Farmacogenética.

Farma-14
Dr. Guerra (el pelirrojo) En cursiva va lo que no dijo en clase y que no va a
preguntar (dijo que preguntaría cualquier cosa sencilla de cosas básicas, no ejemplos) y que sirve como
ejemplos que no me he atrevido a quitar.
FARMACOGENÉTICA: FUENTE DE VARIACIÓN EN LA
RESPUESTA A LOS FÁRMACOS
La farmacogenética es el estudio de las variabilidades genéticas que modifican la
respuesta terapéutica esperada de los fármacos. Actualmente se conoce que estas
variabilidades determinan cambios en la farmacocinética y en la farmacodinámica.
Antes se pensaba que las respuestas anormales e inexplicables que aparecían de vez en
cuando tras la administración de determinados fármacos eran algo anecdótico y
tradicional, o bien que podrían explicarse por una determinada predisposición genética.
Como ejemplo, tenemos el hecho de que en distintas zonas geográficas se necesiten
distintas dosis de anticoagulantes orales para conseguir los mismos niveles de
anticoagulación o, lo que es lo mismo, para determinadas poblaciones, las dosis
estándar provocan una alta frecuencia de efectos adversos (sangrado).
Posibles situaciones que nos podemos encontrar:
·modificación en el metabolismo.
·efectos farmacológicos no esperados.
·modificación de la respuesta.
ALTERACIONES FÁRMACOCINETICAS
El metabolismo de los fármacos viene determinado genéticamente de forma que, si un
determinado paso metabólico depende de un solo gen, tendremos una sólo población
para ese carácter. Diremos que el fármaco tiene un metabolismo unimodal (ej. aspirina).
ACETILACIÓN
El proceso de acetilación (reacción de fase II) sigue un metabolismo bimodal.
Existen 2 poblaciones para el carácter acetilador: rápido o lento.
La diferencia depende de la cantidad de N-acetil transferasa.
 Acetilador rápido  carácter autosómico dominante
 Lento  recesivo
Frecuencia de presentación: 40% para los rápidos y 60% para los lentos en raza blanca
europea; en los japoneses hay un 85% de rápidos y 15% de lentos; en la población
esquimal el 100% son rápidos.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE ESTAS DIFERENCIAS
Producen una alteración en la respuesta esperada:
-Para los acetiladores lentos: un incremento de la toxicidad (mayor vida media y
acúmulo del fármaco):
·mayor frecuencia de neurotoxicidad.
·mayor riesgo de presentación de cuadros lupus-like.
-Para los acetiladores rápidos: mayor frecuencia de hepatotoxicidad (forman
metabolitos hepatotóxicos).
Existen fármacos cuya acetilación está genéticamente determinada: isoniacida,
hidralacina, procainamida, fenelcina, dapsona y sulfamidas.
REACCIONES DE FASE 1
Nota:
Las reacciones de fase 1 son: oxidación, reducción, hidrólisis.
Las reacciones de fase 2 o sintéticas son: conjugación, acetilación.
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Estas reacciones están controladas por determinados citocromos. En función de su
actividad existen dos poblaciones que arbitrariamente llamaremos metabolizadores
rápidos y lentos.
Nota: Hay citocromos que no son hepáticos; los del tracto gastrointestinal (TGI) actúan
como elementos limitantes de la absorción de determinadas sustancias. P. ej. el zumo de
pomelo inactiva algunos citocromos del TGI.
LA SUPERFAMILIA DEL CITOCROMO P450 (CYP)
-Existen 20 familias, sólo 13 bien descritas. Se define como perteneciente a una misma
familia a aquellos enzimas con más de 40% de AA iguales. Se enumeran del 1 el 20
(CYP1, CYP2…). Las más importantes son las familias 1, 2 y 3.
-Existen 22 subfamilias. Se define como perteneciente a la misma subfamilia a aquellos
enzimas con más de un 55% de AA iguales. Se nombran con letras (CYP1A,
CYP1B…).
-Existen al menos 66 formas específicas (genes) bien conocidas que se numeran desde
el 1 hacia delante (CYP1A2, CYP2C9…). La más abundante es CYP3A4.
Pera determinar el estado metabólico de un paciente (fenotipo metabólico) a nivel
poblacional, damos una dosis de prueba con unos estándares y vemos cómo se
comporta. La que más se usa en España es mefenitoína, pero hay otros como
debrisoquina (hipotensor no comercializado en España), esparteína, fenformina,
tolbutamida y cafeína.
Para estudiar el carácter metabolizador a nivel individual tomamos una muestra
biológica y, con técnicas de restricción de ADN y PCR, determinamos el genotipo pero
cada citocromo, no inducible ni variable.
Frecuencia de presentación:
·para daprisoquina CYP2D6 son lentos el 7-10% de los blancos y el 1,6% de los
negros americanos.
·para S-mefenitoína son lentos el 2-5% de los blancos, 18-23% de japoneses, 517% de chinos y 0% de amerindios.
METABOLISMO DE FÁRMACOS POR LAS ISOFORMAS CYP
De 315 fármacos más utilizados, el 50% se metabolizan principalmente por el
citocromo P450:
·50% CYP3A4 (casi el 30% del P450 hepático).
·20% CYP2D6* (casi el 2% del P450 hepático).
·15% CYP2C9/2C19* (casi el 20% del P450 hepático).
·15% CYP2E1, 2A6*, 1A2*… (casi el 24% del P450 hepático).
*
Los genes de estas isoformas son polimórficos.
El contenido total de P450 es mayor en caucasianos (0,43 nmol/mg. de proteína de
media) que en los japoneses (0,26).
El polimorfismo genético es clínicamente importante para fármacos de uso crónico.
Factores que influyen en la actividad de las isoenzimas CYP: nutrición, tabaco, alcohol,
fármacos, medio ambiente, polimorfismo genético.
Curiosamente, parece que CYP3A4 no tiene polimorfismo genético (es como si, debido
a que es tan imp., hubiera más control sobre el).
EL CYP2D6
Tiene como substratos a fármacos de familias importantes y de uso frecuente:
·fármacos cardiovasc.: antiarrítmicos, -bloqueantes, antianginosos,
antihipertensivos…
·fármacos para el SNC: neurolépticos, antidepresivos…
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·otros: terolidina, fenformina, codeína.
Algunos fármacos alterados por CYP2D6:
·debisoquinona  hipotensión, síncope.
·espertina  ototoxicidad.
·perfenacina  síndrome extrapidamidal.
·flecainida  arritmias.
·perhexilina  neuropatía, hepatotoxocidad.
·profapenona, metoprolol…
La importancia de esto radica en que, como ya hemos visto, la mayoría de la población
es mebatolizador rápido para CYP2D6, pero existe una gran heterogeneidad entre los
metabolizadores lentos que, como hemos visto, tienen alterada la farmacocinética y,
por tanto, mayor riesgo de efectos adversos, sobre todo para fármacos de rango
terapéutico estrecho.
En España hay una frecuencia de 11-13%, semejante a la del resto de Europa.
*Consecuencias farmacocinéticas del polimorfismo del citocromo P450 2D6.
Vista como rango de ratios entre los metabolizadores lentos y rápidos:
·biodisponibilidad: 2-5.
·Cmáx: 2-6.
·ABC (área bajo la curva): 2-5.
·vida media plasmática: 2-6.
·aclaramiento: 0,1-0,5.
Esto implica que el riesgo de efectos adversos aumenta 2-5 veces para los lentos.
Otro ejemplo de un fármaco metabolizado por el CYP2D6 es la perhexilina, que se
toma como prototipo de susceptibilidad genética a la toxicidad.
Es un agente antianginoso, Ca-antag., eficaz casos refractarios.
Introducida en el mercado en 1974.
Farmococinética:
·2 enantiómeros activos.
·muy lipofílico y con alto volumen de distribución.
·se metaboliza por hidroxilación al metabolito M1.
·alta variabilidad interindividual.
·vida media de 3-5 días (en algunos casos hasta 300 días).
Problemas:
·en 1982 el CSM había recibido 104 casos de neuropatía severa, casi
todos en RN.
·Laplane et al (1978) publicaron un período de latencia de 3 semanas a 3
años (mediana de 13 meses).
·por un estudio de casos y controles se vio que en los pacientes que
desarrollaron la neuropatía existían errores innatos del metabolismo.
·fue retirada del mercado en 1985 por neuropatía y hepatotoxicidad.
Conclusión: la neuropatía inducida por perhexilina es debida a las
concentraciones plasmáticas de perhexilina, resultantes de la defectuosa
eliminación metabólica causada por un error innato.
EL CYP2C19
Metaboliza fármacos como inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) o
benzodiacepinas.
La raza caucásica es con mayor frecuencia metabolizador rápido, con variaciones,
pero los países orientales son mayoritariamente lentos (Japón 22,5%, China 16,2%,
Indonesia 30%, Vanuatu 70,6%), y en los negros varía de Kenia (35% frecuencia de
metabolizadores lentos) a Tanzania (4,6%) o Zimbawe (4%).
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En Japón se ha realizado un estudio que correlaciona el genotipo para CYP2C19 y el
efecto antisecretor del omeprazol:
·de 15 pacientes 9 eran rápidos y 6 lentos.
·estos metabolizadores lentos no tienen ningún problema si no inhibimos la
secrección protones de forma crónica (que a veces es lo desesable). En ese caso
para estos pacientes se controlarían con menos dosis de lo habitual.
·conclusión: es posible que genotipando pacientes se pueda optimizar la terapia
antisecretora.
EL CYP2C9
Metaboliza fármacos como la tolbutamida (antidiabético oral), fenitoína y warfarina.
La isoforma CYP2C9 tiene 3 alelos y por tonto 3 posibles poblaciones:
·CYP 2C9*1: afinidad normal por su sustrato y Vmáx relativa del 100%.
·CYP 2C9*2: afinidad disminuida.
·CYP 2C9*3: afinidad virtualmente 0 y Vmáx del 4-6%.
La mayoría de la población mundial es un metabolizador rápido (CYP 2C9*1), sólo un
1,3% es lento (variedades hipofuncionantes CYP 2C9*2 y *3) y se concentran
fundamentalmente en Oriente.
Los individuos homocigotos para CYP2C9*3 requieren dosis menores de 0,5 mg. de
warfarina porque, al tener una Vmáx y una afinidad disminuidas, van a metabolizar
menos el fármaco, favoreciendo su acúmulo (mayor vida media) y sus efectos adversos.
En 1999 se publicó en el Lancet un estudio que pretendía genotipar a aquellos
pacientes que requerían dosis bajas de warfarina para estar anticoagulados, porque a
las dosis normales presentaban una alta incidencia de sangrado. Comprobaron que los
necesitaban las dosis más bajas eran aquéllos que portan los alelos hipofuncionantes.
EJEMPLOS RECIENTES DE ASOCIACIÓN ENTRE POLIMORFISMO GENÉTICO Y
RESPUESTA FARMACOLÓGICA DIFERENCIAL
-Aumento de mortalidad con sotalol y estado hidroxilador.
-Aumento de la toxicidad de encainida y estado oxidativo.
-Estado acetilador y tolerancia a altas dosis de cotrimoxazol en VIH.
-Respuesta a tacrina en el Alzheimer.
-Aclaramiento de perfenazina y zuclopentixol y expresión del CYP2D6.
-Respuesta al tacrolimus en el rechazo a trasplante renal.
-Presencia de receptores genotípicamente diferentes y respuesta a salbutamol: existen 9
tipos de receptores  en el árbol bronquial de asmáticos, pero sólo 4 producen
manifestaciones clínicas. Se diferencian sólo por un único AA en la secuencia (AA 16
Arg por Gly). Los que producen clínica además hacen que la respuesta al salbutamol
sea hasta 4 veces menor.
-Asociación entre sensibilidad a la warfarina y expresión del CYP2C9.
-Polimorfismo genético y presencia de discinesia tardía en el tratamiento con
clozapina.
-Polimorfismo genético y cáncer de pulmón.
-Polimorfismo genético y enfermedad de Parkinson.
ALTERACIONES FARMACODINÁMICAS
Son cambios en la farmacodinámica determinados genéticamente (posibles defectos
enzimáticos) que hacen a determinados sujetos particularmente sensibles a ciertos
fármacos.
Ejemplos:
DEFECTOS EN EL METABOLISMO CELULAR ERITROCITARIO
DEFICIT DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENA (G6PDH)
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Frecuencia de presentación: muy rara en blancos caucásicos, 10-20% en negros y 50% en judíos
sefarditas de origen asiático.
Puede provocar un cuadro de hemólisis tras la exposición a determinados fármacos.
Los fármacos más frecuentemente implicados son nitrofurantoína, fenacetina, primaquina, probenecid y
sulfamidas (sulfasolacina, sulfapiridina y sulfafurazol) y, menos frecuentemente, aspirina y salicilatos,
cloroquina, quinina, otras sulfamidas, cloranfenicol, quinidina, dapsona y vitamina K.
DÉFICIT DE GLUTATION REDUCTASA
También produce cuadros de hemólisis.
Los fármacos más frecuentemente implicados son fenilbutazona y warfarina.
DEFICIENCIA DE METAHEMOGLOBINA REDUCTASA
Los nitritos y los fármacos anteriores pueden desencadenar episodios de metahemoglobinemia.
RESISTENCIA A LOS EFECTOS DEL FÁRMACO
RESISTENCIA A ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS
Su aparición es excepcional.
El mecanismo por el que se produce es desconocido, pero se sabe que se transmite de forma autosómica
dominante.
RESISTENCIA A LOS EFECTOS DE LA VITAMINA D
También es de mecanismo desconocido, pero es relativamente frecuente.
Se transmite de forma dominante ligada al sexo.
CUADROS DE PORFIRIA (causa o agravamiento del cuadro)
Estos pacientes tienen la actividad de la ALA sintetasa aumentada.
Relativamente frecuente.
El mecanismo es dudoso pero se asocia a fármacos inductores enzimáticos, que al aumentar la actividad
de los enzimas proximales al defecto provocan un acúmulo mayor de precursores agravando el cuadro.
Los fármacos que se consideran dañinos son:
·alcohol, barbitúricos, rifampicina, carbamacepina, derivados ergóticos, eucalipto, estrógenos,
anticonceptivos orales, imipramina y tolbutamida.
·clordiacepóxido, glutetimida, griseofulvina, hidantoínas, meprobamato, metildopa,
succinamida, sulfonamidas: precipitan la porfiria aguda intermitente (PAI), pero no la porfiria
cutánea tarda (PCT).
·clorpropamida, cloroquina: precipitan la PCT, pero no la PAI.
HIPERTERMIA MALIGNA
Cuadro importante en anestesia. Frecuencia: 1/20000.
El mecanismo es desconocido, se transmite de forma autosómica dominante.
Se asocia principalmente a halotano, metoxifluorano y succinilcolina.
CONSORCIO SNP
Hoy existe una organización, el Consorcio SNP (Single Nucleotide Polimorfism,
polimorfismo en nucleótidos simples) en el que participan compañías farmacéuticas,
centros de investigación y una institución benéfica, que intenta obtener, a partir de
población sana, previo consentimiento informado, un mapa genético de SNP (será el
patrón de la población sin enfermedad) con aquellas secuencias del genoma que
condicionan una mayor susceptibilidad o la probabilidad de padecer determinadas
enfermedades.
Se basa en el hecho de que, de los 3 billones de pares de bases que tiene el ADN
humano, compartimos el 99%. Lo que nos diferencia los unos de los otros se concentra
en el 1% de nuestro genoma. Si lo mapeamos localizaremos los puntos SNPs donde hay
diferencias de una única base entre distintos individuos; suponiendo que el responsable
de los distintos fenotipos fuera ese único nucleótido, podríamos conocer la causa y, por
tanto, un tratamiento, e incluso un diagnóstico precoz para esas enfermedades.
La misión de este consorcio es avanzar en el campo de la medicina humana y el
desarrollo de técnicas diagnósticas y terapéuticas basados en la genética a través de la
creación de un mapa de SNPs del genoma humano.
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Los objetivos a cumplir serían identificar hasta 300000 SNPs y mapear al menos
150000 en dos años, y hacerlo un bien público para que sea de libre acceso para la
investigación biomédica mundial.
¿CÓMO SERÁ USADO EL MAPA DE SNPs?
Para identificar los genes responsables de la susceptibilidad tenemos, por un lado, el
perfil SNP de la población sin enfermedad y, por otro lado, perfiles de SNP de
población enferma. Las diferencias en los genotipos SNP que son más frecuentes en la
población con enfermedad identifican pequeñas zonas del genoma que van a contener
los genes determinantes de la enfermedad. Después se identificarán y mapearán esos
genes.
Pero se pretende ir más allá. Con muestras de suero de población sana que se están
consiguiendo en todo el mundo a partir de voluntarios sanos que se presentan a ensayos
clínicos, previo consentimiento informado (y pasta para el bolsillo), se pretende, dentro
de unos años, compararlas con muestras de aquellas mismas personas pero que han
desarrollado una determinada enfermedad y, mediante un estudio de casos y controles,
generar hipótesis acerca de la relación causal entre determinados polimorfismos y la
aparición de enfermedad.
Los SNP tienen que estar sujetos o un control ético muy riguroso ya que, por ejemplo, si
mapeamos sistemáticamente todos los SNP de la población, podremos encontrar
determinados marcadores de enfermedades crónicas o incurables que supongan un
problema importante para el paciente; por ejemplo, y aunque no sea lo más importante,
que las aseguradoras no los quieran como cliente (aun así, yo creo que prevendríamos
conductas de riesgo que potenciaras dichas enfermedades 04-05).
En la actualidad existen datos para plantearnos 4 hipótesis como 4 posibles factores de
riesgo, a nivel epidemiológico:
·gen APOE para la enfermedad de Alzheimer. Es un gen polimórfico.
·locus en el CR3 para la psoriasis.
·CR19 para la migraña.
·CR12 para DMNID.
NOTA
La FDA recomienda que los ensayos clínicos realizados fuera de EE.UU. sean
realizados nuevamente en EE.UU., ya que las diferencias genéticas entre los
estadounidenses y otros grupos poblacionales pueden hacer que los resultados no sean
extrapolables.
* Se supone que el futuro de la farmocogenética oncológica va por ahí. Tener un
genotipado de cada individuo y administrarle un determinado quimioterápico en función
de su patología y sus características genotípicas (sumaríamos el mayor efecto frente al
tumor más los menores efectos secundarios).
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