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FARMACOGENÉTICA:
Implicaciones para la Psiquiatría Infantil y Juvenil
Autor:
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(*)Sanz-Garza CL
(#)Llerena A
(#)De la Rubia A
(*)Pérez RodríguezA
(#)Martínez M
(*)Gutierrez-Casares JR
(#)Unidad de Investigación y Psicofarmacología Clínica. Departamento de Farmacología y Psiquiatría. Facultad de
Medicina. Universidad de Extremadura. Badajoz.
(*)Unidad de Psiquiatría Infantil. Hospital Infanta Cristina. Badajoz
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Variabilidad en la respuesta farmacológica
Comúnmente se observa que la respuesta al tratamiento farmacológico puede variar entre pacientes tratados con la misma dosis. Este
hecho puede condicionar la evolución clínica del paciente desde la ausencia de respuesta terapéutica esperada hasta la aparición de
reacciones adversas.
Las diferencias individuales en la respuesta a fármacos pueden estar determinadas por distintas variables (Fig. 1).
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Variabilidad individual en la respuesta a los fármacos
El efecto de los fármacos está condicionado por la evolución de diferentes procesos que tienen lugar en el organismo. Este ciclo
intraorgánico está compuesto por una fase farmacocinética y otra farmacodinámica.
La distinta respuesta a los fármacos entre los individuos puede ser secundaria a diferencias a estos dos niveles:
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Farmacodinámica: es decir variabilidad en función de la cantidad, distribución de los receptores, etc...
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Farmacocinética: o variabilidad en los niveles plasmáticos de los principios y/o metabolitos activos de los fármacos.
Globalmente ha sido más estudiada la variabilidad farmacocinética que la farmacodinámica.
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Variabilidad Farmacocinética
La farmacocinética se ocupa de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos. Estos factores junto con la
dosificación determinan la concentración de los fármacos en sus sitios de acción y por ende la intensidad de sus efectos en el tiempo.
La gran mayoría de los psicofármacos, requieren para su eliminación un metabolismo realizado principalmente a nivel hepático.
Cualquier variable que afecte el metabolismo podrá ser determinante de la eliminación de gran parte de los psicofármacos.
Por esto desde un punto de vista farmacocinético gran parte de la variabilidad interindividual se puede explicar por cambios en el
metabolismo.
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Variabilidad Metabólica
Las reacciones químicas que participan en el mecanismo de biotransformación de los fármacos se clasifican en:
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Reacciones de Fase I:
{
{
{
{
Introducen o exponen un grupo funcional del fármaco original.
Convierten el principio activo del fármaco en un metabolito más polar por reacciones de Oxidación, Reducción e Hidrólisis.
Pueden o no culminar con la pérdida de actividad farmacológica (P.ej las benzodiacepinas, etc...) (Figs. 2-3).
Son catalizadas principalmente por enzimas del complejo Citocromo P450.
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Reacciones de Fase II:
{
Catalizadas por transferasas que aportan mediadores activos como el ácido glucurónico, sulfato y glutatión.
1. Generan conjugados inactivos para su excreción por orina y heces.
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Citocromo P450
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Es el principal catalizador de las reacciones de Fase I.
Está implicado en el metabolismo oxidativo de fármacos y sustratos endógenos.
Está compuesta por una superfamilia de proteínas con el grupo hemo.
Se agrupan en:
z
z
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{
{
Familias: CYP 1, CYP 2, CYP3.
Subfamilias: CYP 1A, CYP 2A, CYP 3A, etc.
1. Enzimas: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 3A4, etc.
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El CYP 2D6 es una de las enzimas mas estudiadas, implicada en el metabolismo de psicofármacos.
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Citocromo P450: Enzimas, Sustratos e Inhibidores (Tabla 1)
Tabla 1
ENZIMAS DEL CITOCROMO P450
CYP 1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
Amitriptilina1
Sustratos
Citalopram1
Imipramina1
Fenitoina
Amitriptilina1
Clozapina3
Cafeína
Fenacetina
Tacrina
Tamoxifen
Teofilina
Codeína
Clomipramina1 Clomipramina1
Mianserina1
Carbamacepina4
Lidocaína
Nicotina
Codeína
Midazolam2
Diclofenac
Diacepam2
Debrisoquina
Nortriptilina1
Ciclosporina
Nifedipina
Hexobarbital
Imipramina1
Desipramina1
Paroxetina1
Diacepam3
Omeprazol
Ibuprofen
Mefenitoína
Dextrometorfan
Perfenacina3
Dapsona
Quinidina
Losartan
Moclobemida1
Encainida
Propafenona
Diltiazem
Tamoxifen
Tolbutamida
Omeprazol
Flecainida
Tioridacina3
Eritromicina
Terfenadina
Warfarina
Propanolol2
Haloperidol3
Tropisetron
Estradiol
Triazolam2
Neobarbital
Imipramina1
Zuclopentixol3
Imipramina1
Verapamil
Metoprolol
Inhibidores
Cimetidina
Fluvoxamina1
Eritromicina
Fluoxetina1
Flucoconazol
Ketoconazol
Cimetidina
Ketoconazol
Ketoconazol
Cimetidina
Fenitoína
Inductores
Estradiol
Tranilcipromina
Fluoroquinolonas
Quinidina
Eritromicina
Progestágenos
Tabaco
Dexametasona
Omeprazol
Fenitoína
Barbitúricos
Rifampicina
Carne a la brasa
-----
Rifampicina
Rifampicina
Fenobarbital
Rifampicina
(1): Antidepresivos, (2): Ansiolíticos, (3): Antipsicóticos, (4): Estabilizadores del ánimo
Fuente: Avery, 1997 (2)
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Actividad del Citocromo P450: Factores determinantes de la Variabilidad
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FACTORES GENÉTICOS
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Polimorfismos Metabólicos
{
Acetilador: estudiado desde hace más de 30 años, no parece tener gran relevancia en el metabolismo de psicofármacos.
{
Oxidativo:
{
Debrisoquina (CYP2D6): "En una muestra de 377 sujetos sanos españoles se detectaron 6.6% metabolizadores lentos para la
enzima que hidroxila a la Debrisoquina" (3)
Mefenitoína (CYP2C19): "En una muestra de 156 sujetos caucásicos sanos se observaron 2.6% de metabolizadores lentos
para la enzima que hidroxila la mefenitoína" (4)
{
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OTROS FACTORES
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Fármacos: Antidepresivos y Antipsicóticos
1. "Tras comparar una muestra de 72 pacientes psiquiátricos en tratamiento con neurolépticos y antidepresivos con 52 sujetos
controles se observó una mayor frecuencia de metabolizadores lentos de debrisoquina en la población psiquiátrica" (5)
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Estados Fisiológicos y Patológicos:
{
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Endógenos-Personalidad:
{
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"En una muestra de 633 sujetos sanos españoles se observó que aquellas mujeres que erán metabolizadores rápidos de
debrisoquina, presentaban un menor índice o ratio metabólico durante la fase lútea del ciclo menstrual que en la ovulatoria".
También se observaron cambios tras ovariectomía (6)
"Se sospecha la existencia de sustancias endógenas que podrían explicar las diferencias encontradas en la personalidad entre
los Metabolizadores lentos y rápidos" (7)
ETNIA:
{
"Estudios comparativos han mostrado menor frecuencia de metabolizadores lentos de debrisoquina en las poblaciones
asiáticas que en las caucásicas." (Fig. 4)
1. OTRAS SUSTANCIAS:
{
"En una muestra de 633 sujetos españoles sanos se observó que el índice o ratio metabólico de debrisoquina (CYP2D6) varía
en función del consumo de tabaco" (6)
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Implicaciones Clínicas del Polimorfismo del Citocromo P450 (Fig.5)
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Farmacogenética: Definición
"Ciencia encargada del estudio de las variaciones en la respuesta a fármacos sujetas a control hereditario".
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Desarrollo con la edad de la actividad metabolizadora de fármacos
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Los fetos y los recién nacidos se consideran fenotípicamente "metabolizadores lentos" para determinadas vías metabólicas.
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Los niños adquieren el fenotipo metabólico correspondiente a su genotipo en función de patrones de desarrollo.
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En el caso de los enzimas del Citocromo P450 los niveles adultos de actividad enzimática se adquieren a estas edades (19):
1.
2.
3.
4.
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CYP 1A2 .... 4 meses
CYP 2C9............... 6 meses
CYP 3A4 ....................... 12 meses
CYP 2D6 .................................. 5-6 años
Polimorfismo genético del CYP450 en los niños
A. CYP 2D6
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La mayoría de los estudios de fenotipación del CYP 2D6 en niños se realizan con Dextrometorfan por su seguridad en estas edades.
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El Dextrometorfan se metaboliza a Dextrorfano a nivel hepático.
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El ratio metabólico Dextrometorfan/Dextrorfano en orina permite clasificar a los sujetos en metabolizadores lentos y rápidos.
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Estudios realizados con Dextrometorfan en niños:
{
{
"Analizando un total de 26 sujetos de edades comprendidas entre 3-21 años se observó que 8.7% eran metabolizadores lentos
de Dextrometorfan" (20).
"En una muestra de 200 niños se encontraron una menor incidencia de metabolizadores lentos de Dextrometorfan en la raza
negra que en la blanca" (21).
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El CYP 2D6 juega un papel esencial en el metabolismo de algunos psicofármacos que se usan con frecuencia en niños y adolescente
(P.ej: Amitriptilina, Clomipramina, Paroxetina, Tioridacina, Haloperidol, etc...)
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La interacción entre psicofármacos cuyo metabolismo está mediado por el Citocromo P450 2D6 puede provocar efectos tóxicos por
aumento de los niveles plasmáticos:
{
"Un adolescente con clínica obsesiva en tratamiento con Eritromicina y Clomipramina presenta un reacción tóxica al añadir
Risperidona"(22).
B. CYP 1A2
1. Responsable del 90% del metabolismo sistémico de cafeína.
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Estudios con cafeína realizados en adolescentes indican que las mujeres adquieren más precozmente los valores adultos de actividad
enzimática (23).
C. CYP 3A4
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Se ha encontrado una gran variabilidad interindividual en la actividad de este enzima pero no se ha demostrado el polimorfismo en
niños (24).
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Estudios farmcocinéticos realizados en niños han permitido describir un patrón evolutivo de adquisición de la actividad de este
enzima (25).
D. CYP2C9
z
Se ha descrito el polimorfismo de este enzima con mefenitoína en la población adulta, mostrando un mayor porcentaje de
metabolizadores lentos en los asiáticos (20%) que en los blancos caucásicos (3-5%) (26).
No se han realizado estudios de polimorfismo para este enzima en niños.
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Conclusiones
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La distinta respuesta ante una determinada dosis de un fármaco en individuos diferentes puede comprenderse desde la
farmacocinética
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La variabilidad farmacocinética en función de la edad puede explicarse en términos de absorción y distribución de fármacos.
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Sin embargo la variabilidad en función de la edad en el metabolismo de psicofármacos y en especial en los polimorfismos del
CYP450 ha sido escasamente valorada.
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El actual resurgimiento de la Psicofarmacología Infantil, así como la relevancia de los polimorfismos del CYP450 en este campo
hace necesario el desarrollo de estudios farmacogenéticos en la edad infantil.
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Uno de los problemas actuales de la farmacogenética deriva de la gran confusión por la extrapolación a pacientes de datos
provenientes de estudios en animales, "in vitro", o incluso en Voluntarios Sanos tras administración de dosis única .
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Por todo esto creemos que:
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" La realización de estudios farmacogenéticos
en pacientes de distintas edades
durante estado de equilibrio estacionario
son imprescindibles para su aplicación en la clínica psiquiátrica "
BIBLIOGRAFÍA
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DIRECCIONES WEB DE INTERÉS
z
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2. http://www.proinco.net/staff/mogens/p450/index.html/t_parent (E)
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Fármacos metabolizados por el CYP450:
{
{
http://www.dml.georgetown.edu/depts/pharmacology/clinlist.html/t_parent (I)
http://www.li.net/~edhayes/startp450.html/t_parent
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Congresos sobre el CYP450: http://www.icrs.tohoku.ac.jp/P450//t_parent (I)
z
Clínica y CYP450: http://www.aafp.org/afp/980101ap/cupp.html/t_parent (I)
z
Libros:
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{
CYP450: http://www.floridaplants.com/CR/cytochro.htm/t_parent (I)
Farmacogenética: http://www.oup-usa.org/isbn/0195068785.html/t_parent (I)
(E): Español,
(I): Inglés
Como citar esta conferencia:
Sanz-Garza CL. )Llerena A. De la Rubia A. Pérez RodríguezA. Martínez M. Gutierrez-Casares JR. FARMACOGENÉTICA: Implicaciones para la
Psiquiatría Infantil y Juvenil. I Congreso Virtual de Psiquiatría 1 de Febrero - 15 de Marzo 2000 [citado: *]; Conferencia 7-CI-E: [24 pantallas]. Disponible en:
http://www.psiquiatria.com/congreso/mesas/mesa7/conferencias/7-ci-e.htm
* La fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.