medicamento para aliviar el dolor y favorecer la eliminacion de

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
2 195 021
kInt. Cl. : A61K 45/00, A61K 31/135
11 Número de publicación:
7
51
ESPAÑA
A61K 31/415, A61K 31/47
A61K 31/167, A61K 31/4704
A61K 31/4184, A61P 13/04
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 96939325.5
kFecha de presentación: 29.11.1996
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 872 246
kFecha de publicación de la solicitud: 21.10.1998
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Medicamento para aliviar el dolor y favorecer la eliminación de cálculos en la urolitiasis.
k
73 Titular/es:
k
72 Inventor/es: Akahane, Masuo y
k
74 Agente: Ungrı́a López, Javier
30 Prioridad: 30.11.1995 JP 346599/95
KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD.
19-48, Yoshino
Matsumoto-City Nagano-Pref. 399, JP
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.12.2003
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 195 021 T3
01.12.2003
Aviso:
k
k
Tomiyama, Yoshitaka
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
1
ES 2 195 021 T3
DESCRIPCION
Medicamento para aliviar el dolor y favorecer
la eliminación de cálculos en la urolitiasis.
Campo técnico
La presente invención se refiere a la utilización
de un fármaco, que tiene efectos estimulantes selectivos sobre β 2 - y β 3 -adrenoceptores, como ingrediente activo en la manufactura de una composición farmacéutica para aliviar el dolor relacionado con urolitiasis y promover la eliminación
de cálculos en urolitiasis.
Se conocen tres subtipos de β-adrenorceptores, que han sido clasificados como β 1 , β 2 y
β 3 . Cada subtipo de receptor está distribuı́do
en órganos especı́ficos. El β 1 -adrenoceptor está
presente principalmente en el corazón y su estimulación potencia la función del corazón. El β 2 adrenoreceptor está presente principalmente en la
tráquea, vasos sanguı́neos periféricos y útero, y
el músculo liso de estos órganos se relaja por la
estimulación de este receptor. Se ha señalado recientemente además que el β 3 -adrenoceptor está
presente en el tracto digestivo y adipocitos. La
estimulación de β 3 -adenoreceptor conduce a la relajación de músculo liso gastrointestinal, lipolisis
y gasto de energı́a en tejidos adiposos, etc.
Según esto, la distribución de subtipos de βadrenoceptor es especı́fica por órganos y tejidos.
Han sido estudiados activamente varios subtipos
de receptores que incluyen β-adrenoceptor con
vistas a desarrollar un tratamiento médico más
eficaz para algunas enfermedades. Como consecuencia de ello, se han realizado amplios esfuerzos para desarrollar fármacos más eficaces y altamente selectivos que actúen sobre órganos especı́ficos. Sin embargo, no han sido elucidados del
todo los subtipos de β-adrenoceptor distribuidos
en el uréter humano, por lo que existe la necesidad de proseguir los estudios para desarrollar un
fármaco que actúe más eficazmente sobre el uréter
humano.
La urolitiasis es una enfermedad que genera
cálculos en el lumen del tracto urinario completo
desde el riñón a la uretra. Se cree que los cálculos
se forman en una serie de episodios tales como nucleación del componente urinario, cristalización,
agregación, concreción y agrandamiento. El flujo
urinario es frecuentemente obstruido por cálculos,
lo que da lugar a elevación de la presión intraureteral, que provoca dolor. Para este dolor se
prescriben analgésicos y antiespásticos. El uso de
analgésicos, sin embargo es solamente una terapia
sintomática temporal para el dolor, sin que se espere que constituya un tratamiento de la urolitiasis. Tampoco es satisfactoria la eficacia de un anticolinérgico, uno de los antiespásticos. Por esta
razón es deseable encontrar fármacos que alivien
el dolor y promuevan la eliminación de cálculos
por ensanchamiento del uréter con sus fuertes
efectos relajantes (The Journal of Urology, Vol.
152, páginas 1095-1098 (1994)).
En UROLOGE, julio de 1971, Vol. 10, No.
4, páginas 183-188 se señala que agonistas βadrenérgicos tales como isoproterenol y orciprenalina tienen efecto espasmolı́tico sobre el uréter
basado en la inhibición de peristalsis ureteral humana.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente los efectos de fármacos
sobre el uréter humano para elucidar los subtipos
de β-adrenoceptores distribuidos en el uréter humano. Como resultado de ello, se ha encontrado
sorprendentemente que el β 3 -adrenoceptor junto
con el β 2 -adrenoreceptor está presente en el uréter
humano, completando ası́ la presente invención.
La presente invención proporciona la utilización de un fármaco que tiene efectos estimulantes selectivos sobre ambos adrenoceptores, el β 2 y
el β 3 , como ingrediente activo en la manufactura
de una composición farmacéutica para alivio de
dolor relacionado con la urolitiasis y propulsión
de la eliminación de cálculos en urolitiasis.
El nuevo fármaco para alivio del dolor y para
favorecer la eliminación de cálculos en urolitiasis
contiene como ingrediente activo un fármaco que
ejerce un fuerte efecto relajante sobre el músculo
liso ureteral humano por estimulación de ambos
adrenoceptores, el β 2 y el β 3 .
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra el efecto de cada fármaco
sobre la contracción del músculo liso ureteral humano aislado inducida por cloruro potásico 40
mM. El eje de ordenadas muestra el cambio de
la tensión ureteral después del tratamiento por
cada fármaco. La tensión ureteral antes del tratamiento está indicada como 100 %, y la tensión
después del tratamiento por isoproterenol 10−5
M que produce una relajación máxima del uréter
se indica como 0 %. El eje de las abcisas muestra
concentraciones de fármaco (M). Los sı́mbolos -o-,
-•- y -2- se refieren a isoproterenol, procaterol y
CGP-12, 177 A, respectivamente.
La Figura 2 ilustra el efecto de cada fármaco
sobre la contracción de músculo liso ureteral humano aislado inducida por cloruro de potasio 40
mM. El eje de ordenadas muestra el cambio de
tensión ureteral después del tratamiento con cada
fármaco. La tensión ureteral antes del tratamiento está indicada como 100 % y la tensión
después del tratamiento con isoproterenol 10−5 M
solo, que produce relajación máxima del ureter,
está indicada como 0 %. El eje de abcisas muestra concentraciones (M) de isoproterenol. Los
sı́mbolos -O- y -∆- muestran isoproterenol solo
e isoproterenol en presencia de ICI-118, 551 100
nM, respectivamente.
El mejor modo de realización de la invención
Los autores de la presente invención han llevado a cabo los siguientes experimentos utilizando isoproterenol como estimulante de β-adrenoreceptor no selectivo, procaterol como estimulante de β 2 -adrenoreceptor selectivo, hidrocloruro
de CGP-12, 177 A [nombre quı́mico: hidrocloruro de (±) - 4 - [3 - (1,1 - dimetiletil)amino] 2 - hidroxipropoxi) - 1,3 - dihidro - 2H - bencimidazol - 2 - ona] como un estimulante de β 3 adrenoceptor selectivo con actividades bloqueantes de β 1 - y β 2 -adrenoceptores (Molecular Pharmacology, Vol. 44, páginas 1094-1104 (1993)), e
hidrocloruro de ICI-118.551 [nombre quı́mico: hidrocloruro de (±) - 1 - [(2,3 - dihidro - 7 - metil 1H - inden - 4 - il)oxi] - 3[(1 - metiletil)amino] 2 - butanol] como bloqueante selectivo de β 2 -
3
ES 2 195 021 T3
adrenoceptor.
Se estudiaron los efectos de los fármacos sobre la contracción del músculo liso ureteral humano inducido por cloruro de potasio. Se encontró que tanto el procaterol, un estimulante
de β 2 -adrenoceptor selectivo, como CGP-12,177
A, un estimulante de β 3 -adrenoceptor selectivo,
producı́an relajación aparente del músculo liso.
Este resultado indica que el β 3 -adrenoceptor está
presente en el uréter humano junto con β 2 adrenoceptor.
Además, se compararon los efectos de isoproterenol solo e isoproterenol combinado con
ICI-118,551 en un experimento similar utilizando
músculo liso ureteral humano. Se encontró que
el efecto relajante de isoproterenol sobre músculo
liso ureteral no quedaba bloqueado por completo por ICI-118,551, un bloqueante de β 2 adrenoceptor selectivo. Por lo tanto se confirmó farmacológicamente que además del β 2 adrenoceptor está presente el β 3 -adrenoceptor en
el uréter humano.
Según esto, queda claro que ambos adrenoceptores, β 2 y β 3 , están presentes en el uréter
humano. Especı́ficamente, los fármacos que tienen efectos estimulantes selectivos sobre ambos
adrenoceptores β 2 y β 3 , pueden proporcionar relajación clı́nicamente satisfactoria del uréter humano, que no puede ser alcanzada utilizando los
fármacos hasta ahora utilizados. Los fármacos
que tienen efectos estimulantes selectivos sobre
ambos β 2 y β 3 -adrenoceptores son muy útiles
para aliviar el dolor y propulsar la eliminación
de cálculos en urolitiasis.
Los fármacos que tienen efectos estimulantes
selectivos sobre ambos adrenoceptores β 2 y β 3 ,
de la presente invención tienen excelentes efectos
relajantes sobre músculo liso ureteral humano, y
son útiles para aliviar el dolor, promover el paso
espontáneo de cálculos y eliminar los cálculos
después de litotripsia de onda de choque extracorpóreo, etc.
Como fármacos que tienen efectos estimulantes selectivos sobre ambos β 2 y β 3 -adrenoceptores, los fármacos que presentan efectos estimulantes de ambos β 2 y β 3 -adrenoceptores simultáneamente se pueden usar en un intervalo de dosis
habitual. Por ejemplo, se puede señalar el formoterol (nombre quı́mico: 2 - hidroxi - 5 - [(1RS) - 1 hidroxi - 2 - [[(1RS) - 2 - (p - metoxifenil) - 1 - metiletil]amino]etil]formanilida) como ilustrativo.
En la relación EC50 de efecto estimulante de
β 2 -adrenoceptor a efecto estimulante de β 3 -adrenoceptor, son preferibles los valores que varı́an de
aproximadamente 1/100 a 100/1, y los que varı́an de aproximadamente 1/10 a 10/1 son aún
más preferibles.
Normalmente, los valores de EC50 para efectos
estimulantes de β 2 -adrenoceptor se pueden calcular midiendo los efectos inhibidores sobre las
contracciones uterinas espontáneas de una rata
preñada. Por ejemplo, el valor EC50 de formoterol es 4,2 x 10−10 (M).
Normalmente, los valores EC50 para efectos
estimulantes de β 3 -adrenoceptor se pueden calcular midiendo los efectos inhibidores de las contracciones espontáneas de músculo liso ureteral
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4
de hurón. Por ejemplo, el valor de EC50 para
formoterol es 5,1 x 10−8 (M).
Los fármacos que tienen efectos estimulantes de β 1 -adrenoceptor marcadamente debilitados
son preferidos para reducir las cargas sobre el corazón y no inducir ası́ efectos secundarios tales
como taquicardia.
Ejemplos
La presente invención se ilustra con más detalle por vı́a de los siguientes Ejemplos.
Medida de la fuerza contráctil de una tira de músculo liso ureteral
(1) Preparación de tiras de músculo liso
Se obtuvieron muestras de uréter humano
de pacientes que habı́an sido sometidos a
nefrectomı́a o cistectomı́a total. Después de
eliminar cuidadosamente de las muestras los
tejidos grasos circundantes, se cortaron en
tiras en espiral. Se prepararon tiras ureterales de aproximadamente 20 mm de longitud
y 5 mm de anchura.
(2) Condiciones experimentales
Solución tampón; solución de Locke No. 2:
NaCl (154 mM), KCl (5,6 mM), CaCl2 (2,1
mM), NaHCO3 (5,6 mM) y glucosa (3,6
mM)
Se utilizaron tiras de músculo ureteral sin
contracciones rı́tmicas espontáneas. Se fijó una
tensión de reposo inicial de aproximadamente 1,0
g. Se evaluaron las acciones de los fármacos frente
a la contracción tónica inducida por KCl 40 mM
en presencia de fentolamina 10−6 M.
Condiciones para la medida: La solución del
baño se mantuvo a 37◦C y se gasificó con una
mezcla de 95 % de O2 y 5 % de CO2 .
Tratamiento del fármaco: La solución de
fármaco se añadió acumulativamente al baño del
órgano cada 5 minutos.
Evaluación de los fármacos: La relajación inducida por fármaco se expresó como un porcentaje de la respuesta de relajación máxima a isoproterenol 10−5 M. La tensión ureteral antes del
tratamiento se indica como 100 % y la tensión
después del tratamiento con isoproterenol10−5 M
que produce relajación ureteral máxima se indica
como 0 %.
Ejemplo 1
Siguiendo los métodos antes descritos, se midieron los efectos relajantes ureterales de los
fármacos utilizando las tiras de músculo liso ureteral humano.
Fármacos: 1. Isoproterenol, 2. procaterol y
3. hidrocloruro de CGP-12, 177 A.
Los resultados son tales como se dan a continuación (Figura 1): CGP-12,177 A, un estimulante de β 3 -adrenoceptor selectivo, ası́ como
procaterol, un estimulante de β 2 -adrenoreceptor
selectivo, producı́an relajación ureteral aparente.
Además, el isoproterenol, un estimulante de βadrenoceptor no-selectivo, que estimula tanto β 2 adrenoceptor como β 3 -adrenoceptor, mostraba
asimismo un efecto relajante más potente. Estos
resultados demuestran que la relajación del músculo liso ureteral humano es mediado a través de
3
5
ES 2 195 021 T3
β 3 -adrenoceptores además de β 2 -adrenoceptores.
Ejemplo 2
Siguiendo el método antes descrito, se evaluó
la interacción entre un estimulante de β-adrenoreceptor y un bloqueante de β-adrenoreceptor en
tiras de músculo liso ureteral humano utilizando
los siguientes fármacos.
Fármacos: 1. isoproterenol y 2. hidrocloruro
de ICI-118,551.
Los resultados son los siguientes (Figura 2):
El pre-tratamiento con ICI-118,551 (100 nM),
un bloqueante de β 2 -adrenoceptor selectivo, atenuaba la relajación ureteral inducida por isoproterenol, pero no la bloqueaba por completo.
El isoproterenol producı́a aún una relajación de
aproximadamente un 50 %, incluso si estaba presente ICI-118,551 100 nM. Al juzgar estos resultados queda también demostrado que la relajación de músculo liso ureteral humano está
mediada por β 3 -adrenoceptores ademas de β 2 adrenoceptores y que existe un número considerable de β 3 -adrenoceptores en músculo liso ureteral
humano.
Ejemplo 3
Experimento para medir el efecto estimulante de
β 2 -adrenoceptor
(Los efectos del fármaco sobre la contracción espontánea en el útero aislado de una rata
preñada)
Se aisló el útero de ratas SD preñadas (dı́a 21
de la preñez) y se prepararon tiras longitudinales
de músculo liso (aproximadamente 15 mm de longitud y 5 mm de anchura) libres de la placa basal.
El experimento se llevó a cabo según el método
de Magnus. Las preparaciones se montaron con
una tensión de reposo inicial de aproximadamente
1,0 g en la solución de Locke’s-Ringer mantenida
a 37◦ C y se gasificó con una mezcla de 95 % de
O2 y 5 % de CO2 . La contracción espontánea
del útero se midió por un transductor de fuerza
isométrico y se registró en un rectı́grafo. La solución del fármaco se añadió acumulativamente al
baño de órgano cada 5 minutos. Se calcularon las
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4
6
actividades uterinas como la suma de amplitudes
de la contracción espontánea durante 5 minutos
y se comparó el tanto por ciento de cambio antes
y después de la aplicación del fármaco. Se determinó el valor de EC50 como la concentración molar requerida para producir el 50 % de relajación
máxima elicitada por cada fármaco.
Ejemplo 4
El experimento para medir efectos estimulantes de
β 3 -adrenoceptor
(Los efectos del fármaco sobre la contracción
rı́tmica espontánea del uréter aı́slado de hurón)
Se aisló ureter de hurón y se prepararon tiras
de músculo liso en anillo (aproximadamente 20
mm de longitud). El experimento se llevó a cabo
según el método de Magnus. Las preparaciones
se montaron con una tensión de reposo inicial de
aproximadamente 0,5 g en de aproximadamente
0,5 g en solución de Krebs-Henseleit mantenida a
37◦C y gasificada con una mezcla de 95 % de O2 y
5 % de CO2 . La contracción espontánea del uréter
se midió con un transductor de fuerza isométrico
y se registró en un rectı́grafo. Se añadió la solución del fármaco acumulativamente al baño de
órgano cada 5 minutos. Se calcularon las actividades ureterales como la suma de las amplitudes
de la contracción espontánea durante 5 minutos,
y se compararon los porcentajes de cambio antes
y después de la aplicación del fármaco. Se determinó el valor de EC50 como la concentración molar requerida para producir 50 % de la relajación
máxima elicitada por cada fármaco.
Aplicabilidad industrial
Una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo un fármaco que tiene
efectos estimulantes selectivos sobre ambos adrenoceptores β 2 y β 3 de la presente invención ejerce
un potente efecto relajante sobre el músculo liso
ureteral humano, y es adecuada como fármaco
para aliviar el dolor relacionado con la urolitiasis
y promover la eliminación de cálculos en urolitiasis.
7
ES 2 195 021 T3
la manufactura de una composición farmacéutica
para aliviar el dolor relacionado con urolitiasis y
promover la eliminación de los cálculos en urolitiasis.
REIVINDICACIONES
1. Utilización de un fármaco que tiene efectos
estimulantes selectivos sobre β 2 -adrenoceptores
y β 3 -adrenoceptores como ingrediente activo en
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
65
Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
5
ES 2 195 021 T3
6