para
autoridades regulatorias (MedDRA).
Presiones por menores tiempos de registro
La necesidad de disponer de nuevas drogas eficaces en el mercado y
la reducción de las utilidades para las empresas innovadoras, que realizan investigación en el área, debido a los costos altos y al crecimiento
lento del mercado han presionado para el acortamiento de los tiempos
de registro. Esto ha redundado en una reducción de la amplitud de los
ensayos clínicos, consecuentemente en una mayor cantidad de efectos
adversos detectados en la etapa de fármaco vigilancia, y, por lo tanto
31
en una mayor cantidad de productos retirados del mercado luego de su
registro. Esto ha traído como consecuencia un mayor esfuerzo dirigido
a la calidad de los ensayos clínicos y una mayor importancia de la fármaco vigilancia.
La mayor cantidad y complejidad de la información disponible, el
aumento de las presentaciones para evaluar medicamentos nuevos, y el
mantenimiento de la defensa de los pacientes, exigen a las autoridades
regulatorias multiplicar esfuerzos, personal y gastos, en una espiral que
podría escaparse a sus posibilidades. O aun cumpliéndolas no conseguir
el riesgo cero para los pacientes.
Es posible que lo que se imponga sea un cambio de paradigma. Que
conserve intacta la defensa del paciente como influencia dominante, pero
que tienda a una mayor colaboración y participación, que disminuyan
las necesidades de regulación.
La colaboración debería concretarse en el área de la evaluación de
los ensayos clínicos en:
El reconocimiento mutuo
Las revisiones conjuntas
La harmonización de exigencias
La creación de agencias regionales que centralicen la evaluación
para un grupo de países
A su vez, la participación debería incluir además de los sectores
regulatorios y los de la industria, a los académicos, como tercera parte
que podría realizar valiosísimos aportes.
Bibliografía consultada
1.Arias, Tomás D. Glosario de Medicamentos: Desarrollo, Evaluación y Uso. OPS,
1999.
2.Beraldi, Roberto Mario. El derecho de la propiedad industrial en el MERCOSUR.
Abeledo-Perrot, Buenos Aires, 1992.
3.Casanova, Peggy. Análisis Comparativo de Legislaciones en Medicamentos.
Documento Preliminar. OPS - STC, HSP/HSE, Washington, diciembre de 1998.
4.CILFA. Régimen de Patentes en Medicamentos. Una Refutación desde el Plano
Científico al Informe de FIEL. Buenos Aires 1991.
5.II Conferencia Panamericana de Harmonización de la Reglamentación Farmacéutica de la OPS. Washington, noviembre, 1999. De Sanabria Elisabeth R.
Implementación de requerimientos de bioequivalencia en Latinoamérica: En
búsqueda de una solución.
6.II Conferencia Panamericana de Harmonización de la Reglamentación Farmacéutica de la OPS. Washington, noviembre, 1999. alifar. Los estudios de
equivalencia entre medicamentos en los países de América Latina.
7.Documento Común en Calidad de Genéricos, Materias Primas y Bioequivalencia. II Grupo de Trabajo EAMI. Encuentro de Autoridades Competentes en
Medicamentos de los Países Íberoamericanos. Costa Rica septiembre 2000.
32
8.Dodds-Smith, Ian. Essencial similarity. The Regulatory Affairs Journal, 275284, April 1999.
9.EMEA/MB/003/01 - EN - Final. Work Programme for the European Agency for
the Evaluation of Medical Products. 2001-2002.
10.EMEA. Sixth General Report on the Activities of the European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products. 2000.
11.FIEL. Protección de los Derechos de Propiedad Intelectual. El Caso de la Industria Farmacéutica Argentina. Ediciones Manantial, Buenos Aires, 1990.
12.Guidance for Industry. Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalence
Studies for Immediate-Release Solid Oral Dasage Forms Based on Biopharmaceutics Classification System. U.S. Department of Health and Human Services.
FDA. August 2000.
13.Informe CEDEF sobre Conocimiento Práctico del Genérico: su Regulación,
Tecnología y Calidad. Centro de Estudios de Derecho Europeo Farmacéutico.
Madrid 1997.
14.OPS. OMS.Formulación y Puesta en Práctica de una Política Nacional de
Medicamentos. Guía de formulación y puesta en marcha de una plan rector
farmacéutico y un plan de acción prioritaria en el marco de una política nacional
de medicamentos. OPS/HSP/HSE/95.24, Julio 1995.
15.Reggi. Conferencia. EAMI. Encuentro de Autoridades Competentes en Medicamentos de los Países Íberoamericanos. Costa Rica septiembre 2000.
16.Rozanski, Félix. Nueva legislación argentina de patentes de invención. Derechos
Intelectuales, Vol. 7. Editorial Astrea, Buenos Aires, 1996.
17.Rubio, Modesto Carlos. Biodisponibilidad. Boletín de CEDIQUIFA, # 39, 1999.
18.Tessler, José. Farmacocinética II. En Farmacología General. L. M. Zieher,
Editor Director, Colección Farmacología, Buenos Aires, 1997.
19.Velásquez, Germán. Estrategia de la OMS en el área de medicamentos 20002003. Conferencia. Encuentro de Autoridades Competentes en Medicamentos
de los Países Íberoamericanos. Costa Rica septiembre 2000.
20.Vernengo Marcelo J. Control Oficial de Medicamentos. Programa de Medicamentos Esenciales y Tecnología. División de Desarrollo de Sistemas y Servicios
de Salud. Organización Panamericana de la Salud. Organización Mundial de
la Salud. 1996.
21.Vernengo Marcelo J. Elementos Técnicos de una Política de Medicamentos
Genéricos. Programa de medicamentos Esenciales y Tecnología. División de
Desarrollo de Sistemas y Servicios de Salud. Organización Panamericana de
la Salud. Organización Mundial de la Salud. 1993.
22.Vernengo Marcelo J. Análisis de Legislación Comparada sobre Medicamentos.
Programa de Desarrollo de Políticas de Salud. Organización Panamericana de
la Salud. Organización Mundial de la Salud. 1992.
23.WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations.
34th Report. WHO Technical Report Series, No 863, WHO, Geneva, 1996.
24.WHO Medicines Strategy. WHO Policy Perspectives on Medicines. 1 December
2000.
25.WHO Review Team Report. Revised version October 2000. Global Harmonization of Regulatory Requirements of Pharmaceuticals
26.WHO Technical Report Series, N° 863, 1996. Multisource (generic) pharmaceutical products: Guidelines on registration requirements to establish interchangeability”.
27.Williams, Roger. Conference on “ICH-Implementation and Implications. Quality
33
Guidelines and Regulatory Communications”. Ninth International Conference
of Drug Regulatory Authorities. Berlin, Germany, April 27, 1999.
28.Williams, Roger. Conference on “The Need for Bioequivalence”. Ninth International Conference of Drug Regulatory Authorities. Berlin, Germany, April
28, 1999.
34