HEMOSTASIA PRIMARIA
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3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Iván Palomo G. Programa de Investigación en Factores de Riesgo de Enf. Cardiovasculares Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Noviembre, 2006 Figuras Caps. 20, 24 Estructura de la Presentación Trombofilias: aspectos generales Síndrome antifosfolípido Anticuerpos antifosfolípidos Antígenos Mecanismos pro-trombogénicos Manifestaciones clínicas (aspectos generales) Laboratorio Criterios diagnósticos Tratamiento (aspectos generales) Trombofilias: Aspectos generales Jardín Botánico, U. Austral de Chile Trombosis Factores que participan • Vascular • Celular • Humoral Factores de riesgo asociados a Trombosis Arterial y/o Venosa Venosa Diabetes Tabaquismo Hipertensión Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Arterial + + + + + Postoperatorio Traumatismo Cáncer Embarazo Insuficiencia cardiaca Síndrome nefrótico + + + + + + Edad Anticonceptivos orales Obesidad + + + + + + Trombofilia Definición Estados de mayor propensión a desarrollar Trombosis, sin factores de riesgo conocidos. Trombofilias Clasificación Trombofilias hereditarias Trombofilias adquiridas Trombofilias por mecanismo mixto Trombofilias hereditarias Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Factor V Leiden y resistencia a la PC activada Mutación G20210A del gen de la protrombina Disfibrinogenemias hereditarias Deficiencia hereditaria de factor XII Trombofilias por mecanismo mixto Hiperhomocisteinemia Aumento de los niveles de factores de la coagulación Trombofilias adquiridas Síndrome antifosfolípido Cáncer Síndromes mieloproliferativos Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndrome nefrótico Síndrome Antifosfolípido (SAF) Jardín Botánico, U. Austral de Chile Ac aFL en diferentes situaciones clínicas SAF autoinmune Ac aFL estimulados por infección No asociados a trombosis Sífilis, Enfermedad de Lyme, Virus Epstein Barr, Citomegalovirus Posible asociación con trombosis Varicela, VIH, hepatitis C Ac aFL asociados a cancer Síndromes linfoproliferativos Ac aFL inducidos por medicamentos Fenotiazinas, quinidinas, quinina, penicilinas sintéticas, hidralazina, IFNα Ac aFL prevalentes en la población general SAF autoinmune • Primario • Secundario (LES y otras enfermedades del tejido conectivo) 145(5): 336-340 SAF Asociaciones clínicas • Trombosis (venosa y arterial) • Abortos espontáneos a repetición • Trombocitopenia Ac Antifosfolípidos (Ac aFL) Jardín Botánico, U. Austral de Chile Autoanticuerpos Mayor patogenicidad si: • IgG (que IgM) • Con mayor afinidad • Monoespecíficos (que poliespecíficos) • Mayor título • Los que unen Complemento • >1 autoAcs (ej: aCL + AL) Ac aFL Grupo heterogéneo de anticuerpos • Especificidades • Proteínas distintas • Diferentes epítopos en una misma proteína • Afinidad • Isotipos • IgG, IgM, IgA • Actividad AL (algunos) Ac aFL: Especificidad antigénica Jardín Botánico, U. Austral de Chile Antígenos • Beta-2 Glicoproteína I (β2GPI) • Protrombina (PT) • Anticoagulantes naturales • Sistema Proteína C • Anexina A5 • Inhibidor de la vía extrínseca (TFPI) • Sistema Fibrinolítico • FXII, FXI, FVII, Precalicreína, KBPM, C4, … β2GPI 1990 • Galli et al • McNeil et al • Matsuura et al Patrón de PM kDa β2GPI 200 ≈60aa Glicoproteína 5 dominios ≈60aa ≈60aa ≈60aa ≈80aa 97 68 50 43 29 326 aa 12 Lis, 1 Arg, 1 His Ac antiβ2GPI Epítopos * ** * * Ac antiβ2GPI - β2GPI: Baja afinidad en solución Ausencia de CI séricos en SAF β2GPI – Superficie FL: Baja afinidad Aumenta con Ac antiβ2GPI Complejos antiβ2GPI – β2GPI Ac anti-β2GPI (dominio I) β2GPI Reversible Ac anti-β2GPI (dominio II) Irreversible Similar en Ac antiPT - PT Protrombina • 72 kDa • 579 aa Dominios Gla Complejo Protrombinaa Ac anti-Protrombina (aPT) Epítopos Fragmento 1.2 A B s-s • Aumentan unión PT a superficie FL, sin interferir C. Protrombinasa. • Inhiben acción de Antitrombina. • Interfieren acción de la Plasmina. Complejo protrombinasa Acción anticoagulante: Interfiere acción C. Protrombinasa Sistema de la Proteína C Anticoagulante natural TM, PC, PCR, PS Anexina A5 35 KDa Unión Ca2+ dependiente a FS Anticoagulante Alta expresión: • Sincitiotrotrofoblasto • Células endoteliales Anexina A5 Anticoagulante Anexina A5 y Ac aFL FS Anexina A5 Anexina V Anexina V Trombosis placentaria Perdidas fetales a repetición Inhibidor de la vía extrínseca Inhibidor de la vía extrínseca (Tissue Factor Pathway Inhibitor) (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) Ac anti-TFPI K1 K1 K1 K1 K2 K2 K2 K2 K3 K3 Ac anti-TFPI FVII FVII FXa FXa TFPI (IVE) COOH COOH Sistema fibrinolítico tPA tPA 68 KDa Cels. Endoteliales Ac aFL: Mecanismos pro-trombogénicos Jardín Botánico, U. Austral de Chile Mecanismos protrombogénicos de los Ac aFL • Inhibición de anticoagulantes naturales • Sistema PC • IVE (TFPI) • Anexina V • Inhibición del Sistema Fibrinolítico • Activación del complemento • Activación celular Células endoteliales Plaquetas Monocitos Activación de Células Endoteliales IL-1 IL-6 C5a anti-β2GPI IL-8 β2GPI C3a MAC Anexina A5 F. Tisular P38 MAPK -P TLR (Toll-Like Receptor) NF кβ MG-132 iNOS NO ICAM-I E-Selectina VCAM-1 Pierangeli S, et al. Molecular Pathogenesis of Antiphospholipid Antibodies: Towards novel terapeutic target. Capítulo de libro en edición. Estructura y función plaquetaria ADP ATP Serotonina Calcio P selectina FvW, fibronectina Vitronectina Trombospondina FV, HMWK Fibrinógeno, FXI Proteína S, PAI-I PF4 PDGF, TGF β PI Anti-β 2G I II ímero II D III III IV V β 2GPI IV V ApoR2 ApoER2 P P CD62P Ac aFL y Plaquetas I MAPp38 Kinasa CD63 Activación ADP P2Y1 P2Y12 GPIIb-IIIa TXA2 TXA2R Ac AF y Monocitos Aumento expresión de FT Complejo FVII-FT Manifestaciones clínicas (aspectos generales) Jardín Botánico, U. Austral de Chile Manifestaciones clínicas • Manifestaciones neurológicas • Manifestaciones cardíacas • Manifestaciones obstétricas • Manifestaciones renales • Manifestaciones pulmonares • Manifestaciones oftálmicas • Manifestaciones gastrointestinales • Manifestaciones endocrinas • Manifestaciones hematológicas • Manifestaciones cutáneas • SAF catastrófico Trombosis Venosa en el SAF • Trombosis venosa profunda (Extremidades inferiores y superiores) Trombosis v. femoral Tromboembolismo pulmonar • Otras localizaciones: Vena cava superior o inferior, renal, mesentéricas, adrenal hepática, retinal, cutáneas, cerebrales Trombosis Arterial en el SAF • Accidente Cerebrovascular Oclusivo • Crisis isquémica transitoria • Arco aórtico • Arterias coronarias, mesentéricas, renales Trombosis cerebral Trombosis Válvula aórtica Trombosis Arteria mesentérica Trombosis Arteriola renal Laboratorio Jardín Botánico, U. Austral de Chile Laboratorio Pruebas Diagnósticas • ELISAs de fase sólida • Anticoagulante Lúpico • Citometría de flujo ELISAs de fase sólida • aCL • aβ2GPI • aFS • aPT Sustrato E Ac aIgG, IgM, IgA conjugado-FA aFL IgG, IgM, IgA Antígeno (suero) aCL Unidad aCL IgG aCL IgM Leve Moderado Alto 12-39 40-80 >80 GPL MPL Asociación clínica de aCL • IgG moderado o alto • IgM e IgA menos frecuente • Persistente Anticoagulante Lúpico (AL) Prolongación de Pruebas de Coagulación Pruebas para pesquisa • dTTI Inhibición de Tromboplastina Tisular diluida • KCT Tiempo de Coagulación con Kaolin • dRVVT Tiempo de Veneno de Vívora de Russell Pesquisa de AL* Normal Normaliza Prueba de Coagulación (dTTI, KCT, dRVVT) Anormal Deficit de factor(es) Normal Prueba coagulación AL Paciente+Normal No normaliza Prueba de Neutralización (con FL plaq.) Anormal * Subgrupo de aCL y aPT Otro Inhibidor Anticuerpos aCL y AL en SAF Ac aFL % Ambos 60 Ac aCL 25 AL 15 Criterios diagnósticos Jardín Botánico, U. Austral de Chile Diagnóstico del SAF Saporo 1999, actualizado 2006 Criterios Clínicos Laboratorio > : 1 criterio clínico + 1 criterio laboratorio Diagnóstico del SAF (cont.) Criterios Clínicos Trombosis venosa, arterial o pequeños vasos (Imagen, Doppler o Histopatología) Complicaciones del embarazo: ≥1 muerte fetal espontánea >10 semanas >3 abortos espontáneos de <10 semanas ≥1 pérdidas prematuras de neonatos ≤ 34 semanas debido a: Preeclampsia severa o eclampsia, o Insuficiencia placentaria. Diagnóstico del SAF (cont2) Criterios de Laboratorio • aCL IgG y/o IgM moderado o alto ≥ 2 veces (12 semanas). aCL dependiente deβ2-GPI • AL (+) ≥ 2 veces (12 semanas) • Ac anti-β2GPI IgG y/o IgM ≥ 2 veces (12 semanas) ≥ : 1 criterio clínico + 1 criterio laboratorio Hipótesis diagnóstica de SAF y especialidades médicas • Reumatólogos • Obstetras • Cirujanos vasculares • Neurólogos • Hematólogos • Oftalmólogos • Nefrólogos • ... Estudio de Hipercoagulabilidad AT-III Antigénico Funcional PC Antigénico Funcional PS Total RPCa Coagulación y Estudio molecular pHcy Total AL/aCL Factores de riesgo se potencian Combinaciones Trombofilias hereditarias adquiridas mixtas Factores de riesgo de trombosis clásicos Tratamiento SAF (aspectos generales) Disminuir concentración de Ac aFL Corticoides Inmunosupresores Plasmaféresis Disminuir efectos trombogénicos de Ac aFL Anticoagulantes Heparina ATIII; TTPA Anticoagulantes orales Factores Vit. K dependientes; T. Protrombina Antiagregantes plaquetarios Acido Acetilsalicílico Ac aFL: Futuro Década ‘90 • Conocimiento de Ac, blancos antigénicos Futuro • Conocimiento de Ac y Ag • Fisiopatología de la trombosis por Ac aFL • Defectos del SI asociados a Autoinmunidad • Desarrollo de terapias mas adecuadas 3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile “Trueno” (Talca) Sergio Castillo “Alas al viento” Marta Colvin Torso” Lily Garafulic Parque de Esculturas, U. de Talca “Manos” Francisca Cerda 3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile Prograna de Investigación Factores Riesgo Enfermedades Cardiovasculares http://pifrecv.utalca.cl
