DERIVADO TRICICLICO DE PIRIDONA.(ES2089252)

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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k
ES 2 089 252
kInt. Cl. : C07D 455/06
11 N.◦ de publicación:
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51
ESPAÑA
k
A61K 31/435
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 92100637.5
kFecha de presentación : 16.01.92
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 496 274
kFecha de publicación de la solicitud: 29.07.92
T3
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k
54 Tı́tulo: Derivado triciclico de piridona.
k
73 Titular/es: F. Hoffmann-La Roche AG
k
72 Inventor/es: Scherschlicht, Richard Raimund y
k
74 Agente: Isern Jara, Jorge
30 Prioridad: 25.01.91 CH 228/91
CH-4002 Basel, CH
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.10.96
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 089 252 T3
01.10.96
Aviso:
k
k
Widmer, Ulrich
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 089 252 T3
DESCRIPCION
El presente invento se refiere al compuesto (S)-1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]quinolicin-1-il) carbonil]-3-etoxipirrolidina de la fórmula I
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(I)
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El compuesto de fórmula I tiene valiosas propiedades farmacológicas y puede utilizarse para el tratamiento o prevención de enfermedades. En particular tiene una actividad no sedante, hipnótica, o sea
promotora del sueño y puede utilizarse, por consiguiente, para el tratamiento de trastornos del sueño.
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Es objeto del presente invento el compuesto de fórmula I como tal y su uso como una sustancia terapéuticamente activa; un procedimiento para la preparación de esta sustancia; los medicamentos que
contienen esta sustancia y la preparación de estos medicamentos; el empleo de esta sustancia en el tratamiento o prevención de enfermedades y para la preparación de medicamentos para el tratamiento de
trastornos del sueño; ası́ como un método para el tratamiento de pacientes que sufren de trastornos del
sueño.
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En la Publicación de Patente Europea n◦ 183.994 se describe el recemato correspondiente al compuesto
de fórmula I, su preparación y sus propiedades anticonvulsivas. En esta publicación se cita también que
deberá poseer propiedades relajantes de la musculatura, sedante-hipnóticas y anxiolı́ticas.
El compuesto de fórmula I puede prepararse convirtiendo el ácido carboxı́lico de la fórmula
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(II)
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o un derivado reactivo del mismo en la amida correspondiente con una amina de la fórmula
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en donde R significa hidrógeno o etilo,
y, cuando R significa hidrógeno, alquilando el compuesto resultante de la fórmula
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con un agente que ceda el grupo de etilo.
La reacción del ácido carboxı́lico libre de fórmula II con una amina de fórmula III se lleva a cabo, de
preferencia en presencia de un agente de condensación tal como el hexafluorofosfato de O-benzotriazol1-il-N,N,N’,N’-tetra-metiluronio o el yoduro de N-metil-2-cloropiridinio, en un disolvente orgánico inerte
y en presencia de una base. Los disolventes apropiados son, por ejemplo, los hidrocarburos aromáticos
tal como benceno, tolueno y xileno y N,N-dimetil-formamida. Las bases apropiadas son, por ejemplo, las
aminas terciarias tal como trietilamina, 4-metilmorfolina y similares. Un derivado de ácido carboxı́lico
preferido, que puede hacerse reaccionar directamente con la amina de fórmula III en presencia de una
base, es el cloruro de ácido carboxı́lico correspondiente. Las bases apropiadas son, a su vez, las aminas
terciarias antes citadas. Los disolventes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como
benceno, tolueno y xileno y éteres tal como dioxano. En ambos casos la reacción se lleva a cabo, de preferencia, en un intervalo de temperaturas comprendido entre la temperatura del ambiente y la temperatura
de reflujo de la mezcla reaccionante.
Cuando en la amina de fórmula III, R significa hidrógeno se obtiene inicialmente el compuesto de
fórmula IV que se alquila subsiguientemente para obtener el compuesto de fórmula I con un agente que
ceda el grupo de etilo. Esta alquilación se lleva a cabo, convenientemente, en un disolvente orgánico
inerte tal como la N,N-dimetilformamida o similar, con una base fuerte, por ejemplo un hidruro de metal
alcalino o hidróxido tal como el hidruro sódico, utilizándose como la base, convenientemente, hidróxido
potásico e hidróxido sódico. La reacción se lleva a cabo, convenientemente, en un intervalo comprendido
entre 0◦ C y la temperatura ambiente. Como agente de alquilación se utiliza, de preferencia, un haluro
de etilo, especialmente al yoduro de etilo o bromuro de etilo, o sulfato de dietilo.
El compuesto de fórmula IV es nuevo y constituye también un objeto del presente invento.
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El compuesto de fórmula III en donde R significa hidrógeno, que se utiliza como material de partida,
es un compuesto conocido; véase la Publicación de Patente Europea n◦ 304.087, pág. 11.
El compuesto de fórmula III en donde R significa etilo, que se utiliza como material de partida, puede
prepararse, por ejemplo, alquilando (S)-1-bencil-3-pirrolidinol con un haluro de etilo, tal como el bromuro
de etilo y yoduro de etilo, en presencia de una base y eliminando subsiguientemente el grupo de bencilo
mediante hidrogenólisis catalı́tica. El (S)-1-bencil-3-pirrolidinol es también un compuesto conocido; véase
J. Med. Chem. 29, 2504-2511 (1986) y Synth. Comm. 15, 587-598 (1985).
Los medicamentos inductores del sueño previamente utilizados, por ejemplo barbituratos y benzodiacepinas, son medicamentos que tienen actividad sedante-hipnótica. Estos medicamentos actúan no solo
como hipnóticos, o sea promotores del sueño, sino también como sedantes. Por consiguiente su empleo
conduce a un descenso general inespecı́fico del desvelo que se manifiesta, por ejemplo, en la restricción,
aún en estado vigil, de la capacidad cognoscitiva, mnésica, reactiva, sensorial y motora. En ciertas circunstancias, esto conduce a situaciones peligrosas en el perı́odo que media entre el consumo y el comienzo
del sueño, ası́ como en el que media entre la interrupción del sueño y el momento de su plena eficacia.
Los hipnóticos no sedantes son, por consiguiente, sustancias que inducen y mantienen el sueño, pero que
no influencian o solo influencian en muy bajo grado las funciones del sistema nervioso central en estado
de vigilia.
Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que el compuesto de fórmula I tiene actividad hipnótica,
pero no actividad sedante y, por consiguiente, no podee las desventajas conocidas de los medicamentos
inductores del sueño sedantes-hipnóticos.
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La actividad inductora del sueño del compuesto de fórmula I puede demostrarse en la prueba sobre conejos descrita a continuación. Se colocan a los animales en completa narcosis unos electrodos en
regiones del cerebro cuyas señales eléctricas amplificadas (electroencefalograma, EEH) permite la diferenciación de estado insomne (W), sueño sin REM (NREMS) y sueño con REM (REMS). Sueño con REM
es dormir soñando; se denomina ası́ porque en éste se producen movimientos rápidos del ojo (Rapid Eye
Movements). Los electrodos se conectan a una clavija que se fija a la cabeza de modo que para la prueba
los electrodos puedan conectarse mediante un cable con los amplificadores y el dispositivo de registro.
Después que ha sanado la herida, los animales se alojan en cajas insonorizadas durante dos dı́as. Se
registran los EEG (véase Scherschlicht y Marias en Brit. J. Clin. Pharmacol. 16, 29S-35S (1983) en estos
dos dı́as en cada caso desde las 9 hasta las 15 horas. En el primer dı́a se administra peroralmente un
vehı́culo (control) a los animales experimentales y el segundo dı́a se administra peroralmente 0,1, 0,3, 1
ó 10 mg/kg del compuesto de fórmula I. Se utilizan cuatro animales por dosis. Debido a que, contrariamente a los seres humanos, los conejos no duermen de forma continua, se suma el tiempo consumido en
NREMS y REMS y se expresa por hora en % de 60 minutos. Los resultados determinados se recogen en
la Tabla siguiente.
Los resultados demuestran que el compuesto de fórmula I en todas las dosis utilizadas aumenta el
tiempo consumido en NREMS hasta el 70-75% en la primera hora del registro del sueño. Luego el tiempo
en NREMS desciende de forma variable y rápida. Cuanto mayor es la dosis utilizada, tanto más se
mantiene la actividad. Por otra parte, en los dı́as de control los animales consumieron alrededor del 50%
de cada hora en NREMS. El valor mı́nimo se encuentra en cada caso en la primera hora del registro. El
compuesto de fórmula I no ejerce influencia sobre el REMS.
TABLA
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NREMS
0.1 mg/kg p.o.
0.g3 mg/kg p.o.
1 mg/kg p.o.
10 mg/kg p.o.
C
S
C
S
C
S
C
S
1st hora
40,8
75,9∗
39,0
70,3∗
43,8
73,9∗
46,6
72,8∗
2nd hora
51,2
63,0
40,7
69,8∗
46,7
66,0∗
47,0
70,8∗
3rd hora
49,5
55,3
43,9
53,3
54,5
64,1∗
47,7
72,5∗
4th hora
45,3
60,1
55,9
65,4
49,7
59,3
48,2
68,3∗
5th hora
64,1
52,5
44,7
44,5
57,4
67,6
48,1
61,6
6th hora
46,4
56,2
41,5
62,0
60,4
66,4
46,1
69,5∗
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p.o. = vı́a oral
Los valores son % de cada hora (media de cuatro pruebas por dosis).
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∗
Diferencia significante frente al valor control (p<0,05).
C: control; S: sustancia de prueba; NREMS: sueño sin REM; REMS: sueño con rápidos movimientos
de los ojos.
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La actividad no sedante del compuesto de fórmula I puede demostrarse, por ejemplo, en el ensayo del
alambre horizontal (HWT). En esta prueba, los ratones o ratas se sujetan por la cola y se elevan de modo
que puedan asirse de un alambre tensado horizontalmente con las patas anteriores. Cuando se sueltan los
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animales normales se arquean inmediatamente y agarran también el alambre con las patas posteriores.
Las sustancias con actividad sedante, dependiendo del grado de sedación, hacen que los animales permanezcan colgados sin moverse o caigan del alambre. El compuesto de fórmula I se administra peroralmente
a los animales experimentales y en dosis de hasta 300 mg/kg no muestra una actividad sedante en ratones
o ratas. Los animales experimentales tratados se comportan como animales normales sin tratar.
El compuesto de fórmula I puede utilizarse como un medicamento, por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse peroralmente, por ejemplo en
forma de pastillas, pastillas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo la administración puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo
en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas el producto de conformidad con el invento puede
procesarse con vehı́culos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. La lactosa, almidón de maı́z
o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden utilizarse, por ejemplo, como tales
vehı́culos para pastillas, pastillas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina blanda. Los vehı́culos apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar de
inversión, glucosa y similares. Los vehı́culos apropiados para soluciones de inyección son, por ejemplo,
agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los vehı́culos apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semi-lı́quidos o lı́quidos y
similares.
Además, los preparados farmacéuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes,
agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión
osmótica, tampones, agentes de revestimiento o antioxidantes. Pueden contener también todavı́a otras
sustancias terapéuticamente valiosas. Constituye también objetos del presente invento los medicamentos
que contienen el producto de conformidad con el invento y un vehı́culo terapéuticamente inerte, ası́ como
un procedimiento para su preparación, que comprende dar forma de administración galénica al producto
de conformidad con el invento y, si se desea, otra sustancia terapéuticamente activa.
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35
Como ya se ha indicado, el producto de conformidad con el invento puede utilizarse en el tratamiento
o prevención de enfermedades, especialmente en el tratamiento de trastornos del sueño, ası́ como para la
preparación de medicamentos con propiedades hipnóticas no sedantes. La dosis puede variar dentro de
amplios lı́mites y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales de cada caso particular. En el
caso de administración oral la dosis efectiva se sitúa entre 0,1 mg y 100 mg, de preferencia entre 0,5 mg
y 20 mg.
Los ejemplos que siguen ilustran el presente invento con mayor detalle. Sin embargo no tienen por
objeto limitar su alcance en modo alguno. Todas las temperaturas se indican en grados Celsius.
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Ejemplo 1
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a) Se disuelven 70,36 g de ácido 10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]quinolicina-1-carboxı́lico
en 1600 cc de N,N-dimetilformamida en atmósfera de argón, después de lo cual se adiciona en sucesión 45 cc de 4-metilmorfolina, 27,2 g de clorhidrato de (S)-3-hidroxipirrolidina y 83,4 g de hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio. Se agita la mezcla a la temperatura
ambiente durante unas 18 horas y se vierte la solución amarilla obtenida en 6000 cc de agua y se
trata lentamente con 2500 cc de solución saturada de bicarbonato sódico. El producto obtenido se
separa por filtración con succión y se lava con 1000 cc de agua. Después de secado en vacı́o a 70◦
se obtienen 83,3 g de producto bruto. Mediante recristalización repetida en una cantidad 120 veces
mayor de isopropanol y cromatografı́a de las aguas madres combinadas sobre 1000 g de gel de sı́lice
con cloruro de metileno/éter dietı́lico (9:1) y subsiguientemente con cloruro de metileno/acetona
(9:1) se obtienen 74,2 g (88%) de (S)-1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]quinolicin-1il)carbonil]-3-hidroxi-pirrolidina, con un punto de fusión de 257-259◦.
b) Se disuelven 64,3 g de (S)-1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]quinolicin-1-il)carbonil]3-hidrixi-pirrolidina en 900 cc de N,N-dimetilformamida mediante ligero calentamiento (44◦). Luego
se enfrı́a la solución hasta 13◦ , se trata con 31 cc de yoduro de etilo y se enfrı́a hasta 3-5◦. Después
de la adición de 17,1 g de hidróxido potásico en polvo se agita la mezcla a alrededor de 0◦ durante
5 horas. Luego se vierte la mezcla reaccional en 8000 cc de agua y se acidifica con 50 cc de ácido
clorhı́drico al 25%. Se agita la suspensión a la temperatura del ambiente durante la noche. Luego se
separan por filtración bajo succión los cristales, se lavan con agua y se secan a 80◦ en vacı́o. Mediante
cromatografı́a del material obtenido sobre 3000 g de gel de sı́lice con cloruro de metileno/éter
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dietı́lico (9:1), (4:1), (3:1) y (2:1) se obtienen 58,5 g de producto bruto y 4,4 g de una mezcla, que se
recristaliza en isopropanol. De este modo se obtiene 3,75 g de un producto no totalmente puro que
se recristaliza en isopropanol junto con el producto bruto previamente obtenido. Se obtiene un total
de 54,7 g (80%) de (S)-1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]quinolicin-1-il)carbonil]-3etoxipirrolidina, con un punto de fusión de 144-147◦.
Ejemplo 2
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a) Se suspenden 5 g de hidruro sódico (60%) en 100 cc de tetrahidrofurano seco. Luego se instilan
lentamente a 0◦ C 10 cc de (S)-1-benil-3-pirrolidinol. Después de completada la adición se agita la
mezcla a la temperatura del ambiente hasta que cesa el desprendimiento de hidrógeno. A continuación se agita la mezcla durante una hora más. Se enfrı́a hasta 0◦ C y luego se instilan lentamente
9,75 cc de yoduro etı́lico. Se deja calentar la mezcla hasta la temperatura del ambiente y se agita
durante la noche. Se adicionan 50 cc de metanol mientras se enfrı́a con hielo con el fin de destruir
el hidruro sódico en exceso. Se concentra la mezcla reaccional en vacı́o y se recoge el aceite residual
en 200 cc de cloruro de metileno y se extrae dos veces con 100 cc de solución saturada de cloruro
sódico cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y a continuación se concentra en vacı́o.
Se obtienen 14 g de un aceite amarillo. Se cromatografı́a el producto bruto sobre 140 g de gel de
sı́lice con hexano/acetato de etilo (2:1). Se obtienen 9,3 g (75%) de (S)-1-bencil-3-etoxipirrolidina
en forma de un aceite amarillento.
b) Se disuelven 10 g de (S)-1-bencil-3-etoxipirrolidina en 100 cc de metanol, se trata con 1 g de paladio
sobre carbón al 10% y se agita en atmósfera de hidrógeno. La absorción de hidrógeno deja de
producirse después de 4 horas. Se separa por filtración el catalizador sobre una almohadilla de
Dicalite y se concentra el residuo en vacı́o. Se obtienen 5,3 g (95%) de (S)-3-etoxipirrolidina en
forma de un aceite amarillo.
c) Se suspenden 7,04 g de ácido 10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]quinolicin-1-carboxı́lico
en 100 cc de acetato de etilo en atmósfera de argón y se trata con 2,1 cc de cloruro de oxalilo. A
continuación se adiciona 0,2 cc de N,N-dimetilformamida, con lo que se observa un desprendimiento
de gas. Se deja agitar la mezcla a la temperatura del ambiente durante 30 minutos, se le adiciona
0,2 cc más de cloruro de oxalilo y luego 0,1 cc de N,N-dimetilformamida y se deja agitar la mezcla
a la temperatura del ambiente durante 30 minutos más. Se enfrı́a la mezcla reaccional hasta 05◦ C en un baño de hielo con lo que se separan cristales. Se adicionan 13,3 cc de trietilamina y a
continuación se instila una solución de 2,53 g de (S)-3-etoxipirrolidina en 25 cc de acetato de etilo.
A continuación se agita la mezcla a alrededor de 0◦ C durante 30 minutos, se lava dos veces con
50 cc de agua cada vez y se extraen una vez las fases acuosas combinadas con 20 cc de acetato
de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran,
con lo que se obtiene 9,0 g de producto bruto. Se disuelve el producto bruto en 50 cc de cloruro
de metileno y se filtra a través de 45 g de gel de sı́lice (cloruro de metileno/acetona 9:1), con lo
que se obtienen 8,6 g de cristales amarillos. Estos se recogen en 100 cc de éter tercibutil-metı́lico
y se calientan hasta reflujo durante 1 hora. Se deja enfriar la mezcla hasta la temperatura del
ambiente y se separan por filtración con succión los cristales (6,95 g). 5,5 g del producto bruto ası́
obtenido se recristalizan en 55 cc de acetato de etilo, con lo que, para cristalización, se enfrı́a la
mezcla en un baño de hielo. Después de secado a 80◦ C/0,05 mm (18 horas) se obtienen 4,2 g de
(S)-1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a] quinolicin-1-il)carbonil]-3-etoxipirrolidina, de
punto de fusión 134-136◦C.
Ejemplo A
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El compuesto de fórmula I puede utilizarse en forma de por sı́ conocida como la sustancia activa para
la preparación de composiciones farmacéuticas de la composición siguiente:
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Pastillas
5
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mg/pastilla
Sustancia activa
Lactora
Almidón de maı́z
Polivinilpirrolidona
Estearato de magnesio
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Peso de pastilla
200
15
Cápsulas
20
25
mg/cápsula
Sustancia activa
Lactosa
Almidón de maı́z
Talco
Estearato de magnesio
10
30
8,5
1
0,5
Peso de relleno de cápsula
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40
45
50
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ES 2 089 252 T3
REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación del compuesto (S)-1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a] quinolicin-1-il)carbonil]-3-etoxipirrolidina de la fórmula
5
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(I)
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caracterizado porque se convierte el ácido carboxı́lico de la fórmula
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(II)
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o un derivado reactivo del mismo en la amida correspondiente con una amina de la fórmula
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(III)
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en donde R significa hidrógeno o etilo,
y, cuando R significa hidrógeno, se alquila el compuesto resultante de la fórmula
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(IV)
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con un agente que ceda un grupo etilo.
60
2. Un procedimiento para la preparación de un medicamento, particularmente para el tratamiento
de trastornos del sueño, caracterizado porque se da forma de administración galénica al compuesto
de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 y, si se desea, una o más de otras sustancias
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terapéuticamente valiosas junto con uno o más excopientes terapéuticamente inertes.
3. El empleo del compuesto de fórmula I expuesta en la reivindicación 1, para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de trastornos del sueño, especialmente de hipnóticos no sedantes.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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