1.14. Metabolismo de los aminoácidos

1.14. Metabolismo de los aminoácidos
Fermín Sánchez de Medina Contreras
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
1. Introducción
2. Panorámica general
3. Reacciones generales del metabolismo de los aminoácidos
3.1. Transaminación
3.2. Desaminación
3.3. Aminación
3.4. Amidación y desamidación
3.5. Descarboxilación
4. Destino del esqueleto carbonado de los aminoácidos
4.1. Utilización energética
4.2. Utilización gluconeogénica
5. Destino del amonio
5.1. Ciclo de la urea
5.2. Metabolismo de la glutamina
6. Biosíntesis de aminoácidos no esenciales
7. Vías metabólicas principales de cada uno de los aminoácidos
7.1. Alanina, glutamato, glutamina, aspartato y asparragina
7.2. Serina, glicina y treonina
7.3. Aminoácidos azufrados
7.4. Prolina, arginina e histidina
7.5. Aminoácidos aromáticos
7.6. Aminoácidos ramificados
7.7. Triptófano y lisina
8. Metabolismo de los aminoácidos en los distintos tejidos
8.1. Metabolismo de los aminoácidos en el enterocito
8.2. Metabolismo de los aminoácidos en el hígado
8.3. Metabolismo de los aminoácidos en el músculo
8.4. Metabolismo de los aminoácidos en el sistema nervioso
9. Interrelaciones tisulares. Aminoácidos plasmáticos
10. Resumen
11. Bibliografía
12. Enlaces web
Objetivos
n Tener una visión global del destino metabólico de los aminoácidos de la dieta.
n Conocer los principales tipos de reacciones que intervienen de una manera general en el metabolismo de los
aminoácidos.
n Conocer los diferentes destinos del esqueleto carbonado de los aminoácidos.
n Obtener una visión general del destino del nitrógeno aminoacídico, distinguiendo entre la formación de urea por
el hígado y la formación de iones amonio por el riñón.
n Conocer las vías de formación de los aminoácidos no esenciales.
n Tener información básica sobre las vías principales del metabolismo de cada uno de los aminoácidos.
n Comprender el papel de muchos aminoácidos como precursores de otros compuestos nitrogenados.
n Tener una visión general del metabolismo de los aminoácidos en los distintos tejidos y de las relaciones
intertisulares.
1. Introducción
L
os aminoácidos constituyen un grupo de nutrientes muy especiales. Su
principal función, lógicamente, es su incorporación a las proteínas corporales, proceso que es especialmente importante durante el crecimiento. Los
aminoácidos forman parte también de péptidos de gran interés fisiológico, y son
precursores de todas las sustancias nitrogenadas del organismo (con la excepción
de las vitaminas): porfirinas, purinas, pirimidinas, creatina, carnitina, aminoazúcares,
etc. Pero, además, cuando la dieta es hiperproteica, los aminoácidos pueden utilizarse con fines energéticos. Y si la dieta carece de hidratos de carbono, podrán
convertirse en glucosa para su consumo por el sistema nervioso central. Por otra
parte, la gluconeogénesis a partir de los aminoácidos musculares es especialmente
relevante durante el ayuno.
Dada la multiplicidad de funciones de los aminoácidos, resulta absolutamente
fundamental el conocimiento de su metabolismo. Este conocimiento implica tanto
a las vías de formación de los aminoácidos no esenciales como a las rutas de su
catabolismo y a la síntesis de la multitud de compuestos nitrogenados derivados.
Es importante señalar que todavía no se conoce, en algunos casos, la importancia
relativa de las distintas vías metabólicas que corresponden a un aminoácido
determinado, sobre todo porque los datos de que se dispone se obtienen
generalmente de animales de experimentación.
En este Capítulo se van a considerar especialmente los aspectos generales del
metabolismo de los aminoácidos, aunque se esbozarán esquemáticamente las vías
que afectan a cada aminoácido en particular. En todos los casos, las rutas metabólicas
de los aminoácidos se entroncan con determinados metabolitos intermediarios
de la glucólisis y del ciclo de Krebs. Muchas de estas vías metabólicas requieren
el concurso de coenzimas derivados de vitaminas tales como la piridoxina, la
tiamina, el ácido pantoténico, los folatos, etc., que se consideran con detalle en los
Capítulos 1.21 y 1.22. Algunas de las vías metabólicas de los aminoácidos pueden
estar alteradas genéticamente, originando las correspondientes enzimopatías.
Este tema se aborda específicamente en el Capítulo 4.14.
Existen importantes diferencias entre las vías metabólicas de los aminoácidos
en los distintos órganos y tejidos. Por ello, se va a prestar una atención especial a
las características específicas de cada tejido y a la naturaleza de las interrelaciones
tisulares.
455
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
2. Panorámica general
Las proteínas de la dieta se hidrolizan en el
tracto gastrointestinal, produciendo aminoácidos
y péptidos de pequeño peso molecular que se
absorben por las células de la mucosa. Algunos
aminoácidos se utilizan en estas células en funciones energéticas y para el recambio tisular, que
es muy importante en este tejido, mientras que
otros sufren ciertas transformaciones metabólicas
(sobre todo, la transaminación de los aminoácidos
dicarboxílicos), de manera que los aminoácidos
que llegan al hígado por vía portal no son exactamente los mismos que se absorbieron en la
mucosa intestinal.
Los aminoácidos utilizan una gran cantidad de
sistemas de transporte para entrar en los diferentes tejidos. Generalmente, cada sistema transporta
un cierto número de aminoácidos relacionados,
que pueden agruparse de forma muy simplificada
de la siguiente forma:
a) Aminoácidos neutros alifáticos y aromáticos.
b) Aminoácidos dibásicos.
c) Aminoácidos dicarboxílicos.
d) Prolina y glicina.
Como es lógico, los aminoácidos de cada grupo
se inhiben entre sí de forma competitiva al compartir el mismo tipo de transportador.
El destino metabólico de los aminoácidos es
extraordinariamente complejo: utilización energética o gluconeogénica, síntesis de aminoácidos no
esenciales, formación de otros compuestos nitrogenados, síntesis de péptidos y proteínas, etc. Es
importante resaltar que todas las sustancias nitrogenadas del organismo derivan de los aminoácidos,
lo que hace especialmente importante la ingesta
proteica.
La utilización de los aminoácidos es muy extensa
en todos los tejidos, y resultan muy interesantes
las relaciones intertisulares entre la mucosa intestinal, el hígado, el músculo y la corteza renal. El
hígado metaboliza gran parte de los aminoácidos
que le llegan por vía portal, pero libera a su vez
aminoácidos a la circulación general. Estos aminoácidos liberados por el hígado son captados por
los tejidos periféricos, pero, a su vez, algunos de
estos tejidos envían aminoácidos a la circulación,
de acuerdo con las circunstancias fisiológicas o patológicas (ayuno, estrés, diabetes, etc.). La insulina
estimula la captación de aminoácidos y la síntesis
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de proteínas en el tejido muscular, mientras que los
glucocorticoides favorecen la proteólisis y la salida
de los aminoácidos al plasma. En cualquier caso, el
aminograma plasmático es bastante constante, a no
ser que existan alteraciones patológicas muy graves, como la desnutrición, la insuficiencia hepática
o alguna aminoacidopatía.
3. Reacciones
generales del metabolismo
de los aminoácidos
La transaminación es la reacción más frecuente
de los aminoácidos. Afecta prácticamente a todos
los mismos en alguna etapa de su degradación y es
utilizada también en la síntesis de los aminoácidos
no esenciales. La transaminación se conecta con
la desaminación del glutamato a α-cetoglutarato
en la utilización catabólica de los aminoácidos. De
manera inversa, la transaminación puede acoplarse
a la aminación del α-cetoglutarato a glutamato en
la biosíntesis de los aminoácidos no esenciales. La
descarboxilación tiene otro significado, ya que los
productos que se originan suelen tener una gran
actividad biológica (aminas biógenas).
En el catabolismo de algunos aminoácidos,
especialmente de los aminoácidos ramificados,
se produce la descarboxilación oxidativa de los
cetoácidos originados previamente por transaminación. La reacción es análoga a la que interviene
en el metabolismo de otros cetoácidos como el
piruvato y el α-cetoglutarato, y se necesita el
concurso de varios coenzimas (pirofosfato de
tiamina, coenzima A, FAD y NAD), como se describe en el Capítulo 1.21. Otras reacciones que se
producen en el metabolismo de los aminoácidos
(carboxilación, oxidaciones, reducciones, etc.)
son también comunes al resto del metabolismo
intermediario y se describen, asimismo, en los
Capítulos 1.21 y 1.22.
3.1.Transaminación
La reacción de transaminación consiste en la
transferencia de un grupo amino desde un aminoácido a un α-cetoácido. Como resultado de
ello, el aminoácido original queda convertido en
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 1. Reacciones de transaminación. PLP: piridoxal-fosfato.
cetoácido, y el cetoácido original, en aminoácido. En casi todos los casos interviene el sistema
glutamato/α-cetoglutarato. Las enzimas se denominan aminotransferasas o transaminasas y requieren
el concurso del piridoxal-fosfato (PLP), coenzima
derivado de la piridoxina (ver Capítulo 1.21, apartado 6.3).
La conversión de aminoácidos en cetoácidos
permite en muchos casos su utilización energética,
ya que la mayoría de estos cetoácidos se integran
en las vías catabólicas de la glucosa (glucólisis y
ciclo de Krebs). En el caso de los aminoácidos
glucogénicos (ver más adelante), su transformación
en cetoácidos permite igualmente la síntesis de
glucosa. A la inversa, las reacciones de transaminación permiten la síntesis de los aminoácidos no
esenciales a partir de los cetoácidos correspondientes.
Casi todos los aminoácidos sufren reacciones
de transaminación en su metabolismo. En algunos
casos (alanina, aspartato, glutamato, tirosina, serina
y aminoácidos ramificados), estas reacciones se
realizan directamente sobre el propio aminoácido.
En otros casos, las reacciones de transaminación
se realizan sobre metabolitos de los aminoácidos (lisina, prolina, triptófano o arginina). Existen
también algunos aminoácidos que pueden sufrir
transaminaciones pero disponen además de vías
alternativas para perder el grupo nitrogenado.
En la Figura 1 se incluyen dos reacciones de
transaminación muy frecuentes y de gran interés
fisiológico.
457
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
La reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa es reversible, de manera que puede servir
también como un sistema de aminación (ver apartado siguiente). Sin
embargo, parece funcionar sobre
todo de manera oxidativa. De
hecho, la actividad de esta enzima
está regulada negativamente por la
concentración de ATP y GTP, que
estarían aumentados en condiciones de plétora energética, lo que
implicaría el cese de la utilización
Figura 2. Desaminación oxidativa del glutamato. NAD(P): nicotín-adenín-dide aminoácidos con este fin.
nucleótido (fosfato); NAD(P)H: nicotín-adenín-dinucleótido (fosfato) reducido.
b) Aminoácido-oxidasas. Las
aminoácido-oxidasas son flavoproteínas
3.2. Desaminación
que funcionan en los peroxisomas, especialmente a
nivel renal, y generan peróxido de hidrógeno. Éste
El sistema de desaminación más frecuente en el
es posteriormente metabolizado por la catalasa
organismo humano es la desaminación oxidativa
(Figura 4). Estas enzimas pueden actuar sobre
del glutamato, aunque existen otros sistemas de
los D-aminoácidos, que no son los habituales (Ldesaminación con menos trascendencia fisiológica.
aminoácidos), pero que se pueden encontrar en
a) Desaminación oxidativa del glutamato. Esta
algunos alimentos.
reacción consiste en el paso de glutamato a αc) Desaminaciones deshidratantes y desulfhidrancetoglutarato con pérdida del grupo nitrogenado
tes. Los aminoácidos con grupos alcohólicos o tiólicomo amoniaco y oxidación mediada por NAD o
cos pueden sufrir una desaminación deshidratante o
NADP (ver Capítulo 1.21, apartado 4.4), y está catadesulfhidrante, con el concurso del piridoxal fosfato.
lizada por una enzima, la glutamato deshidrogenaEn la Figura 5 se esquematiza la desaminación dessa, que abunda especialmente en las mitocondrias
hidratante de la serina, que es la única relativamente
hepáticas (Figura 2). Esta enzima actúa sobre el
importante desde el punto de vista fisiológico.
glutamato originado en las transaminaciones de
d) Otros tipos de desaminación. Algunos amidistintos aminoácidos. De esta forma, se regenera
noácidos pueden sufrir la pérdida de su grupo amiel α-cetoglutarato y puede utilizarse el cetoácido
no por otras clases de reacciones químicas. Éste es
inicial con fines energéticos. En la Figura 3 se esel caso, por ejemplo, de la glicina. La desaminación de
quematiza la conexión de ambos tipos de reacción
este aminoácido está catalizada por un complejo enen la metabolización del aspartato.
zimático que tiene ciertas similitudes de actuación
Figura 3. Utilización catabólica del aspartato por transaminación y desaminación. PLP: piridoxal-fosfato; NAD(P): nicotínadenín-dinucleótido (fosfato); NAD(P)H: nicotín-adenín-dinucleótido (fosfato) reducido.
458
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 4. Desaminación oxidativa de aminoácidos por amino-oxidasas. FMN: flavín-monoculeótido; FMNH2: flavín-mononucleótido reducido.
con la piruvato deshidrogenasa y enzimas relacionadas que catalizan descarboxilaciones oxidativas.
3.3. Aminación
La reacción principal de aminación que se produce en el organismo humano es la formación de
glutamato a partir del α-cetoglutarato, con el concurso del NADH o del NADPH y la enzima glutamato deshidrogenasa, como se acaba de describir.
Mientras que el coenzima utilizado en el sentido
oxidativo sería el NAD, el funcionamiento de la
enzima en sentido reductor llevaría a la utilización
del NADPH, en consonancia con las funciones
características de ambos coenzimas (ver Capítulo
1.21, apartado 4.4). La transaminación posterior del
glutamato con un cetoácido (p. ej., piruvato) origina la formación del aminoácido correspondiente
(alanina) (Figura 6).
3.4. Amidación y desamidación
Los aminoácidos glutamina y asparragina poseen
un grupo nitrogenado adicional de tipo amida. Este
grupo nitrogenado procede también del amoniaco y se incorpora a los aminoácidos glutamato y
aspartato en reacciones que requieren el aporte
energético del ATP y que están catalizadas respectivamente por la glutamina sintetasa y la asparragina sintetasa. Es interesante señalar que en este
último caso el donador del grupo amido podría
ser la propia glutamina. La desamidación de la glutamina y la asparragina es un proceso más simple,
que libera amoniaco en ambos casos y que está
catalizado respectivamente por la glutaminasa y la
asparraginasa. Como se describirá más adelante,
las interconversiones entre glutamato y glutamina
desempeñan un papel fundamental en la destoxificación del amoniaco. En la Figura 7 se describe
esta interconversión.
Figura 5. Desaminación deshidratante de la serina. PLP: piridoxal-fosfato.
459
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 6. Formación de alanina por aminación y transaminación. PLP: piridoxal-fosfato; NAD(P): nicotín-adenín-dinucleótido
(fosfato); NAD(P)H: nicotín-adenín-dinucleótido (fosfato) reducido.
Figura 7. Formación de glutamina a partir de glutamato (amidación) y regeneración del glutamato a partir de glutamina
(desamidación). ATP: adenosín-trifosfato; ADP: adenosín-difosfato.
3.5. Descarboxilación
La descarboxilación de aminoácidos origina
aminas, muchas de las cuales tienen gran actividad
biológica (aminas biógenas). Las descarboxilasas
de aminoácidos utilizan también como coenzima
el piridoxal fosfato. En la Figura 8 se describe la
descarboxilación de la histidina.
4. Destino
del esqueleto carbonado
de los aminoácidos
El destino que se podría llamar natural de los
aminoácidos es su incorporación a péptidos y
proteínas o su utilización como precursores de
otros compuestos nitrogenados (purinas, pirimidinas, porfirinas, etc.). Sin embargo, cuando el
aporte de aminoácidos por la dieta es excesivo,
también pueden utilizarse como fuente energéti-
460
ca. Otra posibilidad es su conversión en glucosa
cuando la dieta carece de hidratos de carbono
o en circunstancias como el ayuno, el estrés
metabólico o la diabetes. En todos estos casos,
se produce la desaminación de los aminoácidos
(generalmente a través del sistema transaminasasglutamato deshidrogenasa).
El esqueleto carbonado restante se utiliza en la
obtención de energía o en la formación de glucosa y el amoniaco se transforma en urea. La sede
principal de todos estos procesos es el hígado,
aunque la gluconeogénesis se produce también en
la corteza renal.
Por otra parte, los aminoácidos ramificados
(valina, leucina e isoleucina) no se degradan en el
hígado sino que lo hacen sobre todo en el tejido
muscular.
No todos los aminoácidos se pueden convertir en glucosa. Para ello, su metabolización debe
llevar a la producción de cetoácidos capaces de
incorporarse a la vía gluconeogénica, tales como
piruvato, α-cetoglutarato y oxalacetato. Estos
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 8. Descarboxilación de la histidina. PLP: piridoxal-fosfato.
Figura 9. Destino de las cadenas carbonadas de los aminoácidos.
aminoácidos reciben el nombre de aminoácidos
glucogénicos. Otros aminoácidos tienen la posibilidad de originar compuestos cetónicos. Son los
que llevan a la producción de acetil-CoA, como
la leucina (aminoácidos cetogénicos). Algunos
aminoácidos, como la fenilalanina, por ejemplo,
originan ambos tipos de intermediarios en su
metabolismo, por lo que pueden considerarse
glucogénicos y cetogénicos. Por último, vale la
pena señalar que la mayoría de los aminoácidos
pueden originar ácidos grasos cuando la dieta es
hiperproteica e hipocalórica. El destino metabólico de las cadenas carbonadas de los aminoácidos
se ilustra en la Figura 9.
461
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
4.1. Utilización energética
La utilización energética de los aminoácidos es
especialmente importante en hígado, músculo, enterocitos y células del sistema inmune.
a) Hígado. Los aminoácidos sólo se utilizan
como fuente de energía si llegan al hígado en cantidad excesiva como consecuencia de una dieta muy
rica en proteínas. Cuando la ingesta proteica es
normal, los aminoácidos resultantes se incorporan
preferentemente a las vías biosintéticas (formación
de proteínas, purinas, etc.). Esto se debe a las características cinéticas de las enzimas que inician las
rutas correspondientes. Mientras que las enzimas
que catalizan la incorporación de los aminoácidos
a las proteínas (aminoacil-tRNA sintetasas) tienen
una Km muy baja, las enzimas que inician la degradación de los aminoácidos la tienen muy alta. Se
podría decir, por tanto, que las vías catabólicas sólo
utilizan los aminoácidos “cuando sobran”.
b) Músculo. Como se ha considerado anteriormente, las células musculares utilizan ampliamente los aminoácidos ramificados (valina, leucina
e isoleucina) como fuente de energía, especialmente en condiciones de ayuno.
c) Enterocitos. Estas células utilizan los aminoácidos como fuente energética importante, no
sólo los que proceden de la absorción intestinal,
sino también los aportados por vía arterial, sobre
todo la glutamina.
d) Células del sistema inmune. Estas
células también utilizan la glutamina como fuente
energética principal.
La degradación de los aminoácidos transcurre,
como puede observarse en la Figura 9, a través
de la glucólisis y del ciclo de Krebs. En consecuencia, la energía que se produce es muy similar,
aunque un poco menor, como se explicará más
adelante, a la que se origina en la degradación de
los hidratos de carbono.
4.2. Utilización gluconeogénica
Los aminoácidos se utilizan como sustratos
gluconeogénicos cuando se consumen dietas sin
hidratos de carbono, en el ayuno, en el estrés
metabólico, en la diabetes y, en general, en todas
aquellas situaciones en las que las hormonas catabólicas predominen sobre la insulina. Durante el
462
ayuno y en las situaciones de estrés metabólico, los
aminoácidos proceden de las proteínas musculares,
mientras que en las dietas sin hidratos de carbono
proceden de las proteínas alimentarias. En la diabetes pueden tener ambos orígenes dependiendo del
curso de la enfermedad.
5. Destino del amonio
La desaminación de los aminoácidos (y también
la de otros compuestos nitrogenados, como los
nucleótidos de adenina) produce amoniaco, que es
una sustancia tóxica para el organismo, sobre todo
a nivel cerebral. Al hígado llega también amoniaco
por la circulación portal como resultado de la actividad microbiana intestinal. Las células hepáticas
pueden utilizar este amoniaco para la formación
de aminoácidos no esenciales, a través de la glutamato deshidrogenasa. A su vez, el glutamato
puede aceptar el amoniaco para formar glutamina,
como se verá más adelante. Sin embargo, el destino principal del amoniaco es su transformación en
urea, que no es tóxica y que se elimina finalmente
por la orina.
5.1. Ciclo de la urea
La síntesis de la urea se realiza siguiendo un ciclo
metabólico de reacciones alimentado por el carbamil-fosfato (que se forma a partir de carbónico
y amoniaco) y el aspartato, que aporta el segundo
grupo amino (Figura 10). Algunas reacciones
son mitocondriales y otras son citoplasmáticas.
El conjunto de ellas se desarrolla exclusivamente
en el hígado, aunque algunas de las etapas de este
ciclo metabólico se pueden dar en otros tejidos.
Concretamente, en las células de la mucosa intestinal se desarrollan la mayor parte de estas etapas,
aunque el producto final no es la urea, sino los aminoácidos ornitina, prolina, citrulina y arginina.
a) Etapas enzimáticas. El carbamil-fosfato
se origina a partir de dióxido de carbono y amoniaco con el concurso de la enzima carbamil-fosfato sintetasa. Se gastan dos moléculas de ATP, lo que
garantiza energéticamente el funcionamiento de la
reacción y, por tanto, la desaparición del amoniaco.
Como el carbamil-fosfato es un compuesto rico
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 10. Ciclo de la urea. ATP: adenosín-trifosfato; ADP: adenosín-difosfato; AMP:adenosín-monofosfato.
en energía de hidrólisis, la reacción de éste con la
ornitina, catalizada por la ornitina transcarbamilasa,
también está favorecida. Se forma citrulina, que es
un aminoácido no proteinogénico. Ambas reacciones son mitocondriales.
Las reacciones siguientes se producen en el
citosol. La citrulina se une al aspartato con producción de arginín-succinato y gasto de ATP. La enzima
se llama arginín-succinato sintetasa. En la etapa
siguiente, catalizada por la arginín-succinato liasa,
463
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 11. Regulación a corto plazo del ciclo de la urea.
se forma arginina y se libera succinato. Por último,
la arginasa hidroliza la arginina produciendo urea y
regenerando la ornitina.
El funcionamiento del ciclo de la urea exige el
gasto de tres moléculas de ATP por cada molécula
de urea sintetizada. Este dato es interesante porque explica que el rendimiento energético del catabolismo de los aminoácidos sea un poco menor
que el de los hidratos de carbono.
b) Regulación. A corto plazo, la regulación
del ciclo de la urea se realiza a nivel de la carbamilfosfato sintetasa, enzima de carácter alostérico que
es activada fuertemente por N-acetil-glutamato.
Este compuesto se forma a partir de acetil-CoA
y glutamato y la reacción es activada por arginina
(Figura 11). Se puede interpretar que los niveles
de glutamato reflejan la magnitud de los procesos
de desaminación. Por otra parte, el efecto positivo
de la arginina, un intermediario del ciclo, tiene un
sentido de autoestimulación que parece interesan-
464
te en un proceso de destoxificación. A largo plazo,
se produce una inducción generalizada de las enzimas de la ureogénesis cuando las dietas son muy
ricas en proteínas o durante el ayuno.
5.2. Metabolismo de la glutamina
La glutamina es el aminoácido más abundante en el plasma sanguíneo, lo que traduce sus
importantes funciones fisiológicas. Estas funciones se basan en sus relaciones metabólicas con
el glutamato descritas en el apartado 3.4. La
glutamina se forma a partir de glutamato y de
amoniaco en reacción catalizada por la glutamina
sintetasa con la colaboración del ATP. La hidrólisis de la glutamina (catalizada por la glutaminasa)
regenera el glutamato y el amoniaco (Figura 7).
Como se ha descrito en el apartado anterior, la
formación de la urea se realiza exclusivamente
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 12. Amoniogénesis y gluconeogénesis renal a partir de glutamina. PEPCK: fosfoenolpiruvato-carboxikinasa.
en el hígado. La ureogénesis es, sin embargo, un
proceso de eficacia limitada, por lo que a veces
se necesita otro mecanismo adicional para captar
todo el amoniaco que puede llegar al hígado. Este
mecanismo consiste en la formación de glutamina
a partir de glutamato. Esta reacción sirve también
para captar el amoniaco formado en los tejidos
periféricos, donde no se realiza la ureogénesis. De
acuerdo con esta última funcion, se puede considerar, por tanto, la glutamina como una forma circulante de almacenamiento de amoniaco.
En algunos tejidos y órganos, como el músculo, el
tejido adiposo, los pulmones y el cerebro, predomina la síntesis de glutamina y su liberación a la sangre.
Para estas células, y especialmente para las células
cerebrales, esta reacción tiene un significado muy
claro de defensa, dado el carácter tóxico del amoniaco sobre las células nerviosas. En otros tejidos
predomina la hidrólisis de la glutamina que llega por
la circulación. En las células de la mucosa intestinal,
la glutamina se utiliza como fuente energética y para
la síntesis de purinas, que es muy activa en este tejido. En la corteza renal, cuando existen condiciones
de acidosis metabólica (ayuno, p. ej.), la glutamina
cede sucesivamente sus dos grupos nitrogenados
en forma de amoniaco, que se elimina por la orina
para regular el equilibrio ácido-base del organismo
(Figura 12). En estas condiciones, el α-cetoglutarato resultante se transforma en glucosa gracias
a la actividad aumentada de la fosfoenolpiruvato
carboxikinasa (ver Capítulo 2.8).
En el hígado se llevan a cabo los dos procesos.
En los hepatocitos periportales (situados cerca
de los espacios porta, donde desembocan la vena
porta y la arteria hepática) se realiza la extracción
de la glutamina sanguínea y su hidrólisis posterior,
utilizándose el amoniaco en la síntesis de urea. En
los hepatocitos perivenosos (situados en la vecindad de la vena hepática), en cambio, se sintetiza
glutamina para captar el amoniaco que se hubiera
podido escapar a la ureogénesis (Figura 13).
6. Biosíntesis de
aminoácidos no esenciales
En líneas generales, los aminoácidos no esenciales se sintetizan a partir de cetoácidos intermediarios del metabolismo de los hidratos de carbono
mediante procesos de aminación y transaminación.
Cuando los aminoácidos derivan de cetoácidos que
no se producen en el organismo humano, su síntesis endógena es imposible; tienen, por tanto, que ser
465
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 13. Metabolismo de la glutamina y ureogénesis en los hepatocitos.
aportados por la alimentación y reciben el nombre
de aminoácidos esenciales. En la Figura 14 se esquematizan las vías de formación de los aminoácidos proteinogénicos, señalándose las etapas que no
se producen en nuestro organismo.
Existen nueve aminoácidos claramente esenciales: valina, leucina, isoleucina, treonina, lisina,
metionina, histidina, fenilalanina y triptófano. A esta
relación se pueden añadir algunos aminoácidos que
deben incluirse en la dieta en determinados casos,
que se van a considerar a continuación: arginina,
cisteína y tirosina.
a) La arginina se puede sintetizar en nuestros
tejidos, especialmente en el hígado, pero forma parte del ciclo de la urea. Por consiguiente, casi toda
la arginina sintetizada se degrada habitualmente a
ornitina. Por otra parte, la mucosa intestinal libera una cierta cantidad de citrulina a la circulacion,
que puede ser convertida en arginina por el riñón
y utilizada posteriormente por el resto de tejidos.
En cualquier caso, existe una cierta limitación para
este aporte endógeno de arginina en los casos de
requerimientos aumentados (crecimiento, convalecencia, etc.).
b) La cisteína y la tirosina se forman en el
organismo a partir de dos aminoácidos esenciales,
metionina y fenilalanina. Únicamente se planteará
la necesidad de añadir estos aminoácidos a la dieta
cuando no funcionen adecuadamente las enzimas
466
directamente responsables de su formación, lo que
puede ocurrir en los recién nacidos, especialmente
prematuros. En estos casos es necesario añadir
también taurina, amina derivada de la cisteína, que
se utiliza en la conjugación de los ácidos biliares y
que es también un neurotransmisor central.
A estos aminoácidos (arginina, cisteína y tirosina) se les denomina aminoácidos semiesenciales
o condicionalmente esenciales. En esta categoría
se puede incluir, asimismo, la glutamina, por sus
importantes funciones fisiológicas, que justifican
su adición a la dieta en numerosas situaciones (ver
Capítulo 1.15).
7.Vías metabólicas
principales de cada uno
de los aminoácidos
La descripción detallada de todas las vías metabólicas de cada uno de los 20 aminoácidos proteinogénicos supera con mucho los objetivos de este
Capítulo. Teniendo siempre en cuenta las aplicaciones nutricionales, se van a describir solamente las
principales vías metabólicas, sin entrar en detalles
químicos que pueden ser consultados en los correspondientes tratados de Bioquímica nutricional
que se señalan en la bibliografía.
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 14. Vías de formación de aminoácidos (las etapas que no se producen en el organismo humano se representan con
línea discontinua).
7.1. Alanina, glutamato, glutamina,
aspartato y asparragina
Todos estos aminoácidos juegan un papel central
en el metabolismo del nitrógeno. La alanina, el glutamato y el aspartato son sustratos de las principales aminotransferasas que conectan directamente
los aminoácidos con los cetoácidos intermediarios
de la glucólisis y el ciclo de Krebs. Por ello, tienen
carácter no esencial. Además, estas reacciones se
utilizan en el catabolismo energético de los aminoácidos y la gluconeogénesis. El glutamato es el
aminoácido que relaciona los procesos de transaminación con la aminación y la desaminación. Por
otra parte, el aspartato es uno de los donadores
del grupo amino para la síntesis de urea.
La glutamina y la asparragina comparten su
condición de aminoácidos no esenciales por la
posibilidad de su formación a partir de glutamato
y aspartato. En cambio, los papeles metabólicos de
467
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 15. Interrelaciones y destinos metabólicos de glutamato y glutamina.
glutamina y asparragina son muy diferentes. Como
se ha comentado en el apartado 5.2, la glutamina
desempeña una función principal en el metabolismo del amonio. En cambio, la asparragina sólo parece tener un destino metabólico: su incorporación
a proteínas.
A continuación se describen sumariamente las
principales funciones y vías metabólicas de cada
uno de estos aminoácidos:
a) Alanina. Este aminoácido está relacionado reversiblemente con el piruvato por la alanina
aminotransferasa. Se puede formar también en el
catabolismo del triptófano. Como se detallará más
adelante, la alanina es liberada a la sangre por las
células de la mucosa intestinal y del músculo esquelético como consecuencia de su síntesis a partir de
otros aminoácidos, y es captada posteriormente por
el hígado para su transformación en glucosa.
b) Glutamato. Además de su papel central
en el metabolismo nitrogenado, el glutamato tiene otras muchas funciones. Por una parte, es un
importante neurotransmisor, pero, además, su
descarboxilación origina el ácido γ-aminobutírico
(ver Capítulo 1.21, apartado 2.5), que también tiene
actividad neurotransmisora, aunque de carácter
contrario. Por otra parte, el glutamato forma parte
del tripéptido glutatión y de los derivados del ácido
fólico. Conviene recordar, además, que la carboxi-
468
lación de los restos de glutamato en determinadas
proteínas regula su actividad. Estas carboxilaciones
son especialmente notables en algunas proteínas
de la coagulación y requieren vitamina K (ver Capítulo 1.21).
c) Glutamina. La función más característica
de la glutamina es la de transportar grupos nitrogenados desde los tejidos periféricos, especialmente
al tejido muscular, al hígado, los enterocitos, las
células inmunitarias y la corteza renal. Por eso, es
el aminoácido más abundante tanto en el plasma
sanguíneo como en los tejidos.Ya se ha comentado
la función de la glutamina en la desintoxicación del
amonio. Además, en los enterocitos y las células
inmunitarias, la glutamina puede utilizarse con fines
energéticos o como precursor de bases púricas
y bases pirimidínicas para la síntesis de ácidos
nucleicos. Otro destino metabólico importante
de la glutamina es intervenir en la síntesis de
aminoazúcares. Estos últimos compuestos (glucosamina, galactosamina, N-acetil-galactosamina, etc.)
se forman a partir de la fructosa y se incorporan
a glicoproteínas y proteoglicanos (ver Capítulo 1.9).
La relación entre el glutamato y la glutamina, así
como sus principales destinos metabólicos se esquematizan en la Figura 15.
d) Aspartato. Este aminoácido está relacionado reversiblemente con el oxalacetato por la
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 16. Interrelaciones y destinos metabólicos de
asparragina.
aspartato aminotransferasa. Además, interviene en
la biosíntesis de bases púricas y pirimidínicas y en
la ureogénesis.
e) Asparragina. La única función metabólica
bien conocida de la asparragina es su incorporación a proteínas. En algunas de estas proteínas,
el grupo amida de la asparragina se utiliza para la
unión a fracciones de oligosacáridos. En la Figura 16 se esquematizan los destinos metabólicos
de aspartato y asparragina.
7.2. Serina, glicina y treonina
Estos tres aminoácidos están interrelacionados metabólicamente, tal como se describe en la
Figura 17, siendo especialmente interesante la
interconversión entre serina y glicina. La enzima
que cataliza esta reacción se denomina serina hidroximetil transferasa y utiliza como coenzimas el
piridoxal-fosfato y el ácido tetrahidrofólico (FH4)
(Figura 18). Se trata de una reacción reversible.
La transformación de serina en glicina se realiza
en la mitocondria de la mayor parte de los tejidos,
mientras que el paso de glicina a serina se produce
sobre todo en el citosol de las células hepáticas y
renales. La conversión de serina en glicina está acoplada a la transformación del FH4 en N5-N10-meti-
lén-FH4. Esta última molécula es la forma
coenzimática activa para incorporar
fragmentos monocarbonados al núcleo
de las purinas y para pasar el uracilo a
timina (ver Capítulo 1.22).
Es interesante destacar que la ruptura posterior de la molécula de glicina
está acoplada también a la formación
de N5-N10-metilén-FH4. Esta reacción
es igualmente reversible. De hecho, la
enzima que la cataliza recibe el nombre
de glicina sintasa. Sin embargo, parece
que el sentido degradativo es el más
favorecido en condiciones fisiológicas,
porque existe una enzimopatía que afecta concretamente a esta enzima y que
se traduce en la acumulación sanguínea
de glicina (hiperglicinemia no cetótica)
(ver Capítulo 4.14). Como se señaló en
aspartato y
el apartado 3.2, se trata de un complejo
enzimático que utiliza como coenzimas
el piridoxal-fosfato, el NAD y el ácido
lipoico, por lo que guarda cierto parecido con las
enzimas que catalizan descarboxilaciones oxidativas (ver Capítulo 1.21, apartado 2.4). El catabolismo
de la glicina por este sistema enzimático origina
dióxido de carbono y amoniaco. Esto explica que
la glicina pueda ser captada y metabolizada por la
corteza renal, paralelamente a la glutamina, con
fines amoniogénicos, aunque de forma cuantitativamente mucho menor.
Otra posibilidad catabólica de la glicina es su
transformación en glioxilato. Esta vía parece menos importante que la anterior. Como el glioxilato
puede transformarse a su vez en oxalato, podría
ser el origen de los correspondientes cálculos
renales.
Además de su formación a partir de la serina, la
glicina puede originarse en el metabolismo de la
treonina. Este aminoácido es esencial, al contrario
que la serina y la glicina, y tiene dos posibilidades
catabólicas principales. Una de ellas funciona en
la fracción citosólica celular y origina propionilCoA y, por tanto, succinil-CoA (ver más adelante).
La otra vía es de carácter mitocondrial y es muy
semejante a la que rompe la molécula de glicina.
Su funcionamiento origina glicina y acetil-CoA. La
glicina puede formarse también a partir de la colina
por desmetilaciones sucesivas, como se detallará
en el Capítulo 1.15.
469
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 17. Interrelaciones metabólicas entre serina, glicina y treonina.
La metabolización del propionil-CoA no sólo
afecta a la degradación de la treonina sino que
constituye la vía final de varias rutas catabólicas,
por lo que resulta especialmente interesante para
muchos aminoácidos. Consiste en la carboxilación
del propionil-CoA a metil-malonil-CoA, seguida
de su transformación en succinil-CoA. La primera reacción está catalizada por la propionil-CoA
carboxilasa y requiere biotina y ATP (ver Capítulo
1.21, apartado 7.3). La formación del succinil-CoA
está catalizada por la metil-malonil-CoA mutasa y
necesita el concurso de la vitamina B12 (ver Capítulo
1.22). El propionil-CoA puede formarse también
en la degradación de los ácidos grasos de número
impar de átomos de carbono, aunque en pequeña
cantidad. El succinil-CoA es un metabolito del ciclo de Krebs que puede convertirse en glucosa. La
conversión del propionil-CoA en succinil-CoA se
esquematiza en la Figura 19.
La vía fundamental de la síntesis de serina se realiza a partir de un intermediario glucolítico, el 3-fosfoglicerato, a través de reacciones de oxidación, transaminación y pérdida de fosfato. La degradación de
la serina puede realizarse por dos rutas metabólicas
que confluyen finalmente en el piruvato. La primera
de ellas conecta con otro intermediario glucolítico, el
2-fosfoglicerato, a través de reacciones que pueden
considerarse globalmente como inversas a las de su
síntesis. Existe también la posibilidad directa de formación de piruvato por una desaminación deshidratante, como se consideró en el apartado 3.2
A continuación, se describen de forma sumaria
las principales funciones y destinos metabólicos de
estos aminoácidos:
Figura 18. Formación de metilén-tetrahidrofólico a partir de la serina. FH4: ácido tetrahidrofólico; PLP: piridoxal-fosfato.
470
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 19. Formación de succinil-CoA a partir de aminoácidos. ATP: adenosín-trifosfato; ADP: adenosín-difosfato; CoB12:
coenzima B12.
a) Serina. Tanto su formación como su utilización catabólica están conectadas a metabolitos de
la vía glucolítica; por tanto, puede considerarse un
aminoácido gluconeogénico importante. Como se
verá en el apartado siguiente, la serina interviene
en la biosíntesis de cisteína. Otra posibilidad metabólica es su incorporación a glicerofosfolípidos y
esfingolípidos (ver Capítulo 1.12). Su conversión en
glicina se traduce, por otra parte, en una fuente de
grupos monocarbonados para la síntesis de purinas
y timina.
b) Glicina. Es uno de los aminoácidos con
más funciones fisiológicas. Por una parte, es un
neurotransmisor de carácter inhibidor. Además,
se utiliza en la síntesis de numerosos compuestos
nitrogenados: glutatión, creatina, porfirinas, purinas
y conjugados de los ácidos biliares. Su degradación
puede dar lugar a oxalato, puede originar derivados
del ácido tetrahidrofólico con actividad metilante
o producir amoniaco utilizable en la corteza renal
para la regulación del equilibrio ácido-base. Todas
estas vías metabólicas se describirán con más detalle en el Capítulo 1.15.
c) Treonina. Es un aminoácido esencial. Su
metabolización puede producir glicina y acetilCoA o, alternativamente, succinil-CoA. Por ello,
puede considerarse tanto gluconeogénico como
cetogénico.
En la Figura 20 se esquematizan las principales
interrelaciones y destinos metabólicos de serina,
glicina y treonina.
7.3. Aminoácidos azufrados
La metionina es un aminoácido esencial que puede originar cisteína en su metabolización. A su vez,
la cisteína es el precursor de la taurina, un compuesto nitrogenado de gran importancia nutricional.
La metionina es el principal donador del grupo
metilo. Para ello, tiene que convertirse previamente
en S-adenosil metionina, en reacción con el ATP. El
grupo metilo de la S-adenosil metionina es muy lábil y puede transferirse por tanto a otros compuestos. Una vez realizada la metilación, la S-adenosil
metionina queda como S-adenosil homocisteína,
compuesto este último que se hidroliza originando
homocisteína.
La homocisteína puede regenerar la metionina
con el concurso del derivado metilado de la vitamina B12. Este último compuesto se forma a partir
del ácido metil-tetrahidrofólico (ver Capítulo 1.22).
Otra posibilidad de regenerar la metionina es la utilización de los grupos metilo de la betaína, como se
estudiará con más detalle en el Capítulo 1.15.
La homocisteína puede también metabolizarse
a cisteína a través de la formación de un intermediario denominado cistationina, mediante la
incorporación de serina. La síntesis de cistationina
se realiza gracias a la actividad de la cistationina sintasa con el concurso del piridoxal-fosfato. A continuación, la molécula de cistationina es convertida
en cisteína y ácido α-cetobutírico por la actividad
de la cistationasa, enzima que también requiere
471
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 20. Principales destinos metabólicos de la serina, la glicina y la treonina.
piridoxal-fosfato. La metabolización posterior del
ácido α-cetobutírico origina propionil-CoA. Por su
parte, la cisteína puede originar taurina o degradarse hasta piruvato.
En la Figura 21 se esquematizan las vías metabólicas de la metionina que se acaban de describir.
Como puede observarse, la homocisteína es un
intermediario que puede ser metabolizado por
dos vías diferentes:
• En una de ellas, su conversión en metionina,
se necesita el concurso de los derivados de dos
vitaminas: fólico y vitamina B12.
• En la otra, su conversión en cisteína, se necesita la acción coenzimática del piridoxal-fosfato,
derivado de otra vitamina: la piridoxina.
Puede deducirse, por tanto, que la carencia de
alguna de estas vitaminas, especialmente la del
ácido fólico, puede desencadenar un aumento
en las concentraciones de homocisteína. Este
aminoácido no proteinogénico tiene carácter aterotrombótico, por lo que su aumento en plasma
puede originar problemas cardiovasculares (ver
Capítulo 1.22).
El aumento de la concentración de homocisteína en sangre puede deberse también a un fallo
congénito en la cistationina sintasa.
472
Otra posibilidad de reacción de la S-adenosil
metionina es la transferencia del grupo aminopropilo, en una reacción en la que se produce también
una descarboxilación. El grupo aminopropilo se utiliza sobre todo en la síntesis de poliaminas a partir
de ornitina (Figura 22).
La cisteína es un aminoácido de gran interés metabólico. Aparte de ser un precursor de la taurina,
forma parte de moléculas tan importantes como el
coenzima-A o el glutatión. Este compuesto cumple
funciones antioxidantes (ver Capítulo 1.19), pero,
además, se utiliza en la conjugación de xenobióticos o en la formación de leucotrienos. El glutatión
puede funcionar, por otra parte, como un mecanismo de transporte de cisteína desde el hígado,
principal sede de su formación, hasta las células de
pulmón o riñón.
Una característica importante de la cisteína es
la facilidad de su oxidación a cistina (Figura 23).
Análogamente, la homocisteína se oxida a homocistina. Por eso, las concentraciones de cistina y homocistina son superiores en sangre a las de cisteína y
homocisteína. Por otra parte, el acúmulo de cistina
en orina, producido fundamentalmente por problemas congénitos de transporte (cistinuria) puede
traducirse en la formación de cálculos renales.
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 21. Metabolismo de los aminoácidos azufrados. ATP: adenosín-trifosfato; SAM: S-adenosil-metionina; SAH: S-adenosilhomocisteína; PLP: piridoxal-fosfato; B12: vitamina B12; FH4: ácido tetrahidrofólico.
7.4. Prolina, arginina e histidina
La prolina y la arginina son dos aminoácidos no
esenciales que se forman a partir del glutamato y
que pueden originar glutamato en su metabolización. También la histidina, que es un aminoácido
esencial, se metaboliza hasta glutamato.
Las interrelaciones metabólicas entre prolina, arginina y glutamato están esquematizadas en la Figura 24. El nexo de unión entre los tres aminoácidos
es el semialdehído glutámico. Este compuesto se
forma de manera reversible a partir del glutamato.
A su vez, el semialdehído glutámico puede transformarse reversiblemente en pirrolina-5-carboxilato
para conectar con la formación o catabolización de
la prolina. Alternativamente, el semialdehído glutámico puede transformarse reversiblemente por
transaminación en ornitina. La síntesis y la degradación de la arginina están conectadas con la ornitina
a través de las reacciones del ciclo de la urea. Como
se ha considerado anteriormente (ver apartado 5.1),
este ciclo funciona en el hígado de manera cerrada,
por lo que no hay formación ni degradación neta de
arginina. Sin embargo, en la mucosa intestinal puede
sintetizarse citrulina, que posteriormente se transforma en arginina en el riñón.
La degradación de la histidina se produce fundamentalmente en el hígado y en las células de
la piel. El proceso comienza con la desaminación
del aminoácido gracias a la actividad enzimática de
la histidasa, con formación de ácido urocánico. El
proceso termina aquí en los queratinocitos, porque el ácido urocánico se comporta como protector cutáneo por su capacidad para absorber
las radiaciones ultravioleta. En el hígado, el ácido
urocánico es hidrolizado y transformado en varias
etapas enzimáticas en glutamato. Es importante
resaltar que la última etapa degradativa supone
la formación de un derivado activo del ácido
tetrahidrofólico: el N5-formimino-FH4, utilizable
en reacciones biosintéticas (ver Capítulo 1.22).
La histidasa hepática es una enzima muy regulada.
El aspecto más notable de esta regulación es su
inducción por glucagón, cortisol y estrógenos. El
473
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 22. Síntesis de poliaminas.
metabolismo de la histidina está esquematizado en
la Figura 25.
El carácter esencial de la histidina está bien
establecido en la actualidad. Se sabe que este
aminoácido no se puede sintetizar en el organismo pero, por otra parte, es difícil demostrar su
deficiencia. Ello se debe a que es un aminoácido
muy abundante en determinadas proteínas como
la hemoglobina o las proteínas musculares. En
el músculo existe, además, una gran riqueza en
dipéptidos que contienen histidina (carnosina,
anserina) y cuya función no está clara. Por ello, la
falta de histidina en la dieta se compensa en parte
por la utilización de la histidina de estas proteínas
y dipéptidos.
Las funciones metabólicas principales de la prolina, la ornitina, la arginina y la histidina se describen a continuación:
474
a) Prolina. Este aminoácido no parece tener
derivados metabólicamente activos. Conviene
recordar, sin embargo, que es un aminoácido
fundamental en la estructura del colágeno, sobre
todo tras su transformación postraduccional en
hidroxiprolina, con el concurso de la vitamina C
(ver Capítulo 1.20). Ello podría explicar su papel
beneficioso en la curación de heridas.
b) Ornitina. Este aminoácido no es proteinogénico, pero se utiliza en la síntesis de poliaminas en colaboración con la S-adenosil-metionina (ver apartado
7.3). Las poliaminas favorecen la proliferación celular.
c) Arginina. Además de su implicación como
sustrato y regulador del ciclo de la urea, la arginina
se utiliza para la síntesis de la creatina y del óxido
nítrico. La creatina es una molécula que sirve para
almacenar energía (ver Capítulo 1.2, apartado 3.1.4).
El óxido nítrico es una pequeña molécula de una
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 23. Formación de cistina por oxidación de la cisteína.
enorme funcionalidad, cuya faceta más interesante
es su carácter vasodilatador. Las funciones metabólicas de la arginina se estudian con más detalle en
el Capítulo 1.15.
d) Histidina. Ya se ha mencionado el interés
cutáneo del ácido urocánico producido por desaminación de la histidina. La descarboxilación de la histidina en los mastocitos produce una de las aminas
biógenas mejor conocidas, la histamina, implicada
básicamente en los procesos anafilácticos.
7.5. Aminoácidos aromáticos
La fenilalanina es un aminoácido esencial. Su principal vía metabólica es la transformación en tirosina,
que se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado
mediante un sistema enzimático (la fenilalanina
hidroxilasa) que utiliza tetrahidrobiopterina como
cofactor. La tirosina es precursora, a su vez, de hormonas tiroideas, catecolaminas y melanina. La tirosina puede degradarse también con fines energéticos.
Esta degradación implica la rotura del anillo aromático con formación final de fumarato y acetoacetato.
Por eso, la fenilalanina y la tirosina pueden
considerarse al mismo tiempo aminoácidos
glucogénicos y cetogénicos (Figura 26).
Existen diversos tipos de anomalías genéticas que afectan al metabolismo de estos
aminoácidos, destacando entre ellas la que
afecta a la transformación de fenilalanina en
tirosina por fallo en la fenilalanina hidroxilasa
(fenilcetonuria). En el Capítulo 4.14 se describen con detalle las alteraciones metabólicas
correspondientes a estas enzimopatías.
7.6. Aminoácidos ramificados
Los aminoácidos valina, leucina e isoleucina comparten varias características: su estructura química,
que contiene un resto alifático ramificado, su carácter esencial y su catabolización energética preferente en el músculo y otros tejidos periféricos.
Las dos primeras etapas de la degradación de estos aminoácidos son la transaminación y la posterior
descarboxilación oxidativa de los cetoácidos originados (Figura 26). En ambos casos se utiliza un
mismo sistema enzimático para los tres aminoácidos.
La actividad de la transaminasa de los aminoácidos
ramificados es muy pequeña en hígado, lo que explica
que estos aminoácidos no se metabolicen de forma
importante en este órgano, al contrario que los demás. En cambio, las enzimas hepáticas que catalizan
la descarboxilación oxidativa de los cetoácidos correspondientes (ver Capítulo 1.21, apartado 2.4) son
plenamente activas. Por tanto, existe la posibilidad de
que el hígado catabolice los cetoácidos liberados por
el músculo y demás tejidos periféricos.
Figura 24. Interrelaciones metabólicas entre glutamato, prolina y arginina.
475
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 25. Metabolismo de la histidina. FH4: ácido tetrahidrofólico.
Figura 26. Metabolismo de los aminoácidos aromáticos.
La degradación de los acil-CoA originados tras
las dos primeras etapas se realiza por rutas metabólicas lógicamente distintas entre sí, pero existen
ciertas analogías en las reacciones enzimáticas utilizadas. Algunas de estas reacciones son semejantes,
además, a las que constituyen la β-oxidación de
los ácidos grasos (ver Capítulo 1.12). Como puede
observarse en la Figura 27, el metabolismo de
la valina origina succinil-CoA; el de la isoleucina,
succinil-CoA y acetil-CoA; y el de la leucina, acetil-CoA y acetoacetato. Por ello, la valina puede
considerarse glucogénica; la leucina, cetogénica; y
la isoleucina, glucogénica y cetogénica.
No se conocen derivados nitrogenados funcionalmente importantes de los aminoácidos
ramificados. Está claro que su destino metabólico
principal es la producción directa o indirecta de
energía.
La degradación del triptófano está esquematizada en el Figura 28. Es destacable que se trata de
una vía catabólica muy regulada. Por una parte, la
primera enzima, triptófano oxigenasa, es inducida
por cortisol en el hígado. Además, la presencia de
cantidades suficientes de este aminoácido protege
a la enzima de su degradación. Otros aspectos interesantes son que parte de la molécula del triptófano origina alanina y que existe una vía secundaria
que lleva a la formación de ácido nicotínico (ver Capítulo 1.21, apartado 4.3). Finalmente, el producto
final de esta vía degradativa es el acetoacetil-CoA.
Dado que la metabolización del triptófano origina
alanina y acetoacetil-CoA, este aminoácido puede
considerarse a la vez glucogénico y cetogénico.
Aunque cuantitativamente mucho menos importante, existe otra vía metabólica para el triptófano que origina la producción de dos derivados
de gran importancia fisiológica: la serotonina y la
melatonina (Figura 29). La serotonina es una
molécula implicada, entre otras funciones, en la
regulación del apetito. La melatonina es la hormona de la glándula pineal, a la que se le ha atribuido
cierta capacidad de retrasar el envejecimiento.
La degradación de la lisina está esquematizada en
la Figura 30. Los dos grupos nitrogenados de este
7.7.Triptófano y lisina
El triptófano y la lisina son dos aminoácidos
esenciales de constitución química muy diferente
pero que coinciden en su degradación en un metabolito común, el ácido α-cetoadípico.
476
F. Sánchez de Medina Contreras
entrada de los ácidos grasos de
cadena larga en las mitocondrias
(ver Capítulo 1.12).
8. Metabolismo
de los aminoácidos
en los distintos
tejidos
Como se ha venido describiendo en los apartados anteriores, el metabolismo de los
aminoácidos presenta claras
diferencias en los distintos tejidos. A continuación se resumen las rutas metabólicas más
características de los principales
órganos y tejidos.
8.1. Metabolismo
de los aminoácidos
en el enterocito
Los aminoácidos que llegan al
enterocito pueden seguir varias
vías metabólicas entre las que
destacan su utilización para la
Figura 27. Metabolismo de los aminoácidos ramificados. PLP: piridoxal-fosfato; TPP:
síntesis de proteínas mucosales,
pirofosfato de tiamina; FAD: flavín-adenín-dinucleótido; ATP: adenosín-trifosfato; NAD:
intercambios entre ellos, consunicotín-adenín-dinucleótido; CoA: coenzima A; B12: vitamina B12; HMG-CoA: hidroximemo energético y liberación a la
til-glutaril-coenzima A.
sangre portal.
Los enterocitos utilizan hasta
aminoácido son transferidos al α-cetoglutarato, aunun 10% de los aminoácidos absorbidos en sintetizar
que por mecanismos diferentes, en la vía degradativa
proteínas de secreción (apoproteínas, por ejemplo,
principal que se realiza en el hígado. En los tejidos
como se vio en el Capítulo 1.11), proteínas celulaextrahepáticos, sin embargo, uno de los grupos nires de recambio y proteínas destinadas al reemplatrogenados es separado como amoniaco por la lisina
zamiento de las células perdidas por descamación.
oxidasa. Finalmente, el esqueleto carbonado de la lisiLos aminoácidos luminales son imprescindibles
na origina acetoacetil-CoA, por lo que este aminoápara los enterocitos. De hecho, al cesar este aporcido puede considerarse cetogénico. Es interesante
te, por ejemplo, durante la nutrición parenteral
subrayar que la lisina, de manera análoga a la prolina,
total, se produce la atrofia de estas células.
se incorpora a la estructura del colágeno y juega un
Las células de la mucosa realizan también algunas
papel fundamental en la consistencia de esta proteína
transformaciones en los aminoácidos absorbidos,
tras su conversión en hidroxilisina con el concurso
especialmente la transaminación del aspartato y
de la vitamina C (ver Capítulo 1.20). Entre los derivadel glutamato. Como consecuencia de ello, la sandos nitrogenados de la lisina, el más interesante, sin
gre portal no contiene cantidades importantes de
duda, es la carnitina, compuesto fundamental para la
estos aminoácidos sino de su producto metabólico
477
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 29. Formación de serotonina y melatonina a partir
de triptófano. PLP: piridoxal-fosfato; CoA: coenzima A; SAM:
S-adenosil-metionina; SAH: S-adenosil-homocisteína.
de solamente de la absorción, sino que es también
extraída del plasma (hasta un 25% del total). En la
Figura 31 se esquematizan las vías metabólicas
características de las células de la mucosa intestinal
que se acaban de describir.
El metabolismo proteico del enterocito, al contrario que los del hígado y el músculo, no está sujeto a control hormonal.
Figura 28. Catabolismo del triptófano. PLP: piridoxalfosfato.
8.2. Metabolismo de los
aminoácidos en el hígado
nitrogenado, que es la alanina. Se cree que estas
transformaciones tienen por objeto evitar la posible
toxicidad de los aminoácidos dicarboxílicos a nivel
del sistema nervioso central. Efectivamente, tanto
el aspartato como el glutamato son tóxicos para la
región hipotalámica de la rata y el ratón, aunque esta
toxicidad no ha sido demostrada en los primates.
También la glutamina es metabolizada en las células de la mucosa. Se aprovecha así su esqueleto
carbonado con fines energéticos y su nitrógeno
amídico en la síntesis de bases púricas. Esta vía metabólica es muy activa en este tejido, que tiene una
gran capacidad de proliferación para compensar las
pérdidas por descamación. La glutamina no proce-
El hígado juega un papel fundamental en el metabolismo nitrogenado. Los aminoácidos que llegan
por la vena porta pueden seguir alguna de estas
vías (Figura 32):
a) Pasar a la circulación sistémica por la vena
suprahepática sin metabolización.
b) Originar péptidos, proteínas y otros derivados
metabólicos nitrogenados como purinas y pirimidinas, porfirinas, aminoalcoholes, etc. Algunos de estos
compuestos, fundamentalmente ciertas proteínas,
serán posteriormente liberadas a la circulación,
como la albúmina y demás proteínas plasmáticas.
c) Catabolizarse para producir energía. Como
se ha considerado anteriormente, este destino
478
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 30. Metabolismo de la lisina. PLP: piridoxal-fosfato;
NAD: nicotín-adenín-dinucleótido; NADPH: nicotín-adeníndinucleótido-fosfato reducido; CoA: coenzima A; FAD: flavínadenín-dinucleótido.
sólo es importante cuando el aporte de proteínas
de la dieta es grande. Por otra parte, como también
se ha subrayado, los aminoácidos ramificados (valina, leucina e isoleucina) no son catabolizados de
forma importante en el hígado, que carece de las
transaminasas que inician su proceso degradativo.
En cambio, estos aminoácidos se metabolizan activamente en el músculo.
d) Utilizarse para sintetizar glucosa, cuando la
dieta carezca de suficientes hidratos de carbono.
8.3. Metabolismo de los
aminoácidos en el músculo
La captación muscular de aminoácidos y su utilización en la síntesis de proteínas es estimulada por
la insulina, mientras que los glucocorticoides tienen efectos opuestos. Después de la ingestión de
alimento, por tanto, predomina la captación y utilización de los aminoácidos para la síntesis proteica,
mientras que en los periodos interdigestivos y en
el ayuno predomina la liberación de aminoácidos
con fines gluconeogénicos.
Como se ha considerado en el apartado 7.1, la
alanina es el principal aminoácido gluconeogénico.
El origen muscular de este aminoácido no se refiere únicamente al que se encuentra inicialmente
en las proteínas tisulares, sino que incluye además
su formación a partir de piruvato mediante la
transferencia del grupo amino de otros aminoácidos, sobre todo de los aminoácidos ramificados
(Figura 33).
El piruvato puede provenir de la glucólisis.
Como la glucosa procede, a su vez, de la alanina
a través de la gluconeogénesis hepática, se puede
establecer un ciclo intertisular “glucosa-alanina”
(Figura 34).
Otro aminoácido liberado por el músculo es la
glutamina, que se origina por vías similares a las
descritas para la alanina. Una gran parte de la glutamina es captada por las células de la mucosa intestinal, como ya se ha comentado. Allí se transforma
finalmente en alanina, que puede alcanzar el hígado
para ser utilizada como sustrato gluconeogénico.
Otra gran parte de la glutamina plasmática puede
ser metabolizada por la corteza renal. Como ya se
ha comentado, en este territorio tisular, el esqueleto
carbonado de la glutamina se transforma en glucosa,
mientras que los grupos nitrogenados se excretan
como sales amónicas, contribuyendo a la normalización del equilibrio ácido-base. Por tanto, la gluconeogénesis renal, y, por consiguiente, la captación de
glutamina por este tejido, son procesos que suceden
en condiciones de acidosis metabólica, como en el
ayuno o la diabetes (ver apartado 5.2) (Figura 12).
8.4. Metabolismo
de los aminoácidos
en el sistema nervioso
Las neuronas utilizan los aminoácidos, sobre todo
por sus funciones neurotransmisoras. El aminoácido
que se capta en mayor cantidad es, lógicamente,
el glutamato, debido a sus propias funciones y a
las de sus derivados, el ácido γ-aminobutírico y la
glutamina. La formación de este último aminoácido
es especialmente importante porque capta el amoniaco que se forma en las células nerviosas y que es
especialmente tóxico para las mismas.
479
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 31. Metabolismo de los aminoácidos en el enterocito.
Figura 32. Metabolismo de los aminoácidos en el hígado.
480
F. Sánchez de Medina Contreras
Figura 33. Metabolismo de los aminoácidos en el músculo.
Figura 34. Ciclo glucosa-alanina.
Como ocurre en todos los tejidos, los aminoácidos son captados por las células mediante la
utilización de mecanismos de transporte que tienen la peculiaridad de que son compartidos por
grupos de aminoácidos. Para el sistema nervioso
central es especialmente interesante el hecho de
que los aminoácidos aromáticos y los ramificados compartan el mismo sistema de transporte.
Cuando existe insuficiencia hepática, los aminoá-
cidos aromáticos no se metabolizan en el hígado,
mientras que los aminoácidos ramificados se
metabolizan adecuadamente a nivel muscular. En
estas condiciones, la entrada de los aminoácidos
aromáticos al cerebro está facilitada por la falta
de competencia con los ramificados y se facilita
la formación de los derivados activos de los aminoácidos aromáticos, algunos de los cuales son
responsables de la encefalopatía correspondiente.
481
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
Figura 35. Principales movimientos intertisulares de los aminoácidos: a) tras la digestión (línea discontinua); b) durante el
ayuno (línea continua).
De ahí, la conveniencia de utilizar dietas ricas en
aminoácidos ramificados y pobres en aromáticos
en estas condiciones (ver Capítulo 4.31).
9. Interrelaciones tisulares.
Aminoácidos plasmáticos
El aminograma plasmático es el resultado de una
red compleja de interacciones entre los tejidos,
que incluye fenómenos de liberación y de captación tisular. De hecho, la avidez tisular por los aminoácidos explica que su concentración plasmática
global (2 mM) sea 10 veces menor que la tisular (20
mM). Además, la composición plasmática es muy
constante, a pesar de los ingresos discontinuos que
caracterizan nuestra forma de alimentación.
La composición del aminograma plasmático
puede afectarse, no obstante, por las condiciones
dietéticas. Así, las ingestas elevadas de hidratos de
carbono hacen aumentar la captación de los ami-
482
noácidos por el músculo a través de la liberación
de insulina. Por otra parte, las carencias dietéticas
en aminoácidos esenciales pueden reflejarse en
el aminograma. De todas maneras, los estados de
desnutrición proteica se valoran mejor con otros
datos analíticos como los valores plasmáticos de
albúmina, prealbúmina o transferrina.
Un indicador interesante del catabolismo
proteico muscular es la determinación de 3metil-histidina en orina. Este aminoácido es
característico de las proteínas miofibrilares. Se
origina por metilación de la histidina previamente incorporada a la cadena peptídica. Una vez
hidrolizada la proteína correspondiente, la Nmetil-histidina no es reutilizable y se excreta en
su totalidad. En la actualidad se está realizando
la determinación sistemática de este aminoácido
en la orina de pacientes sometidos a nutrición
parenteral total.
En la Figura 35 se ilustran los principales movimientos intertisulares de los aminoácidos tras la
digestión, a), y en las etapas de ayuno, b).
F. Sánchez de Medina Contreras
10. Resumen
 Existen muchas sustancias nitrogenadas en el
organismo,todas las cuales, con la excepción de
los compuestos vitamínicos, derivan metabólicamente de los aminoácidos. Algunas de estas
sustancias, como, por ejemplo, las purinas o la
colina, pueden ser aportadas por la alimentación,
pero existe la capacidad de síntesis endógena,
fundamentalmente en el hígado. Por lo que se
refiere a los aminoácidos, deben ser aportados
globalmente por la dieta en cantidad suficiente.
Aunque muchos de ellos pueden sintetizarse en
el organismo a partir de algunos metabolitos de
los azúcares, necesitan un aporte de nitrógeno
que sólo puede provenir de los otros aminoácidos que ingresan en la alimentación.
na, tirosina y arginina) se les puede denominar
aminoácidos semiesienciales o condicionalmente
esenciales.También podrían incluirse en este grupo otros aminoácidos como la glutamina, por sus
importantes funciones fisiológicas.
 El metabolismo de los aminoácidos es bastante
diferente en los distintos tejidos y órganos. La
mayoría de los aminoácidos se metabolizan en
el hígado, con la excepción de los aminoácidos
ramificados, que son utilizados por el músculo
y los tejidos periféricos. Aunque hay un gran
intercambio de aminoácidos entre los tejidos, el
aminograma plasmático es bastante estable en
ausencia de graves alteraciones metabólicas.
 El principal destino metabólico de los aminoácidos es su incorporación a proteínas, péptidos
y demás sustancias nitrogenadas. Sin embargo,
cuando la ingesta proteica es elevada, los aminoácidos pueden utilizarse también como sustratos
energéticos o gluconeogénicos. En estos casos, el
nitrógeno aminoacídico origina amoniaco, que es
tóxico para el organismo. La vía fundamental para
eliminar este amoniaco es su transformación en
urea por el hígado y su posterior excreción renal. Existe también una vía metabólica adicional
de excreción que consiste en la formación de
sales amónicas por la corteza renal. Esta última
vía metabólica tiene lugar sobre todo cuando
existen condiciones de acidosis metabólica (ayuno, diabetes, etc.).
 Existen nueve aminoácidos claramente esenciales: leucina, valina, isoleucina, treonina, metionina,
triptófano, lisina, fenilalanina e histidina. Ninguno
de ellos se puede sintetizar en el organismo y
tienen que ser aportados por la dieta. Un caso
especial es el de la cisteína y la tirosina, que
pueden formarse respectivamente a partir de la
metionina y de la fenilalanina, que son esenciales;
sin embargo, en algunos casos, especialmente en
niños prematuros, su formación podría ser deficiente por inmadurez de las enzimas implicadas.
En cuanto a la arginina, aunque se puede formar
en grandes cantidades en el ciclo de la urea, su
destino más importante es degradarse a ornitina.
Por ello, puede ser interesante la suplementación con arginina en determinadas situaciones
metabólicas. A todos estos aminoácidos (cisteí-
483
Capítulo 1.14.
Metabolismo de los aminoácidos
11. Bibliografía
Baynes J, Dominiczak MH. Medical Biochemistry. Mosby.
London, UK, 1999.
El metabolismo global de los aminoácidos está descrito con una
gran sencillez y claridad.
Broody T. Nutritional Biochemistry, 2nd ed. Cambridge
University Press. Cambridge, UK, 2003.
Dedicado al estudio de los nutrientes en general, son destacables
la actualidad y la claridad en el tema del metabolismo de los
aminoácidos.
Garrow JS, James WPT, Ralph A. Human Nutrition and
Dietetics, 10th ed. Churchill-Livingstone, 2000.
Se trata de un libro clásico en nutrición, claro y ordenado. El
tema del metabolismo de los aminoácidos está tratado con
dichas características.
Gibney M, MacDonald I, Roche HM. Nutrition & Metabolism.
Blackwell Publishing Company. London, UK, 2003.
Libro muy actualizado que enfoca la nutrición y el metabolismo
desde un punto de vista integrado. Está especialmente diseñado
para el aprendizaje de la nutrición.
Meisenberg G, Simmons WH. Principles of Medical
Biochemistry. Mosby. St Louis, 1998.
Describe con gran claridad y concisión las vías metabólicas de
los aminoácidos.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harper’s
Illustrated Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/
McGraw-Hill. New York, USA, 2003.
Este libro es un texto de Bioquímica especialmente útil para todo
lo referente a la Bioquímica humana y la Medicina. El Capítulo
sobre metabolismo de aminoácidos es claro y actualizado.
Sanders T, Emery P. Molecular Basis of Human Nutrition.Taylor
& Francis. London, UK, 2003.
Se tratan los aspectos bioquímicos básicos de la nutrición de
manera clara, ordenada y actualizada.
Shils ME, Olson JA, Shike M. Modern Nutrition in Health and
Disease, 8th ed. Lea & Febiger. Williams & Wilkins, 1994.
Es un tratado clásico de nutrición, muy completo, que incluye los
aspectos bioquímicos básicos.
Slaway JG. Una ojeada al metabolismo, 2ª ed. Ediciones Omega.
Barcelona, 2002.
Como indica su título, se trata de un texto dedicado específicamente al estudio de las vías metabólicas, con sus numerosas
interconexiones y sus implicacionens fisiológicas.
Stipanuk MH. Biochemical and Physiological Aspects of Human
Nutrition. W.B. Saunders Company. Philadelphia, New York,
USA, 2000.
Tratado multiautor que estudia la estructura y propiedades de los
nutrientes, su digestión, absorción y metabolismo y los aspectos
concretos entre dieta y enfermedad. El metabolismo de los
aminoácidos está descrito con gran detalle.
12. Enlaces web
 www.indstate.edu/thcme/mwking/ amino-acid-metabolism.html
 www.med.unibs.it/~marchesi/aametab.html
 www.bmb.leeds.ac.uk/teaching/icu3/metabol/amino.htm
 biotech.icmb.utexas.edu/pages/science/metabolism.html
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 www.albany.edu/faculty/cs812/bio366/ L09_AminoAcidMetab2.pdf
 www.genome.ad.jp/kegg/pathway/map/map01150.html
 www.oup.co.uk/doc/college/ch16-18.doc
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