Biotransformación de fármacos Biotransformación - U

Biotransformación
Biotransformación de
fármacos
• Transformar fármacos liposolubles en
hidrosolubles
• Principal órgano encargado de la
biotransformación ----> Higado
Lutske Tampier Q-F
Biotransformación
• Hígado
• Tracto gastrointestinal
• Plasma
• Pulmón
• Cerebro
• Corazón
• Placenta
Reacciones químicas
• Fase 1 o de reacciones no sintéticas:
OXIDACION
REDUCCION
HIDROLISIS
• Fase 2 o de reacciones sintéticas:
CONJUGACION
Biotransformación
Fase I: Oxidación, reducción, hidrólisis
Puede generar metabolitos inactivos
Puede generar metabolitos activos
Puede generar metabolitos tóxicos
Fase II: Conjugación
Genera metabolitos inactivos
excepción morfina 6- glucuronido
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Ejemplos de fármacos que forman metabolitos
activos o tóxicos
Pro droga
Enalapril
Metabolito activo
Enalaprilat
Fármaco activo
Diazepam
Metabolito activo
Nordiazepam
Oxazepam
Fármaco activo
Halotano
Paracetamol
Metabolito tóxico
Acido trifluoroacético
N acetil-p-benzoquinona
Sistema microsomal
Sistema microsomal
Presente en el reticulo endoplasmático liso de
la célula
Comprende un sistema de oxidasas mixtas en
que participa el citocromo P450 y el citocromo
P450 reductasa y requiere de NADPH y O2
Cit P450
FH + NADPH
FOH + NADP
Citocromo P450
• No es especifico
• Comprende muchas familias de
citocromos P450
• Es saturable
• Es inducible
Citocromos P450
•
•
•
•
•
CyP 3A4:
CyP 1A1:
CyP 1A2:
CyP 2E1:
CyP 2D6:
Fenobarbital, fenitoína, rifampicina
Hidrocarburos policiclicos
Cafeina, rifampicina
Alcohol, acetominofeno
Clomipramina, fluoxetina (no inducible)
• CyP 2C9: Diclofenaco, Ibuprofeno
• CyP 2C19: Omeprazol, diazepam
Sistema microsomal
• El sistema microsomal es capaz de
inducirse, y asi puede aumentar su
capacidad de biotransformar fármacos.
• Uso de ciertos fármacos es capaz de
aumentar la expresión de Cyt P 450,
aumentando su cantidad.
• Efecto reversible
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Inductores enzimáticos
Fenobarbital
Fenitoína
Carbamazepina
Rifampicina
Nicotina
Alcohol
Hierba de San Juan
Inducción enzimática
I
Inhibidores enzimáticos
Cimetidina
Eritromicina
Ketoconazol
Fluoxetina
Cloranfenicol
Jugo pomelo
sustrato
CyP2C9
CyP2D6
carbamazepina
nifedipino
verapamil
fenitoína
ibuprofeno
desipramina
imipramina
Inhibición
enzimática
Eritromicina
inhibe
metabolismo de
alprazolam
Biotransformación
Isoenzimas de CyP
CyP3A4
Rifampicina
aumenta
metabolismo
de triazolam
inductor
carbamazepina
fenobarbital
fenitoina
fenobarbital
rifampicina
• Mitocondrias: enzimas específicas
- aldehido deshidrogenasa
- monoamonooxidasas
• Citosol
- alcohol deshidrogenasa
- xantina oxidasas
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Conjugación
Hidrólisis
• Enzimas presentes principalmente en tubo
digestivo y plasma
• Esterasas
• Amidasas
• Peptidasas
- Acido glucurónico:
benzodiazepinas
- Grupos sulfatos:
- Grupos acetilos:
- Grupos metilos:
- Glutatión:
morfina,
paracetamol
isoniazida
noradrenalina
paracetamol
Enzima: transferasas
Biotransformación
Biotransformación
Oxidación
RNH2 ----------- RNHOH
ROCH3 ---------- ROH + CH20
RNHCH3 --------- RNH2 + CH20
RCH2CH3 ------- RCHOHCH3
Hidrólisis
N-oxidación
O-dealquiilación
N-dealquiilación
Hidroxilación
R1COOR2-------- R1COOH + R2OH
R1CONR2 ------- R1COOH + R2NH2
Conjugación RNH2 + AcetilCO-A -------- RNHCOCH3 Acetilación
Clearance hepático
Depuración o Clearance (Cl)
Nos indica capacidad del organismo
para eliminar el fármaco
• Eficiencia del hígado para eliminar fármacos
depende de:
a) cantidad de fármaco que llega al hígado por
unidad de tiempo:
- flujo sanguíneo ( Q)
- concentración de fármaco en sangre (Ce)
b) fracción de fármaco libre no unido a proteínas
plasma
c) actividad del o los sistemas implicados en la
biotransformación del fármaco
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Clearance hepático
ClH = Q x ( Ce
- Cs )
Ce
Cl H = Q x E
Los fármacos que posee una alta extracción
hepática si son administrados por la vía oral
van a tener baja biodisponibilidad
ej. morfina, propranolol, imipramina.
Los fármacos que poseen baja extracción
hepática se eliminan lentamente. Poseen
alta biodisponibilidad
ej diazepam, fenitoína, carbamazepina
E = Extracción hepática
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