Insuficiencia suprarrenal

Insuficiencia suprarrenal
Dres. Stefan R. Bornstein
The New England journal of Medicine. 2009;360:2328-39.
La insuficiencia suprarrenal (IS)—la manifestación clínica de la producción o acción deficiente de
los glucocorticoides—es un trastorno que pone en riesgo la vida y puede derivar de la IS primaria
o secundaria debida a la alteración del eje hipotálamo-hipofisario. ¿Cuándo y durante qué
situaciones el clínico debe sospechar la IS? ¿Cuáles son los trastornos genéticos, infecciones y
medicaciones que deben tenerse en cuenta? ¿Cuáles son los conceptos actuales acerca de los
mecanismos subyacentes?
Los síntomas más importantes de la insuficiencia adrenocortical, descritos por primera vez por
Addison en 1855, son la debilidad, la fatiga, la anorexia y el dolor abdominal, con hipotensión
ortostática, deseo de sal y, en la IS primaria, la hiperpigmentación característica de la piel. El
síndrome agudo constituye una emergencia médica dado que ya puede presentarse con una
crisis hipotensiva grave y embotamiento sensorial, junto con mialgias, artralgias o dolor
abdominal y, fiebre. Durante los procedimientos diagnósticos, se analizará la capacidad de la
corteza suprarrenal para responder a la corticotrofina mediante la prueba estándar, la cual mide
el cortisol sérico antes y después de 30 minutos y 60 minutos de haber recibido una inyección
intravenosa de 250 µg de corticotrofina. Un aumento en el nivel de cortisol sérico hasta una
concentración pico de 500 nmol/litro (18 µg/dL) indica una respuesta normal. La capacidad de
respuesta suprarrenal a la inyección de corticotrofina exógena está alterada en la mayoría de los
casos de enfermedad suprarrenal secundaria. Sin embargo, en la IS secundaria leve, el eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal puede estar intacto con una respuesta a dicho estímulo normal.
La evidencia más reciente indica que la prueba de estimulación con 1 µg de corticotrofina es más
sensible que la prueba con 250 µg de corticotrofina.
Una vez diagnosticada la IS, se inicia el tratamiento de reemplazo con glucocorticoides, en 2-3
dosis diarias; la mitad o la tercera parte de la dosis diaria debe administrase a la mañana (15-25
mg de hidrocortisona), coincidiendo con el patrón fisiológico de secreción de cortisol. El
reemplazo de mineralocorticoides (0.5-0.2 mg de fludrocortisona/día a la mañana) solo es
necesario en la IS primaria mientras que la administración de dehidroepiandrosterona (25-50 mg)
es un tratamiento opcional. El manejo de la crisis suprarrenal aguda consiste en la administración
inmediata de 100 mg de hidrocortisona intravenosa, seguida de 100-200 mg de hidrocortisona
cada 24 horas y una infusión continua de grandes volúmenes de solución salina fisiológica
(inicialmente 1 litro/hora), con monitoreo cardíaco continuo. El diagnóstico y el manejo clínico
oportunos de la IS son muy importantes, lo que implica que los médicos de todas las
especialidades conozcan sus causas, signos y síntomas.
Trastornos hereditarios
Asociados con la insuficiencia suprarrenal
Cada vez se conocen más los factores hereditarios que intervienen en la regulación del eje
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Los genes identificados que tienen relación con la IS son los
que codifican los receptores, los factores de transcripción y las enzimas involucradas en la
síntesis hormonal o en la regulación de las glándulas hipófisis o suprarrenal o, la función de las
células blanco. Por otra parte, ciertas formas de adrenalitis autoinmune tienen componentes
hereditarios, con carácter autonómico recesivo (síndrome poliglandular autoinmune) o
autonómico dominante, con penetrancia incompleta (síndrome poliglandular autoinmune 2).
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) por deficiencia de la 21-hidroxilasa es una de las
causas más comunes de trastornos suprarrenales hereditarios, teniendo su forma más común
una incidencia general de 1 caso en 15.000 nacidos vivos. La frecuencia de portadores de la
HSC es de 1 en 60 personas. Los pacientes con HSC clásica suelen presentar síntomas en la
primera infancia con una forma moderada conocida como HSC virilizante simple o con una forma
severa que causa depleción de sal y virilización. La forma de HSC no clásica ocurre en mujeres
adolescentes y adultas, quienes presentan hirsutismo e infertilidad.
Aunque la HSC es un trastorno común, no es considerado con frecuencia en la práctica clínica y
no siempre se la relaciona con situaciones de estrés ni los médicos tienen presente que deben
prevenir la crisis suprarrenal en esos casos. Por otra parte, no se da la suficiente importancia a la
educación de los padres sobre el manejo del trastorno. Los médicos deben tomarse tiempo para
explicar a los niños y sus familiares que el régimen diario de glucocorticoides no debe ser
interrumpido por enfermedad. Las dosis que se pierden durante una enfermedad menor como
una infección viral, particularmente las que causan vómitos o diarrea, pueden provocar shock y
muerte. Para su prevención, los pacientes deben saber aumentar las dosis de glucocorticoides
durante la enfermedad, la cirugía u otras formas de estrés grave.
La mayoría de los trastornos genéticos asociados con IS tienen cuadros clínicos característicos
que ya son evidentes a edad temprana.
Defectos genéticos asociados con insuficiencia suprarrenal
Insuficiencia
suprarrenal
primaria
Gen
Nº
Enfermedad
Características
clínicas
Enzimas en el metabolismo del colesterol y la esteroidogénesis
21-Hidroxilasa
(CYP21A2)
Genitales ambiguos,
hirsutismo, presencia o
Hiperplasia
1589
suprarrenal congénita ausencia de pérdida
de sal
Genitales ambiguos,
3 Betainicio prematuro de la
hidroxiesteroide
Hiperplasia
pubertad, hirsutismo,
3284
deshidrogenasa tipo
suprarrenal congénita
presencia o ausencia
II (HSD3B2)
de pérdida de sal
Esteroide 11-betahidroxilasa
(CYP11B1)
Virilización,
alteraciones en la
síntesis de cortisol,
Hiperplasia
1584
suprarrenal congénita hipertensión debida al
alto nivel de
desoxicorticosterona
Esteroide 17-alfahidroxilasa
(CYP17A1)
1586
P-450 (citocromo)
oxidorreductasa
(POR)
Genitales anormales,
malformaciones
esqueléticas
Hiperplasia
5447
suprarrenal congénita (síndrome de AntleyBixler), deterioro de la
esteroidogénesis
Proteína reguladora
aguda
esteroidogénica
(STAR)
Hiperplasia
6770 suprarrenal lipoidea
congénita
P-450 (citocromo)
hendidura de la
1583
Hipertensión,
Hiperplasia
amenorrea primaria,
suprarrenal congénita
infantilismo sexual
Deficiencia severa de
glucocorticoides y
mineralocorticoides,
falla del crecimiento
P450 deficiencia de la Clitoromegalia,
hendidura de la
insuficiencia
cadena lateral
(CYP11A1)
7-Dehidrocolesterol
reductasa (DHCR7)
cadena lateral
Síndrome de Smith1717
Lemli-Opitz
suprarrenal de
aparición precoz o
tardía sin hiperplasia
suprarrenal
Hiponatremia,
hiperpotasemia,
deficiencia de
colesterol
Factores de transcripción
Subfamilia 0 de
receptores nucleares,
190
grupo B, miembro 1
(NROB1)
Hipogonadismo
Hipoplasia suprarrenal
hipogonadotrópico en
congénita
hombres
Subfamilia 5 de
receptores nucleares,
46, XY cariotipo en
grupo A, miembro 1
Hipoplasia suprarrenal
mujeres, con
2516
(factor
congénita
disgenesia gonadal
esteroidogénico 1)
(NR5A1)
Gen desconocido,
pero situado en el
cromosoma X
Anormalidad
mitocondrial (gen
desconocido)
Retraso del
crecimiento
intrauterino, displasia
metafisial, hipoplasia
64589
suprarrenal congénita,
y síndrome de
anormalidades
genitales (IMAGE)
.
Síndrome de KearnsSayre
Enfermedad por
almacenamiento de
Enfermedad de
la lipasa A, ácido
3988
Wolman
lisosomal, colesterol
esterasa (LIPA)
Retraso del
crecimiento
intrauterino, displasia
metafisial, insuficiencia
suprarrenal, anomalía
gonadal
Oftalmoplejía externa,
degeneración
retiniana, defectos en
la conducción
cardíaca; otros
trastornos endócrinos
Calcificación
suprarrenal bilateral,
hepatoesplenomegalia
Secreción de esteroles
Dominio de la unión
a ATP tipo cassette,
Sitosterolemia
subfamilia G
64240 (también conocida
(WHITE), miembro 5
como fitosterolemia)
(ABCG5)
Xantoma, enfermedad
arterial coronaria
prematura, artritis, baja
estatura, falla
suprarrenal y gonadal
Dominio de la unión
a ATP tipo cassette,
Sitosterolemia
subfamilia G
64241 (también conocida
(WHITE), miembro 8
como fitosterolemia)
(ABCG8)
Xantoma, enfermedad
arterial coronaria
prematura, artritis, baja
estatura, falla
suprarrenal y gonadal
Señalización y receptores de corticotrofina
Receptor de
Melanocortina 2
Deficiencia familiar de
4158
(hormona
glucocorticoides 1
adrenocorticotrópica)
Hiperpigmentación,
aumento de la altura,
rasgos faciales, tales
como hipertelorismo y
(MC2R)
Proteína accesoria
del receptor de la
Melanocortina 2
(MRAP)
Acalasia,
insuficiencia
suprarrenocortical,
alacrimia (Allgrove,
Triple A) (AAAS)
relieve frontal, letargo
y debilidad muscular,
pero con presión
arterial normal
Hiperpigmentación,
altura normal,
Deficiencia familiar de hipoglucemia, letargo y
56246
debilidad muscular,
glucocorticoides 2
pero con presión
arterial normal
8086 Síndrome Triple A
Acalasia, alacrimia,
insuficiencia
suprarrenal, sordera,
retraso mental,
hiperqueratosis
Adrenalitis autoimnune
Regulador
autoinmune (AIRE)
326
Gen desconocido,
pero aparece
asociado con la
.
región CD28/CTLA4
en el cromosoma
2q33
Síndrome
poliendocrino
autoinmune Tipo 1
Insuficiencia
suprarrenal,
hipoparatiroidismo,
candidiasis
mucocutánea crónica
Síndrome
poliendocrino
autoinmune Tipo 2
Enfermedad de
Addison, enfermedad
de tiroides, diabetes
mellitus tipo 1
Anomalías del peroxisoma
Dominio de la unión
a ATP tipo cassette,,
215
subfamilia D (ALD),
miembro 1 (ABCD1)
Debilidad,
espasticidad,
demencia, ceguera,
Adrenoleucodistrofia o cuadriparesia; la
adrenomieloneuropatía insuficiencia
suprarenal puede ser
el único signo de
adrenoleucodistrofia
.
.
.
Dominio de la unión
a ATP tipo cassette,
225
subfamilia D (ALD),
miembro 2 (ABCD2)
.
La
adrenomieloneuropatía
es una leve variante
Adrenoleucodistrofia o
de la
adrenomieloneuropatía
adrenoleucodistrofia,
con la progresión más
lenta
Insuficiencia suprarrenal
Factores de trascripción
HESX homeobox 1
(HESX1)
8820 Panhipopituitarismo
Baja estatura,
alteraciones
cognitivas, displasia
septo-óptica, retraso
de la pubertad, otros
signos de falla
suprarrenal
Orthodenticle
5015 Panhipopituitarismo
homeobox 2 (OTX2)
Hipoglucemia
neonatal, hipoplasia
suprarrenal, glándula
suprarrenal posterior
ectópica
LIM homeobox 4
(LHX4)
89884 Panhipopituitarismo
Deficiencias de la
hormona del
crecimiento,
tirotropina, y
corticotropina
6658 Panhipopituitarismo
Hipoplasia
infundibular,
hipopituarismo,
distintos grados de
retraso mental
PROP paired-like
homeobox 1
(PROP1)
5626 Panhipopituitarismo
Deficiencia de
corticotropina de
apareición tardía,
ocasionalmente
ampliada a la silla
turca
T-box 19 (TBX19)
Deficiencia
9095 adrenocorticotrópica
aislada congénita
Baja o nula producción
de cortisol
SRY (región de
determinación del
sexo)-box 3 (SOX3)
Síntesis de
Síndrome de
corticotrofinadeficiencia de
5443
proopiomelanocortina
proopiomelanocortina
(POMC)
(POMC)
Obesidad de temprana
aparición, cabello rojo,
pigmentación
Alteración de la
impronta (Imprinting)
Síndrome de Prader3653
en el síndrome de
Willi
Prader–Willi (IPW)
Hipotonía, retraso
mental, obesidad e
hipogonadismo
Sin embargo, las personas con ciertos trastornos genéticos pueden presentar una IS de
comienzo tardío. A menudo, la hipoplasia suprarrenal congénita se manifiesta en la primera
infancia pero puede tardar en hacerse aparente hasta la adolescencia o la juventud.
La adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuropatía son dos fenotipos de un trastorno recesivo
ligado a X que afecta a 1 de cada 20.000 varones. Este trastorno se caracteriza por parálisis
espástica e IS. La adrenoleucodistrofia comienza en la lactancia o la infancia mientras que la
adrenomieloneuropatía suele comenzar en la adolescencia o la juventud y tiene una progresión
más leve y lenta. Sin embargo, es importante comprender que la IS puede ser solo un signo del
trastorno; el diagnóstico puede confirmarse determinando los ácidos grasos de cadena muy
larga. Este trastorno alcanza al 10% de todos los casos de IS.
Como los trastornos hereditarios de la glándula suprarrenal, la mayoría de los defectos
hipofisarios causan síntomas en una época temprana de la vida. Sin embargo, los clínicos deben
tener en cuenta que los signos y síntomas de algunos de esos trastornos comienzan
tardíamente. Por otra parte, la IS secundaria aparece en el 60% de los pacientes con síndrome
de Prader-Willi, la causa más común de obesidad relacionada con un síndrome (prevalencia: 1
caso cada 10.000 a 20.000 personas obesas) y se asocia con una tasa muy elevada de muerte
súbita (3%). El tratamiento con hidrocortisona durante la fase aguda de la enfermedad puede
obviarse a menos que la IS no pueda ser controlada.
Se ha postulado que en los modelos animales, otros genes tienen gran importancia en el
desarrollo de la función de las glándulas suprarrenal e hipofisaria. Entre esos genes se hallarían
genes morfogénicos, factores de crecimiento, receptores tipo Toll y molécula basureras o
carroñeras involucradas en el transporte del colesterol y el estrés oxidativo. La respuesta
suprarrenal al estrés esta alterada por la deficiencia de los receptores símil Toll 2 o 4. En los
seres humanos se halla un 10% de polimorfismo en el mismo receptor. Todavía no ha quedado
establecido si las mutaciones y polimorfismos genéticos que comprenden esos factores
predisponen a la IS.
Los fármacos como factores predisponentes de la deficiencia glucocorticoide
Los fármacos pueden causar deficiencia glucocorticoide en el hipotálamo, la hipófisis, las
glándulas suprarrenales y también en otros sitios con receptores glucocorticoides y su vía de
señalización y metabolismo glucocorticoide periférico
Insuficiencia glucocorticoide relacionada con
fármacos
Mecanismo
Fármaco
Insuficiencia suprarrenal primaria
Hemorragia
Anticoagulantes (heparina,
warfarina), inhibidores de la
tirosinacinasa (sunitinb)
Inhibición de la enzima de la síntesis de
cortisol
P-450 aromatasa
(CYP19A1)
Aminoglutetimida
3 Beta
hidroxiesteroideTrilostan
deshidrogenasa tipo
2 (HSD3B2)
Enzimas
dependientes del
citocromo
mitocondrial P-450
(por ej., CYP11A1,
CYP11B1)
Ketoconazol
Fluconazol
Etomidato
Activación del metabolismo del cortisol
Inducción de la
enzima citocromoP450 (CYP2B1 y
CYP2B2), con
Fenobarbital
niveles de
corticosteroides
reducidos
Inducción del
metabolismo de los
fármacos de la
enzima del
citocromo P-450
(primariamente
CYP3A4)
Fenitoina, rifampicina,
troglitazona
Insuficiencia suprarrenal secundaria
Supresión de la
hormona liberadora
Terapia glucocorticoide
(sistémica o tópica),
de corticotrofina y
síntesis de
corticotrofina
fluticasona, acetato de
megestrol,
medroxiprogesterona,
ketorolac trometamina,
opiáceos
Resistencia periférica a los glucocorticoides
Interacción con los
receptores de
glucocorticoides
Mifeprisrtona
Inhibición de
glucocorticoides
inducida por la
transcripción de
genes
Fármacos antipsicóticos
(clorpromacina), fármacos
antidepresivos (imipramina)
La causa más común de deficiencia de la respuesta suprarrenal es la supresión del eje
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal secundario al tratamiento con glucocorticoides exógenos. En la
actualidad, se calcula que el 1% de las personas de la población general (2,5% en >70 años)
está bajo tratamiento prolongado con glucocorticoides por enfermedades crónicas inflamatorias.
Dada que la proporción de ancianos va en aumento en la población es posible que estas cifras
aumenten. Para evitar una crisis suprarrenal inesperada en ersonas hospitalizadas por una
emergencia, los médicos debe saber si el paciente está recibiendo glucocorticoides por razones
médicas o en situaciones poco claras. Es posible que los pacientes no relaten espontáneamente
su exposición a estos fármacos (atletas, pacientes oncológicos, con afecciones ortopédicas o
automedicados con extractos suprarrenales siguiendo consejos aparecidos en Internet con
respecto al “síndrome de fatiga suprarrenal”. Otro problema es la falta de control sobre los
medicamentos con glucocorticoides de uso tópico que pueden suprimir la función suprarrenal. El
uso concomitante de glucocorticoides con inhibidores de CYP3A4, (itraconazol, diltiazem
mibefradil y aun el jugo de pomelo), la enzima del citocromo P450 más abundante que interviene
en el metabolismo de los fármacos, prolonga la vida media biológica de los glucocorticoides, lo
que favorece la supresión de la función suprarrenal. Además de los glucocorticoides, el eje
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal es inhibido por otros compuestos como el acetato de megestrol y
la medroxiprogesterona. Cuando se comiencen a utilizar los activadores de los receptores de
glucocorticoides también habrá que tener en cuenta la integridad de dicho eje.
La incidencia de la disfunción suprarrenal ha aumentado, en particular en pacientes tratados con
antifúngicos. Estos tratamientos con ketoconazol interfieren con la síntesis de glucocorticoides y
por lo tanto, también pueden usarse para el hipercortisolismo en dosis de 400 a 800 mg diarios.
Aunque algunos de los antifúngicos nuevos tienen menos efectos adrenostáticos, como el
itraconazol y el fluconazol, se han publicado casos de IS después de su administración
terapéutica. Por lo tanto, estos compuestos pueden predisponer a la IS durante los estados de
mayor requerimiento glucocorticoide, como el estrés severo y cualquier enfermedad grave.
El etomidato, un agente hipnótico potente de uso común, también puede generar niveles bajos
de cortisol, aun después de una sola inyección. Por lo tanto, en el caso de una enfermedad
grave, el médico debe interrogar acerca del uso de ese fármaco; en caso afirmativo es
conveniente considerar el agregado del tratamiento glucocorticoide. Durante el estrés grave del
paciente que está recibiendo fármacos que actúan sobre la tirosincinasa es prudente monitorear
la función suprarrenal, dado que algunos de esos compuestos (por ej., el sumitinib) han causado
disfunción y hemorragia suprarrenal en estudios animales. El mecanismo puede estar
relacionado con el hecho de que los antagonistas de los receptores del factor de crecimiento
pueden menoscabar la integridad del endotelio, provocando hemorragia en la glándula
suprarrenal, altamente vascularizada durante el estrés. Por último, dado que el número de
pacientes con enfermedades crónicas es creciente, los médicos deben considerar el efecto
aditivo de los fármacos a los efectos de los glucocorticoides. Un ensayo toxicológico in vitro
reciente ha mostrado que un número cada vez mayor de compuestos ambientales tienen la
capacidad de alterar la esteroideogénesis suprarrenal. Estos compuestos incluyen desde
disruptores endógenos (flavonoides fitoestrogénicos) hasta insecticidas (por ej., el lindano). Sin
embargo, todavía no ha quedado establecido el efecto sobre la función suprarrenal en seres
humanos.
Enfermedades que el clínico debe considerar
Enfermedades que causan IS total
Estas enfermedades son raras. Además de los defectos genéticos mencionados, las causas más
comunes de IS son los tumores, hemorragias, infecciones y enfermedad autoinmunes de la
hipófisis. Existe evidencia de que el síndrome de Waterhouse–Friderichsen por hemorragia de
ambas suprarrenales no solo está provocado por la sepsis meningocócica sino por otras
infecciones, como la estafilocócica y otras. Es necesario tener en cuenta al creciente número de
infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y otras infecciones
oportunistas. En otra época, la adrenalitis tuberculosa fue la causa más frecuente de la IS
primaria, y sigue siendo así en muchos países en vías de desarrollo. En años recientes, hubo un
resurgimiento de la adrenalitis tuberculosa como resultado del mayor número de pacientes con
síndrome de inmunodeficiencia adquirida. La adrenalitis por citomegalovirus es especialmente
común en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, y aparte de
numerosos patógenos oportunistas, el tratamiento antifúngico puede comprometer aun más la
función suprarrenal en estas personas. En el mundo occidental, la deficiencia de glucocorticoides
por enfermedad autoinmune da cuenta del 80% de los casos de IS primaria. A menudo, los
pacientes con enfermedades autoinmunes, como así algunos de sus familiares, tienen trastornos
endocrinos múltiples como parte de un síndrome poliglandular autoinmune. La enfermedad
tiroidea autoinmune es la manifestación orgánica más comúnmente observada mientras que el
vitiligo, la insuficiencia gonadal primaria, la gastritis atrófica y la diabetes tipo 1 son menos
comunes. Las formas subclínicas o latentes puede ser más frecuentes que lo supuesto hasta el
momento. En consecuencia, en todos los pacientes con enfermedades endocrinas autoinmunes
o trastornos metabólicos hay que pensar en la posibilidad de una desregulación suprarrenal.
El diagnóstico de IS también suele pasar desapercibido en pacientes internados con
hiponatremia. Más del 20% de los pacientes con hiponatremia normovolémica tienen IS
secundaria, la mayoría de los casos ocasionada por el síndrome de la silla vacía, síndrome de
Sheehan o tumores hipofisarios. En estos pacientes, el nivel de hormona antidiurética plasmática
está elevado, en general debido a la insuficiencia de glucocorticoides endógenos para suprimir la
hormona. El tratamiento de reemplazo con hidrocortisona consigue normalizar rápidamente los
niveles séricos de sodio.
Otro problema clínico subdiagnosticado es el hipopituitarismo debido a lesiones cerebrales. La
disfunción hipofisaria ocurre en más el 30% de los pacientes con trauma del cerebro y puede no
manifestarse hasta pasados meses o años del incidente traumático.
Insuficiencia glucocorticoide relacionada con enfermedades graves
En la actualidad se acepta más la existencia de un proceso que predispone a la IS durante los
períodos de mayor estrés de la enfermedad. Para caracterizar estas afecciones se han usado
términos tales como “insuficiencia suprarrenal relativa” y, más precisamente, “insuficiencia
corticosteroide relacionada con enfermedad grave”. Últimamente, los paneles de expertos y
conferencias de consenso, con la intervención de terapistas intensivos, neumonólogos y
endocrinólogos, han examinado la importancia clínica de la IS y han brindado recomendaciones
para el diagnóstico y el tratamiento. El síndrome ha sido definido como la actividad inadecuada
de glucocorticoiides en relación con la gravedad de la enfermedad del paciente y ha sido mucho
más investigada en casos de sepsis y shock séptico. La mejor prueba actualmente disponible
para establecer el diagnóstico es la prueba de estimulación con 1 µg de corticotrofina, en la cual
el cortisol medido a los 30 minutos de la estimulación es <25 µg/dL o hay un incremento por
encima de la línea de base <9 µg/dL, lo que representa una respuesta suprarrenal inadecuada.
Esta respuesta inadecuada está presente en el 60% de los pacientes con sepsis. Sin embargo, la
disminución del nivel de globulina ligada al cortisol en pacientes con sepsis puede moderar el
deterioro de la producción activa del cortisol libre. Para definir mejor este síndrome se requiere
una prueba endocrina para la IS en pacientes con sepsis u otra enfermedad grave perfeccionada.
Es necesario considerar que puede haber factores de error como puede ser variaciones en la
obtención de la muestra y los análisis del cortisol, incluyendo la interferencia con anticuerpos.
Las determinaciones del cortisol libre o la implementación tan difundida de la espectrometría de
masa podría ayudar a compensar estas limitaciones analíticas.
Los mecanismos de la supresión suprarrenal en la sepsis siguen siendo poco claros pero se
consideran importantes las citocinas como el factor de necrosis tumoral a u otros pépticos
derivados de las células sanguíneas —conocidas como corticostatinas— que pueden competir
con la corticotrofina en su receptor, influir la regulación suprarrenal durante la inflamación, inducir
la resistencia tisular a los glucocorticoides o poseer ambos efectos. Para que las células de la
corteza suprarrenal respondan adecuadamente al estrés grave de la inflamación, la
comunicación celular dentro de la glándula suprarrenal debe estar intacta. Esto comprende un
estrecho intercambio entre las células corticosuprarrenales y las células intraadrenales
inmunológicas. Se sostiene que los neuropéptidos, los neurotransmisores, el estrés oxidativo, el
flujo sanguíneo suprarrenal alterado y la deficiencia del sustrato debida a los niveles bajos del
colesterol LDL y las interacciones farmacológicas afectan la integridad suprarrenal. La septicemia
misma y los medicamentos usados durante el tratamiento pueden interferir con la señalización
del receptor asociado con los microdominios de la membrana, con el mecanismo del transporte y
almacenamiento del colesterol, las enzimas involucradas en la esteroideogénesis y la función
mitocondrial tan importante en la esteroideogénesis. Por otra parte, durante el shock séptico, la
irrigación sanguínea alterada de la parte distal puede inducir a la isquemia o necrosis hipofisaria,
o ambas produciéndose una acumulación de óxido nítrico, superóxido o, neuropéptidos centrales
o prostaglandinas que contribuyen a disminuir las hormonas hipotálamo-hipofisaria en pacientes
con sepsis.
Las consecuencias clínicas de la función suprarrenal alterada en pacientes con sepsis no se
conocen bien. Un estudio importante reciente comprobó que si bien la hidrocortisona ayuda a
revertir el shock séptico no mejora la supervivencia. Por lo tanto, el uso general de
glucocorticoides en pacientes con sepsis no parece estar justificado. Otros factores que pueden
que pueden ser responsables de los resultados conflictivos son la gravedad de la sepsis, la
duración del tratamiento y el uso o no uso de fludrocortisona para el tratamiento del
hipoaldosteronismo. Es muy importante llegar a una mejor comprensión del verdadero patrón de
secreción de cortisol durante la enfermedad grave y la farmacocinética de las terapias de
reemplazo con hidrocortisona. Por último, los efectos adversos del reemplazo de glucocorticoides
sobre la resistencia a la insulina, el catabolismo proteico y la inmunosupresión pueden estar
agravados por la nutrición parenteral con alto contenido graso ya que recientemente se ha
comprobado que los lípidos aumentan la acción de los glucocorticoides. De acuerdo con la
evidencia disponible, se recomienda dosis moderadas de hidrocortisona (200-300 mg/día),
independientemente de los resultados de las pruebas suprarrenales, tan pronto como se
diagnostica el shock séptico en pacientes que siguen hipotensos a pesar de una administración
apropiada de líquidos y agentes vasopresores. La evidencia actual es insuficiente para
recomendar el reemplazo de otros esteroides que están suprimidos en pacientes con sepsis,
como los mineralocorticoides y los andrógenos suprarrenales.
Además del deterioro de la regulación glucocorticoide suprarrenal, en los pacientes gravemente
enfermos frecuentemente coexiste el hipoaldosteronismo. Esta condición probablemente no
proviene de un efecto selectivo sobre la zona glomerular o a síntesis de aldosterona; es más, es
posible que ciertos mecanismos que llevan a la insuficiencia glucocorticoide sean los
responsables del hipoaldosteronismo. El papel de la suplementación mineralocorticoide en el
tratamiento de pacientes gravemente enfermos todavía está en la etapa de investigación. Varios
estudios aleatorizados han evaluado el papel de la lesión pulmonar aguda o del síndrome de
distrés respiratorio agudo. Un hallazgo constante de estos estudios fue que dicho tratamiento
logró una resolución acelerada de los trastornos. Por otra parte, datos preliminares indican que
los glucocorticoides tienen un efecto beneficioso en pacientes con pancreatitis grave y aquellos
que han sufrido un trauma con shock hemorrágico, como así los pacientes sometidos a cirugía
cardíaca y quienes están conectados a la ventilación mecánica.
Se ha comprobado que los pacientes con enfermedad hepática tienen alteraciones
suprarrenales. Los signos de la IS están presentes en el 33% de los pacientes con insuficiencia
hepática aguda, el 65% de los pacientes con enfermedad crónica del hígado y sepsis y el 92% de
os pacientes que se han sometido a un trasplante hepático. Por lo tanto, se ha acuñado el
término “síndrome hepatorrenal.” Se ha sugerido que la inmunosupresión con glucocorticoides en
los receptores de trasplante hepático ha enmascarado el síndrome. Los pacientes con
enfermedades hepáticas tienen niveles muy bajos de lipoproteínas, por lo que el poco sustrato
puede inducir el síndrome de agotamiento suprarrenal. Sin embargo, una reducción del cortisol
total puede reflejar un descenso de la globulina ligada al cortisol más que un descenso del
cortisol libre. No obstante, en los pacientes con enfermedades hepáticas se debe estar muy
atento a la aparición de síntomas y signos de IS y pueden beneficiarse con el tratamiento de
reemplazo glucocorticoide.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna
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