procedimiento para eliminar disolventes de alto punto de ebullicion

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
11 Número de publicación: 2 230 671
51 Int. Cl. : A61K 9/14
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ESPAÑA
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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA
T3
86 Número de solicitud europea: 98903357 .6
86 Fecha de presentación: 28.01.1998
87 Número de publicación de la solicitud: 0971701
87 Fecha de publicación de la solicitud: 19.01.2000
54 Título: Procedimiento para eliminar disolventes de alto punto de ebullición de formulaciones de fármacos
por secado a vacío.
30 Prioridad: 31.01.1997 US 791935
73 Titular/es: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY
301 Henrietta Street
Kalamazoo, Michigan 49001, US
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
72 Inventor/es: Cherian, Mathew
01.05.2005
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Carpintero López, Francisco
ES 2 230 671 T3
01.05.2005
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 230 671 T3
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para eliminar disolventes de alto punto de ebullición de formulaciones de fármacos por secado a
vacío.
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Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la eliminación de DMSO de las formulaciones de fármacos
mediante secado a vacío de la formulación en presencia de etanol.
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Los nuevos compuestos farmacéuticos tales como fármacos antineoplásicos para tratar pacientes de cáncer se han
sintetizado en números crecientes en los años recientes. Aunque la mayoría de estos nuevos fármacos muestran una
excelente actividad farmacéutica, a menudo son muy difíciles de recuperar del medio de reacción durante su síntesis.
En muchos casos la fabricación de tales fármacos requiere el uso de un disolvente de alto punto de ebullición (HBS).
Este disolvente se puede usar en el medio de reacción en el que se sintetiza el fármaco. Los disolventes de alto punto
de ebullición también se pueden emplear en la fabricación del fármaco en un procedimiento de cristalización o de
extracción. Debido a la extremada dificultad en la eliminación del disolvente de alto punto de ebullición de la solución
que contiene el fármaco, la disponibilidad de los fármacos cuya fabricación o recuperación implica disolventes de alto
punto de ebullición ha estado gravemente limitada.
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De acuerdo a lo anterior, existe una necesidad de un procedimiento en el que estos disolventes de alto punto de
ebullición se puedan eliminar eficazmente de la solución que contiene el fármaco de manera que el fármaco se pueda
reconstituir en una forma fácilmente inyectable.
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Sumario
Un objeto particular de la presente invención es proporcionar un procedimiento para eliminar DMSO de una
solución de una composición farmacéutica.
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Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar una composición farmacéutica
que sea adecuada, tras reconstitución, para tratar una persona que padezca cáncer u otras enfermedades.
De acuerdo con la presente invención el DMSO se elimina eficazmente de una solución de un compuesto farmacéutico disuelto en el disolvente de alto punto de ebullición mediante la adición de etanol a la solución del compuesto
farmacéutico para formar una mezcla del codisolvente de bajo punto de ebullición y el disolvente de alto punto de ebullición. La solución se coloca bajo vacío a una temperatura que es mayor que el punto de congelación de la mezcla de
disolventes y menor que el punto de ebullición de la mezcla de disolventes. Tanto el disolvente de alto punto de ebullición como el codisolvente de bajo punto de ebullición, se pueden eliminar fácilmente de la composición farmacéutica
hasta niveles por debajo de la detección.
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Descripción detallada de la invención
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En la presente invención la expresión “secado a vacío” se refiere a una técnica de secado en la que una solución
de un compuesto farmacéutico en un medio disolvente que contiene una mezcla de un disolvente de alto punto de
ebullición y un codisolvente de bajo punto de ebullición se somete a vacío a una temperatura mayor que el punto de
congelación de la mezcla de disolventes y menor que el punto de ebullición de la mezcla de disolventes.
En la presente invención, el término “mezcla” cuando se refiere a la combinación del disolvente de alto punto de
ebullición y el codisolvente de bajo punto de ebullición significa que el codisolvente de bajo punto de ebullición se
añade al disolvente de alto punto de ebullición en una cantidad dentro de los límites de solubilidad del codisolvente de
bajo punto de ebullición en el disolvente de alto punto de ebullición y viceversa.
De acuerdo con la invención, los compuestos farmacéuticos que se sintetizan ordinariamente en presencia de disolventes de alto punto de ebullición tales como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida
(DMF), y similares se pueden recuperar ahora mediante secado a vacío como se describe en esta memoria descriptiva para proporcionar un fármaco adecuado, tras reconstitución, para tratar una persona que padece cáncer u otra
enfermedad.
Ahora se ha inventado una técnica en la que un disolvente de alto punto de ebullición se puede eliminar de un
compuesto fármaco disuelto en el disolvente de alto punto de ebullición mediante secado a vacío en presencia de
un codisolvente de bajo punto de ebullición hasta niveles por debajo de los límites de detección del disolvente de
alto punto de ebullición y codisolvente de bajo punto de ebullición. Aunque el procedimiento de eliminación del
disolvente de alto punto de ebullición no se entiende completamente, se cree que el codisolvente de bajo punto de
ebullición aumenta la velocidad de transferencia de masa del disolvente de alto punto de ebullición. También es
probable que exista algún enlace de hidrógeno entre el disolvente de alto punto de ebullición y el codisolvente de bajo
punto de ebullición, que a su vez conduce a un efecto volatilizador. El procedimiento no depende de la formación de
un azeótropo.
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De acuerdo a la invención, se añade etanol a una solución de un compuesto fármaco disuelto en DMSO y la
formulación se seca a vacío para eliminar el disolvente de alto punto de ebullición y el codisolvente de bajo punto de
ebullición. Después de secar a vacío, el compuesto farmacéutico se puede reconstituir en un disolvente adecuado de
manera convencional diferente para proporcionar una formulación de fármacos adecuada para la administración a un
paciente.
La presente invención es particularmente útil en la preparación o formulación de fármacos que muestran excelente
actividad farmacéutica pero son extremadamente difíciles de recuperar del medio disolvente de alto punto de ebullición
en el que se sintetizan o se fabrican. Los fármacos disueltos en los disolventes de alto punto de ebullición generalmente
no son aceptables como formulaciones inyectables debido a la toxicidad u otras características objetables del medio
disolvente de alto punto de ebullición.
La presente técnica también se puede usar para fabricar las formas farmacéuticas terminadas cuando la sustancia
farmacéutica activa es soluble en un disolvente de alto punto de ebullición y las soluciones acuosas hacen al resto
inestable.
Los disolventes de alto punto de ebullición usados como un medio disolvente en la síntesis de los compuestos
farmacéuticos según la presente invención son los compuestos orgánicos que muestran un punto de ebullición de
aproximadamente 100ºC o mayor. Los ejemplos típicos de tales disolventes de alto punto de ebullición incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMAC), dimetilformamida (DMF), orto, meta o paratoluidina, ácido ptoluenosulfónico, tolueno, piridina, ortani, clorobenceno, etilbenceno, orto, meta o paraxileno, tetracloroetano, cumeno, ácido propiónico, 1-hexanol, m-butanol, y ácido acético.
Los codisolventes que se encuentra que son útiles en la invención para eliminar los disolventes de alto punto de
ebullición son generalmente solubles en el disolvente de alto punto de ebullición y viceversa, y típicamente muestran
un punto de ebullición de aproximadamente 80ºC o menos. Los ejemplos típicos de tales codisolventes son metanol,
etanol, isopropanol, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acrilonitrilo, butiraldehído, m-hexano, acetato de metilo, disulfuro de carbono, dietilamina, 1,1,1-tricloroetano y similares. El etanol es el
codisolvente preferido debido a su disponibilidad, eficiencia y consideraciones de seguridad.
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La relación de volumen del disolvente de alto punto de ebullición a codisolvente de bajo punto de ebullición se
determina mediante la diferencia en presión de vapor de los dos componentes y su solubilidad mutua con respecto
a cada uno. Típicamente, la relación de disolvente a codisolvente es aproximadamente 10:1 a 1:10. El codisolvente
de bajo punto de ebullición se añade a la solución del compuesto farmacéutico en el disolvente de alto punto de
ebullición en una cantidad y en condiciones que evitan la precipitación del fármaco de la solución dentro de los límites
de solubilidad del disolvente de alto punto de ebullición y codisolvente de bajo punto de ebullición. Aunque la manera
en la que la adición del codisolvente de bajo punto de ebullición permite la eliminación del disolvente de alto punto
de ebullición no está completamente clara, es evidente que el disolvente y codisolvente no forman necesariamente un
azeótropo, por el contrario, la evaporación del codisolvente parece transportar el disolvente de alto punto de ebullición
fuera de la solución.
Debido a su eficacia como una mezcla de disolvente de alto punto de ebullición/codisolvente de bajo punto de ebullición hacia un gran número de compuestos farmacéuticos, se prefiere el uso combinado de dimetilsulfóxido/etanol.
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El procedimiento de esta invención es particularmente útil en la preparación de formulaciones farmacéuticas inyectables, por ejemplo, agentes antineoplásicos que eran anteriormente imposible formular debido a su extrema inestabilidad en los vehículos inyectables comunes. Los ejemplos de tales fármacos incluyen carmustina, (BCNU), PCNU,
lomustina, taxol, camptotecinas, antraciclinas, etopósido, bicelesinas y carcelesina por nombrar unos pocos.
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Cuando se lleva a cabo el procedimiento de la invención, se seca a vacío una solución del compuesto farmacéutico
en un disolvente de alto punto de ebullición en presencia de un codisolvente en condiciones de temperatura y presión
que no serían capaces de eliminar el disolvente solo de alto punto de ebullición, por ejemplo, condiciones a las que la
presión de vapor del disolvente de alto punto de ebullición estaría por debajo de la presión de vacío. El nivel de vacío
usado se puede determinar fácilmente por una persona experta en la técnica y depende de las presiones de vapor del
disolvente de alto punto de ebullición y el codisolvente de bajo punto de ebullición, la relación del disolvente de alto
punto de ebullición al codisolvente de bajo punto de ebullición, temperatura, etc. Típicamente los niveles de vacío que
se encuentra que son eficaces están en el intervalo entre aproximadamente 500 y aproximadamente 15.000 micras.
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El intervalo de temperatura se elige de manera que la mezcla de disolvente de alto punto de ebullición y codisolvente de bajo punto de ebullición ni se congela ni hierve. Típicamente, la temperatura estará en el intervalo entre
aproximadamente -50ºC y +25ºC.
Tras la eliminación de la mezcla de disolvente/codisolvente, el compuesto farmacéutico se reconstituye en un
disolvente adecuado tal como agua, etanol, polietilenglicol-200 (PEG-200), polietilenglicol 300 (PEG-300), PET (una
mezcla de polietilenglicol, etanol y Tween 80). El Tween 80 es un monooleato de polioxietilensorbitán (20) disponible
de Aldrich.
El secado a vacío de doce formulaciones constituidas por diversas mezclas que contienen dimetilsulfóxido (DMSO)
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como el disolvente de alto punto de ebullición y etanol como el codisolvente de bajo punto de ebullición se llevó a cabo
para determinar la eficacia de tal técnica para eliminar la mezcla de disolvente de alto punto de ebullición/codisolvente
de bajo punto de ebullición a vacío. Los resultados se muestran en la tabla 1 a continuación.
TABLA 1
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Secado a vacío de soluciones de DMSO/Etanol
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Longitud de onda
Columna
Caudal
Fase móvil
Datos de ensayos de HPLC
214 nm
Zorbax C8 4,6 x 250 mm
1,50 ml/min
Metanol al 5%/agua purificada al 95% USP
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En algunos casos es deseable añadir un agente o excipiente aglutinante farmacéuticamente aceptable a la composición farmacéutica para potenciar las características de la composición tal como color, textura, resistencia, y volumen
del producto. Los ejemplos de agentes o excipientes aglutinantes útiles en la invención son los materiales que no
interactúan con el compuesto farmacéutico y típicamente incluyen polivinilpirrolidona (PVP), ácido cítrico, ácido tartárico, fosfato sódico o potásico, gelatina, y carbohidratos tales como manitol, lactosa, dextrosa, dextrano hetaalmidón
(hidroxietilalmidón), etc.
Se pueden añadir otros aditivos a la formulación si se desea. Tales aditivos son los añadidos de costumbre a las
formulaciones farmacéuticas.
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Aunque la invención es particularmente útil en la eliminación de disolventes de alto punto de ebullición de los
compuestos farmacéuticos, el procedimiento descrito en esta memoria descriptiva también se puede usar para eliminar otros disolventes de alto punto de ebullición usados como un medio de reacción o medio de cristalización y/o
extracción en la fabricación de diversos compuestos orgánicos.
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REIVINDICACIONES
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1. Un procedimiento para eliminar DMSO de una solución de un compuesto farmacéutico en DMSO que comprende añadir etanol a la solución y eliminar el DMSO y etanol a vacío.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el DMSO y etanol están presentes en una relación de aproximadamente 10:1 a 1:10.
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3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el etanol se elimina junto con el DMSO.
4. El procedimiento de la reivindicación 2 en el que el que dicho procedimiento se lleva a cabo a un nivel de vacío
para eliminar el DMSO y el etanol.
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5. El procedimiento de la reivindicación 3 en el que dicho procedimiento se lleva a cabo a un nivel de vacío de
aproximadamente 500 a 15.000 micras.
6. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho procedimiento se lleva a cabo a una temperatura entre
la temperatura de congelación y la temperatura de ebullición de la mezcla de DMSO y metanol.
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7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el que dicho procedimiento se lleva a cabo a aproximadamente -50ºC
a +25ºC.
8. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el que dicho compuesto farmacéutico es un fármaco seleccionado entre el grupo constituido por carmustina, lomustina, taxol, camptotecina, antracilinas, PCNU, etopósido,
bicelesina, y carcelesina.
9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que dicho compuesto farmacéutico, tras reconstitución en un disolvente adecuado, es útil como una formulación de fármacos para tratar una persona en necesidad de dicho compuesto
farmacéutico.
10. El procedimiento de la reivindicación 9 en el que el que dicha formulación de fármacos comprende además un
agente aglutinante.
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11. Un procedimiento para eliminar DMSO de una solución de un compuesto farmacéutico antineoplásico en
dicho DMSO que comprende la adición de etanol a dicha solución en una relación de peso de DMSO a etanol de
aproximadamente 10:1 a 1:10; y eliminar dicho DMSO de dicha composición mediante secado a vacío en un vacío de
aproximadamente 500 a 1500 micras y a una temperatura de aproximadamente -50ºC a +25ºC.
12. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que el que dicho compuesto farmacéutico, tras reconstitución
en un disolvente adecuado, es útil como una formulación de fármaco para tratar un paciente en necesidad de dichas
formulaciones.
13. El procedimiento de la reivindicación 12 en el que el que dicha formulación de fármaco comprende además un
agente aglutinante.
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