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ARTÍCULO ESPECIAL
Catepsina K: aspectos biológicos y posibilidades
terapéuticas
239.099
Rebeca Reyes Garcíaa y Manuel Muñoz-Torresb
a
Unidad de Metabolismo Óseo. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
Plataforma del Metabolismo Mineral Óseo (RETICEF). España.
b
El hueso es un tejido metabólicamente activo que experimenta un continuo proceso de remodelado, lo que confiere
al esqueleto su capacidad regenerativa y de adaptación funcional. Durante la fase de resorción el osteoclasto forma una
zona de sellado con la superficie ósea llamada «laguna de
resorción», donde libera enzimas proteolíticas e hidrogeniones que crean un pH ácido que permite la activación de estas enzimas. La catepsina K es una colagenasa que se expresa de forma específica en los osteoclastos, a diferencia de
otras formas de catepsina con distribución en varios tejidos1.
Esta enzima se descubrió en 1994 a partir del análisis de osteoclastos y macrófagos en cultivos celulares animales, y posteriormente se clonó la enzima humana2. Constituye la enzima proteolítica más abundante del osteoclasto y su función
principal es degradar el colágeno tipo I en las regiones helicoidal y telopeptídica tanto a pH ácido como neutro3 (fig. 1).
Otros estudios señalan que actúa también sobre el colágeno
tipo II presente en la sinovial, por lo que podría estar implicada en la patogenia de enfermedades que cursan con destrucción del cartílago como la artritis reumatoide4. La relevancia de su papel fundamental para un correcto
remodelado queda demostrada por los siguientes hechos:
los ratones knock out para catepsina K presentan osteosclerosis grave5, y en humanos la mutación del gen de la catepsina K ocasiona picnodisostosis, displasia ósea de transmisión autosómica recesiva que cursa con osteosclerosis, baja
estatura y fragilidad ósea6.
Aunque se ha demostrado inmunorreactividad para la catepsina K en osteoblastos y osteocitos, se desconoce su papel
fisiopatológico y aún no se ha demostrado que contribuya a
los valores circulantes de esta proteasa7. También se ha
comprobado por técnicas inmunohistoquímicas la presencia
de catepsina K en células del epitelio pulmonar y del ovario,
células tiroideas y células de cáncer de mama, aunque, de
nuevo, no se ha comprobado que exista una síntesis activa
de esta enzima y se desconoce su papel biológico8-11.
Catepsina K y enfermedades osteoarticulares
En el tejido sinovial normal la expresión de catepsina K se limita a los fibroblastos, mientras que en pacientes afectados
de artritis reumatoide los fibroblastos y las células gigantes
multinucleadas expresan cantidades entre 2 y 5 veces mayores de catepsina K, especialmente en las zonas de erosión del cartílago, lo que demuestra el papel de esta proteasa en la degradación del cartílago articular tanto en caso de
artritis reumatoide como en el tejido sinovial normal12. Además, se han demostrado valores séricos elevados de catepConvenio específico de colaboración entre el Instituto de Salud Carlos III y la
Comunidad Autónoma de Andalucía para la intensificación de la actividad
investigadora en el Sistema Nacional de Salud.
Correspondencia: Dra. R. Reyes García.
Camino Cruz de Caravaca, 231, I. 04008 Almería. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 17-1-2008; aceptado para su publicación el 7-2-2008.
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sina K en pacientes con artritis reumatoide y su correlación
con el grado de destrucción radiológica13, por lo que la inhibición farmacológica de la actividad de esta enzima podría
constituir una opción terapéutica en esta enfermedad.
En la osteoporosis posmenopáusica hay un aumento de la
resorción ósea, que se traduce en una elevación de marcadores de remodelado que comienza en la perimenopausia.
La validez de la determinación de los valores séricos de catepsina K como marcador de remodelado en la osteoporosis
posmenopáusica está siendo evaluada, aunque hasta el
momento son escasos los datos disponibles. Así, se ha demostrado la existencia de valores séricos elevados de catepsina K en pacientes con osteoporosis posmenopáusica respecto a pacientes con osteopenia y masa ósea normal, al
igual que en pacientes con osteoporosis posmenopáusica
comparadas con mujeres posmenopáusicas sin osteoporosis y pacientes con enfermedad de Paget14. Asimismo, concentraciones altas de catepsina K se han asociado con la
presencia de fracturas osteoporóticas múltiples, aunque sin
encontrar diferencias entre pacientes con fractura única y
pacientes sin fracturas, por lo que los autores señalan que
los valores de catepsina K podrían ser predictores de la presencia de osteoporosis y fracturas por fragilidad15.
También se ha propuesto que la determinación de las concentraciones séricas de catepsina K podría aportar información complementaria a la de otros marcadores de remodelado, constituyendo un reflejo del número de osteoclastos
activos. La disponibilidad de marcadores óseos que informen
diferencialmente del número y la actividad de los osteoclastos
está recibiendo un interés creciente para conocer el mecanismo de acción de los fármacos antiosteoporóticos desarrollados hasta el momento16, y podría ayudar además en el desarrollo de futuros tratamientos cada vez más específicos.
Por otra parte, tras la identificación de mutaciones del gen
de la catepsina K como causantes de displasia ósea, se ha
investigado la posible asociación entre los polimorfismos del
gen de la catepsina K y la masa ósea en población general,
aunque los resultados no son concluyentes17.
Implicación de la catepsina K en otros procesos
El remodelado de la matriz extracelular de los vasos sanguíneos contribuye a la formación de las lesiones ateroscleróticas y a sus potenciales complicaciones. Aunque quedan
por aclarar diversos aspectos de este proceso, se ha demostrado la síntesis de diversas proteasas, entre ellas las catepsinas S, L y, en menor medida, K, por los macrófagos presentes en placas de la íntima vascular, si bien no se ha
comprobado que haya síntesis activa de estas enzimas18. La
deleción del gen de la catepsina K en modelos animales reduce la progresión de la placa de ateroma induciendo fibrosis, y en humanos se ha comprobado la existencia de valores elevados de catepsina K en placas de ateroma estables
respecto a aquellas que presentaban trombosis19. En conjunto, estos datos indican una posible implicación de la catepsina K en la patogenia de la enfermedad cardiovascular,
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REYES GARCÍA R ET AL. CATEPSINA K: ASPECTOS BIOLÓGICOS Y POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS
CI
HCO3
HCO3
CI
H2CO3
CO2
CO2
ADP
ATP
H2
Integrinas
H
Colágeno
+
CI
Hueso
Fig. 1. Representación de las enzimas
implicadas en la resorción ósea. ADP:
adenosindifosfato; ATP: adenosintrifosfato.
por lo que deben considerarse los posibles efectos en el sistema vascular que pudiera ejercer la inhibición farmacológica de esta enzima.
Recientemente se ha demostrado una mayor expresión de
ARN mensajero de catepsina K en los adipocitos de pacientes con obesidad y sobrepeso respecto a aquéllos con un
índice de masa corporal normal, y una correlación entre el
grado de expresión y la circunferencia de la cintura, por lo
que se propone un posible papel de la catepsina K como
uno de los factores de diferenciación de adipocitos y, en
consecuencia, en la patogenia de la obesidad20.
Posibilidades terapéuticas
Un conjunto sustancial de evidencias indica que la catepsina K desempeña un papel clave en la resorción ósea mediada por osteoclastos, y la supresión de esta enzima da lugar a una inhibición de la resorción ósea21-23. Por este
motivo, en los últimos años se han investigado diferentes
compuestos inhibidores de la catepsina K como agentes terapéuticos. La mayoría de ellos han demostrado un efecto
antirresortivo en modelos animales de osteoporosis y en cultivos de osteoblastos humanos, y en los últimos meses se
dispone también de datos procedentes de estudios clínicos.
Dentro de este grupo farmacológico, el compuesto SB357114 ha demostrado ser un potente inhibidor de la catepsina K tanto in vitro como en un modelo animal de osteoporosis posmenopáusica en el que la enzima es análoga a
la humana. Tras 5 días de tratamiento intravenoso se observaron descensos del 61% para el CTX (telopéptido carboxilo
terminal de colágeno tipo I) y del 67% para el NTX (telopéptidos N terminal de colágeno tipo I), con un efecto discreto
sobre los marcadores de formación24. Posteriormente se
han comunicado resultados con un agente oral, OST-4077,
que en cultivos de osteoclastos humanos ejerce una importante inhibición de la actividad de la catepsina K, sin inducir
cambios en la actividad osteoblástica medida a través de la
actividad de la fosfatasa alcalina25. Asimismo, en un modelo
animal de rata ovariectomizada, este agente inhibe la actividad de la catepsina K en un 57%, de manera similar a otros
compuestos previos de administración parenteral26. Relacatib es otro agente oral que inhibe la resorción ósea en osteoclastos humanos in vitro y en primates sanos y ovariectomizados in vivo, en una magnitud similar a la obtenida en la
Zona de
sellado
Enzimas lisosómicas
y catepsina K
práctica clínica con otros agentes antirresortivos27. Recientemente se han publicado los primeros datos procedentes
de ensayos clínicos que han evaluado el efecto antirresortivo de estos fármacos. En un grupo de 675 mujeres con osteoporosis posmenopáusica tratadas durante 12 meses con
un inhibidor específico de la catepsina K humana, balicatib,
se observó un aumento de la densidad mineral ósea en la
columna lumbar y el cuello femoral asociado a un descenso
de los marcadores de resorción, sin cambios en los marcadores de formación28. Se han publicado datos similares con
otro compuesto, odanacatib, cuya administración semanal
durante 12 meses se acompaña de incrementos de la densidad mineral ósea en la columna lumbar del 3,4% y en el
cuello femoral del 2,5%, junto a reducción de los valores
séricos de CTX del 57% y de la fosfatasa alcalina ósea del
18%29. Aunque no hay experiencia al respecto, estos fármacos podrían tener un papel terapéutico en otros procesos en
que experimentalmente se ha demostrado una posible implicación de la catepsina K, como son la placa de ateroma,
la obesidad y la artritis reumatoide.
El mecanismo de actuación característico de los inhibidores
de la catepsina K podría suponer ventajas respecto a otros
fármacos antirresortivos, ya que la inhibición de la actividad
de la catepsina K tiene escasos efectos sobre la supervivencia osteoclástica u otras funciones diferentes de la degradación de los componentes de la matriz ósea, lo que se manifiesta en la ausencia de efecto sobre los valores de
TRAP-5B (isoforma 5B de la fosfatasa ácida resistente al
tartrato)27. Este efecto podría permitir el desacoplamiento
entre resorción y formación, de manera que la formación
continuará a pesar de una reducción de la resorción. De
acuerdo con esta hipótesis, estudios en primates tratados
con inhibidores de la catepsina K han demostrado un aumento de la formación ósea en la superficie perióstica vertebral y femoral30. Si esto se comprobara en humanos, la inhibición de la catepsina K combinaría efectos antirresortivos y
osteoformadores, lo cual supondría una importante novedad
en el campo de la terapéutica de la osteoporosis.
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