La fenoconversión - Boletín de Información Clínica

La fenoconversión:
implicaciones
sobre los efectos
de algunos fármacos
■ Con el avance en la identificación de los genes responsa-
bles de las diferencias individuales en la respuesta clínica,
ha cobrado importancia el concepto de “medicina personalizada”. De acuerdo a éste, los clínicos seleccionarán
mejor las opciones de tratamiento para cada paciente si
conocen las características de su perfil genético (genotipo). Esto tendría una repercusión directa en aspectos tales
como proporcionar medicamentos más efectivos y mejor
tolerados. Sin embargo, de acuerdo a lo considerado por
un buen número de investigadores, parece ser que el estado funcional del paciente (es decir, su fenotipo) tiene
una mayor relevancia clínica que el mismo genotipo. Por
consiguiente, la aplicación de la “medicina personalizada”
requiere, además de considerar a los factores genéticos, la
comprensión y consideración de aquellos elementos relevantes de tipo no-genético (incluyendo al ambiente y a las
variables individuales). Estos aspectos se han demostrado
con claridad al analizar los procesos metabólicos oxidativos de los medicamentos que lleva a cabo el sistema hepático del citocromo P450 (CYP450).
El sistema CYP es la principal vía metabólica hepática
de la mayoría de los fármacos utilizados en la clínica. De
manera particular una de sus familias de isoenzimas, la
CYP2D6, es la responsable de metabolizar en el humano
el 15% de los fármacos que se prescriben. Por lo tanto los
polimorfismos genéticos de esta enzima han sido los más
estudiados para entender las diferencias individuales en
cuanto a eficacia y a tolerabilidad. A la fecha se han identificado más de 100 diferentes alelos humanos del CYP2D6,
tanto no funcionales como de función reducida, normal o
incrementada. De esta forma, los individuos, en función
de la combinación de sus alelos presentes, pueden ser, de
acuerdo al CYP2D6, metabolizadores lentos, intermedios,
rápidos y ultrarrápidos. Un metabolizador lento elimina a
los sustratos lentamente por lo que aumenta el tiempo de
exposición al compuesto original y reduce el de sus metabolitos activos. Este proceso puede afectar negativamente
la eficacia y tolerabilidad del compuesto dependiendo de
cada fármaco, sobre todo cuando el principal compuesto
terapéutico es el metabolito. Si bien esta identificación
genética puede ayudar a comprender las diferencias individuales en cuanto a la respuesta a los medicamentos, en
Vol. 24, Número 8, Agosto 2013
la práctica clínica las diferencias pueden ser modificadas
cuando se prescribe de manera simultánea más de un fármaco. Se ha comprobado, por ejemplo, que la administración de medicamentos inhibidores del CYP2D6 puede
convertir a los metabolizadores rápidos en metabolizadores lentos en casi un 80%. Esto ha sido demostrado con un
buen número de antidepresivos, tanto en pacientes como
en sujetos voluntarios, y a este efecto se le denomina “fenoconversión”. Estos datos son de suma importancia debido a la frecuencia con la que se utilizan en la práctica
diaria las combinaciones y además muestran que en aquellos pacientes que reciben varios medicamentos la genotipificación puede subestimar la verdadera prevalencia del
fenotipo de metabolizadores lentos. Debido a que no se
ha investigado lo suficiente sobre la incidencia de la fenoconversión a metabolizadores lentos de CYP2D6 con el
uso de antidepresivos, un trabajo de reciente publicación
llevó a cabo la identificación del fenómeno en una muestra amplia de pacientes tratados con venlafaxina (VLF) de
liberación extendida. Se escogió a la VLF (un inhibidor
moderado del CYP2D6) debido a que su metabolismo genera un metabolito activo que es la O-desmetilvenlafaxina
(DVLF), por lo que el radio entre VLF y DVLF puede utilizarse para distinguir entre los fenotipos de metabolizadores lentos y rápidos.
Se seleccionaron a hombres y mujeres deprimidos y mayores de 18 años que estuvieran recibiendo durante al menos las últimas ocho semanas tratamiento con VLF en una
dosis dentro del rango terapéutico (37.5 a 225 mg al día).
El estudio tuvo un diseño abierto, natural y con una sola
evaluación. A todos los pacientes se les consignaron sus
datos demográficos, su historia médica y el consumo de
tabaco, alcohol, cafeína y jugo de toronja. También se registró el uso de cualquier otro medicamento dentro de los
siete días previos a la toma de la muestra sanguínea. Entre
las cuatro y las 12 horas posteriores a la última toma de
medicación, a todos los pacientes se les tomó una muestra
sanguínea para determinar las concentraciones plasmáticas de VLF y de DVLF, así como para identificar el genotipo de CYP2D6. La determinación de las concentraciones
se llevó a cabo tanto por cromatografía líquida como por
el método de espectrometría. El fenotipo (metabolizadores
lentos vs metabolizadores rápidos) se definió basándose
en el radio de concentración plasmática DVLF/VLF. Varios trabajos previos ya habían demostrado que con esta
medición se puede diferenciar entre individuos genotipificados como metabolizadores rápidos (uno o dos alelos
CYP2D6 completamente activos) e individuos genotipificados como metabolizadores lentos (sin alelos CYP2D6
activos). El radio DVLF/VLF fue consistentemente ≥ 1 en
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los genotipificados como metabolizadores rápidos y < 1 en
los genotipificados como metabolizadores lentos. Se comprobó que esta diferencia de radio fue un método efectivo
para fenotipificar a los sujetos de acuerdo a su estatus metabolizador del CYP2D6. Para los objetivos de este trabajo se
clasificó como metabolizadores lentos a aquellos en quienes el radio DVLF/VLF era < 1, y como metabolizadores
no lentos a aquellos cuyo radio era ≥ 1. Debido a que la
clasificación del fenotipo se basó en el radio y no en los
niveles absolutos, se consideró que las diferencias en las
dosis no tendrían influencia alguna en los resultados. También no se consideró como requisito el lograr el nivel de
estado estable ya que se ha demostrado que el método es
efectivo tanto con dosis únicas como con múltiples. Todas
las muestras se enviaron a un laboratorio central para efectuar el análisis genético de los polimorfismos. De acuerdo a
los alelos encontrados a cada sujeto se le clasificó en un genotipo particular. A los pacientes portadores de dos alelos
que eliminaran completamente la actividad del CYP2D6 se
les designó como metabolizadores genotípicamente lentos,
a los portadores de uno solo de estos alelos se les designó
como metabolizadores intermedios y a los que no tuvieron
estos alelos, como metabolizadores rápidos. Finalmente se
identificaron a los pacientes con medicación concomitante
que fuera inhibidora o sustrato de CYP2D6 y de CYP3A4.
Se obtuvo la información completa de 900 pacientes. Al
comparar las características demográficas entre metabolizadores lentos y no lentos, de acuerdo a su genotipificación,
no se encontraron diferencias significativas. En total, 35 de
los 900 pacientes se clasificaron con un genotipo de metabolización lenta, sin embargo desde el punto de vista del fenotipo (radio DVLF/VLF < 1) se identificaron a 243 sujetos
como metabolizadores lentos. Estos datos indican que hay
una falta de acuerdo con significancia estadística entre la
condición de metabolizadores lentos genotípica y fenotípicamente. Esta diferencia se puede observar en esta figura.
%
100
Genotipo no lento
90
Genotipo lento
80
70
60
50
98
40
30
20
25
10
0
Genotipo lento
70
n = 35
Genotipo no lento
n = 865
También se encontraron diferencias de acuerdo a la condición étnica: con respecto a los metabolizadores lentos por
genotipo, esta condición se encontró en 0.9% de los afroamericanos y en el 4.4% de los caucásicos, mientras que
por fenotipo los porcentajes fueron 22.2% y 27.2% respectivamente. La tasa global de conversión al estatus de metabolizador lento por fenotipo entre los pacientes metabolizadores rápidos, intermedios o ultrarrápidos por genotipo
fue del 24.2%. Si bien el 97% de los metabolizadores lentos
por genotipo fueron concordantes por fenotipo, el 20% de
los identificados como metabolizados rápidos o ultrarrápidos se convirtió por fenotipo en metabolizadores lentos.
Un total de 705 de entre los 900 sujetos estaba recibiendo otro tipo de medicamentos. La frecuencia de distribución del radio VLF/DVLF se ubicó en valores más bajos
en aquellos sujetos que estaban recibiendo medicamentos
que fueran sustratos concomitantes de CYP2F6 o inhibidores. Este efecto no se identificó en quienes tomaban
medicamentos concomitantes a CYP3A4 o inhibidores.
La conversión a metabolizadores lentos por fenotipo fue
significativamente más frecuente entre los rápidos y ultrarrápidos por genotipo que recibían medicamentos concomitantes de sustratos CYP2D6 o inhibidores.
Este trabajo es el primero en su tipo que evalúa a gran
escala el fenómeno de la fenoconversión CYP2D6 en pacientes con depresión que reciben tratamiento en la consulta médica. Sus datos demuestran que la fenoconversión
CYP2D6 es común: la condición de metabolismo lento
entre los pacientes fue de 27% por fenotipo y de 4% por
genotipo. Esto indica que en la práctica clínica la genotipificación subestima la incidencia de capacidad metabólica
lenta en pacientes que reciben múltiples medicamentos.
Con estos resultados se establece que la genotipificación
determina el potencial genético de un individuo pero no
necesariamente su capacidad funcional en un momento
determinado. Los clínicos deberán comprender esta limitación y en su práctica deberán poner más atención en
la capacidad funcional metabólica del paciente que en su
potencial capacidad genética. La condición metabólica
CYP2D6 puede contribuir a las diferencias clínicas encontradas en cuanto a la eficacia de los tratamientos administrados a pacientes que reciben varios medicamentos.
El efecto de la fenoconversión lo vemos ejemplificado
en muchos campos farmacológicos: por ejemplo, los metabolizadores lentos CYP2D6 (tanto por fenotipo como
por genotipo) podrían no responder adecuadamente a los
opioides como la codeína, la oxicodona y la hidrocodona
ya que éstas son sustancias pro-terapéuticas que requieren metabolizarse a su forma activa para poder generar
sus efectos. Lo mismo sucede con el tamoxifeno que es
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un fármaco que actúa a nivel de los receptores de estrógenos y que se utiliza para el tratamiento del cáncer
mamario: el CYP2D6 lo metaboliza para transformarse
en su metabolito activo que es el endoxifeno, por lo que
los metabolizadores lentos generarán cantidades menores
del metabolito activo y así estarán expuestos a una dosis
subterapéutica. De igual forma, si reciben simultáneamente paroxetina, que es un inhibidor de CYP2D6, el efecto
se reducirá. En conclusión, este trabajo mostró que casi
uno de cada cuatro pacientes considerados como metabolizadores no lentos por genotipificación, se convirtieron
a metabolizadores lentos por fenotipo, como resultado de
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la medicación concomitante que recibían, particularmente
con el uso de sustratos o inhibidores de CYP2D6. Estos
resultados tienen una importante implicación clínica para
aquellos pacientes con enfermedades crónicas que reciben
varios tipos de medicación.
Bibliografía
PRESKORN SH, KANE CP, KOBELLO K y cols: Cytochrome P4502D6
phenoconversion is common in patients beign treated for depression:
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2013.
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