Hipercolesterolemia Familiar

IV Simposio Red Iberoamericana de
Hipercolesterolemia Familiar
Bogotá, 29 sept-01 oct 2016
¿Cómo se diagnostica la
Hipercolesterolemia familiar?
Dr Rodrigo Alonso
Jefe Departamento de Nutrición, Clínica Las Condes
Presidente Grupo Chileno de Trabajo en Ateroesclerosis
Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar
Fundación Española de Hipercolesterolemia Familiar
Conflictos de interés
No hay conflictos de interés para esta presentación
Temario

Importancia del diagnóstico de la HF

Sospecha de HF

Cómo hacer el diagnóstico

HF Homocigota
La Hipercolesterolemia Familiar es un
trastorno que afecta al grupo familiar
• Trastorno monogénico frecuente (HFHe). La variante homocigota es
poco frecuente
• Mutaciones en genes que afectan al RLDL, Apo B, PCSK9
• Transmisión autosómica dominante.
• Hipercolesterolemia presente desde el nacimiento
• Riesgo elevado de morbi-mortalidad cardiovascular prematura
• Tratamiento eficaz.
Los temas pendientes en la HF
1. Poco reconocida.
2. Poco diagnosticada.
3. Falta de conocimiento
4. Poco tratada
5. Tratamientos subóptimos
6. Falta de un cuidado coordinado
Hipercolesterolemia Familiar
•
•
•
•
Colesterol elevado
Familia con colesterol elevado
Enfermedad cardiovascular prematura
Depósitos de colesterol extravascular (xantomas, arco
corneal)
Criterios de sospecha de HF heterocigota
Fundación HF
EAS
NICE
NLA
Adulto > 18 años
CLDL > 220 e Hª familiar (*)
Si no Hª Familiar CLDL> 300
Adultos > 18 años
•CT > 310
Adulto > 16 años
•CT > 300
•CLDL > 190
Adultos > 20 años
•CLDL>190
•CNoHDL>220
< 18 años:
•CLDL > 190
•CLDL > 150 con Hª familiar o
DNA +
Niños/adolescentes
•CT > 230
Menores 16 años:
•CLDL > 160
< 20 años:
•CLDL>160
•CNoHDL>190
Hª Familiar:
> 18 años CLDL > 190
< 18 años CLDL < 150
ECP
Xantomas
Excluir causas secundarias
Familiar con HF
Enfermedad coronaria
prematura
Xantomas
Muerte súbita
Excluir causas
secundarias
Excluir causas
secundarias
Historia Familiar
Hipercolesterolemia
o ECV prematura
Excluir causas
secundarias
Mata P, Alonso R et al. Aten Primaria. 2015;47:56-65; Goldberg AC. J Clin Lipidol 2011;5:S1-8;
Nordestgaard. Eur Heart J 2013;34:3478-3490; www.nice.org.uk/guidane/CG071
Laboratorio en la HF
• Perfil lipídico
–
–
–
–
–
–
–
Colesterol total
Colesterol LDL
Colesterol No HDL
Apo B
Colesterol HDL
Triglicéridos
Lipoproteina (a)
Un valor alto de TG no excluye el diagnóstico
• Descartar causas secundarias (TSH, Orina, Pruebas
hepáticas, etc)
• Estudio genético
Solapamiento de niveles de colesterol en niños.
Test genético evita los falsos negativos
FH vs. Not FH LDL levels, Ages 5-15
84 mg/dL
16.00%
14.00%
False -ve = 15%,
False +ve = 7%
12.00%
175 mg/dL
10.00%
Not FH - Histogram
FH - Histogram
Not FH - Normal Dist
FH - Normal Dist
8.00%
FH
6.00%
4.00%
2.00%
4.44 + 1.43mmol/l
0.00%
0.6
1
1.4
1.8
2.2
2.6
3
3.4
3.8
4.2
4.6
5
5.4
5.8
6.2
6.6
7
7.4
7.8
8.2
8.6
9
LDL mmol/l
122 mg/dL
Starr B et al Clin Chem Lab Med 2008; 46:791-803
Colesterol LDL y diagnóstico de HF
Holanda1
Pacientes con c-LDL > P-95 (%)
Dinamarca2
Pacientes con c-LDL > P-90 (%)
Mutación (+)
(n=550)
83
Mutación (+)
(n=205)
76.5
Mutación (-)
(n=1143)
13
Mutación (-)
(n=180)
14.7
1. Umans-Eckenhausen MAW et al. Lancet 2001;357:165-168
2. Damgaard D, et al. Atherosclerosis 2005; 180: 155-60
Lp(a)
Lp(a) > 50
Lp(a)
HF
No HF
P
23.6(9.6-59.2)
21.0(7.47.2)
0.0001
574(29.3)
212(22.2)
0.0001
HF, ECV +
HF, RCV -
No HF, ECV +
No HF, ECV -
43.4(18.2-84.3)
21.3(8.9-53.9)*
21.5(8.4-37)
20.8(7-47.3)
Árbol familiar en la HF
+ súbita 50 a
77 a. Exfumador
CT 400
IM 53 a
79 a. HLM. HTA. CI
bypass 74a
48a , CT 350
Angor
Bypass 40 a
+ 50, HTA
Exfumador,
CT 500
IM 31. Bypass
46a, HTA
CT/TG 450/272
43a, tabaco (+) XTM
(+). EAo . + post cirugía
cardiáca
24 a
CT 200
19 a
16 a
25 s
CT 270
CT 255
17a
12 a
9a
CT 370
CT 210
40a,Exfumadora
Crohn, Angor y
bypass 35a
HF & ECV +
HF & ECV -
Árbol familiar en la HF
Muerte súbita
Muerte súbita 74 a
+ 80 a
69 años
67 a
Angor 64 a
Bypass AoCo
56 años
64 a
Muerte IAM 37 a
35 a
37 a
32 a
34 a
10 a
probando
6 años
HF & ECV +
HF & ECV -
Importancia del árbol familiar
CT: 435
CT: 275
TG: 85
TG: 310
HDL: 44
HDL: 41
LDL: 375
LDL: 171
CT: 410
TG: 387
HDL: 32
37 a
37 a
LDL: 290
CT: 280
IMC: 29
P.C:100 cms
TG: 160
13 a
10 a
13 a
10 a
HDL: 40
LDL: 210
Exposición acumulada de colesterol-LDL
Edad al umbral
HFHo
Cumulative LDL (g/year)
10
Normal
HFHe
mujer
Umbral teórico
para EC
Varón
DM2
tabacog
5
0
1
20
40
60
80
Edad (años)
Adaptedo de Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177.
Enfermedad cardiovascular en HF
Registro Español (n=819)
% ECVP
N = 819
P < 0.001
Predictores
de ECV
Tabaco
Edad
Sexo
HTA
LDL
IMC
EDAD
Alonso R et al. Med Clin 2002;118:487
Distribución de la enfermedad ateroesclerótica en la HF
N=4132 (2752 con DNA+)
Pérez de Isla L et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2004-10
Detección de la ateroesclerosis subclínica en HF
Correlación significativa entre la presencia de placas lipídicas en HF con
antecedentes familiares de CIP.
HF (36)
Controles (19)
P
Placa en aorta, N(%)
Placas en Carótidas
33(94.3%)
5(14,3%)
7(36.8%)
0
0.000
Tipo de placa, N(%)
-Lipídica
11(34.4)
0 (0.0%)
0.037
Caballero P, Alonso R, et al Atherosclerosis 2012;222:468-72
Temario

Importancia del diagnóstico de la HF

Sospecha de HF

Cómo hacer el diagnóstico

HF Homocigota
Diagnóstico Clínico y Génetico de la HF
Clínico
Genético
Perfil lipídico e historia familiar
3 sets de Criterios:
Microarray
(mutaciones conocidas)
Red Clínica de Lípidos Holanda
Simon Broome- UK
MEDPED- USA
Ó
Secuenciación (mutaciones
Desconocidas)
Criterios para el diagnóstico clínico
Dutch score (Casos índice adultos)
Historia familiar
a fam 1er grado con ECVP*
b fam 1er grado con c-LDL>P95 (210)
y/o
er
a fam 1 grado con Xantoma o arco
b niño < 18 años con c-LDL>P95.(150)
1
2
Hstoria clínica
a Paciente con enf coronaria prematura*
b Paciente con enf cerebrovasc, EVP premat*
2
1
Exámen Físico
a Xanomtas
b arco corneal (<45 años)
6
4
Laboratorio
a colesterol-LDL >330 mg/dL
b colesterol-LDL: 250-329 mg/dL
c colesterol-LDL: 190-249 mg/dL
d colesterol-LDL: 160-189 mg/dL
8
5
3
1
Estudio molecular
a mutación funcional RLDL
8
Diagnóstico:
Certeza 8 puntos
Probable 6-7 puntos
Posible < 5 puntos
Defesche J. Familial hypercholesterolemia. In Lipids and Vascular Disease 2000
Validación de los criterios clínicos de HF
(825 sujetos ≥ 14 años)
Sensibilidad Especificidad
VPP
VPN
Certeza (>7 puntos)
72.5
82.6
84.1
70.4
Certeza + Probable (>5 puntos)
88.7
61.6
74.5
81.1
Certeza + Probable + Posible
(>2 puntos)
87.8
18.5
60.3
87.0
Civeira F et al, Am J Cardiol, 2008; 102:1187-93
Civeira F et al, Am J Cardiol, 2008; 102:1187-93
Los signos de la HF
Arco Corneal
Apoya el diagnóstico
si aparece < 45 años
Xantomas tendinosos en la HF
• Son patognomónicos de la HF
• Su presencia se asocia con mayor riesgo CV
• Presentes en menos de 30% de los casos con confirmación genética
• Poco frecuentes en personas menores de 30 años
Mata N et al Lipids in Health and disease 2011;10;94
Civeira F et al. ATVB 2005; 25:1960-5
Descamps O et al. Atherosclerosis 2001; 157:514-8
Problemas con el diagnóstico clínico de la HF
• Solapamiento en las concentraciones de colesterol
•
Xantomas no siempre presentes (< 20%)
•
ECV no siempre presente
•
Diferentes criterios diagnósticos a nivel mundial
•
Factores ambientales y causas secundarias
•
30-60% de casos con clínica de HF tienen resultado genético
(considerado el “gold standard”) negativo
Diagnóstico de la HF Homocigota
I)
Criterios clínicos:
a) c-LDL > 500 mg/dL sin tratamiento
b) c-LDL > 300 mg/dL con máximo tratamiento disponible y tolerable
y al menos uno de los siguientes criterios:
a) Ambos padres con la misma mutación en el gen r-LDL o ambos padres
con hipercolesterolemia sugerente de HF (c-LDL > 200 mg/dL)
b) Xantomas cutáneos o tendinosos antes de los 10 años de edad.
Patognomónico los xantomas entre el pulgar e índice
II) Confirmación genética de ambos alelos con la misma mutación
Mata P, Alonso R et al. Aten Primaria. 2014 Apr 3. pii: S0212-6567(14)00061-4. doi: 10.1016/j.aprim.2013.12.015
Niveles de c-LDL en HFHo
Estudio SAFEHEART
31 pacientes con diagnóstico genético de HF homocigota
903 mg/dL
P<0.0001
≈ 50% HFHo cumplen criterios de cLDL (especialmente mutaciones
graves)
478 mg/dL
218 mg/dL
167 mg/dL
P=0.252
Alonso R et al. J Clin Lipidol 2016;10:953-61
Hallazgos clínicos de HFHo en niños
Enfermedad Cardiovascular en la Hipercolesterolemia
familiar homocigota(SAFEHEART).
Total
Nulo
(n=15)
Defectuoso
(n=16)
P
E. Coronaria, n (%)
12 (39)
5 (33.3)
7 (43.8)
0.55
E.Coronaria prematura
en padres, n (%)
9 (29)
6 (40.0)
3 (18.8)
0.25
Estenosis Aórtica, n (%)
6 (19)
5 (33.3) A
1 (6.3) B
0.014
36.6±21.7
18.0±9.6
45.8±20.1
0.03
Edad 1er episodio CV
A, 3 casos con reemplazo valvular; B, 1 caso con reemplazo valvular
Alonso R et al. J Clin Lipidol 2016; 10: 953-61
Variabilidad fenotípica en la HF
Ascaso J et al. Clin Invest Arteriscl 2015;27:80-96
La HF puede ser diagnosticada fácilmente?
Si, para un gran % de casos
• Perfil lipídico y descartar causas secundarias
• Historia familiar es fundamental
• Enfermedad cardiovascular prematura
• Depósitos lipídicos
• Diferentes criterios clínicos (Holandeses, Simon Broome, MedPed, etc)
• Gran variabilidad en la expresión clínica (HFHe y HFHo)
• Test genético
Sospeche, diagnostique, trate, haga la cascada familiar
Prevenga la enfermedad CV