Disfunción dopaminérgica en el alcoholismo y la esquizofrenia

sumario
238
Eur Psychiatry Ed. Esp. (2002); 9: 238-246
ARTÍCULO ORIGINAL
Disfunción dopaminérgica en el alcoholismo y la
esquizofrenia: correlatos psicopatológicos y
conductuales
A. Heinz
Departamento de Conducta Adictiva y Medicina de la Adicción, Instituto Central de Salud Mental, J5, 68159
Mannheim, Alemania
Resumen - Se ha implicado a la disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica central en la patogénesis de la esquizofrenia y además en la dependencia de drogas y alcohol. Diferentes drogas estimulan
la liberación de la dopamina en el estriado ventral y refuerzan así el consumo. El aumento de la liberación subcortical de dopamina se ha asociado también con la patogénesis de los síntomas positivos en la
esquizofrenia y puede estar conducido por una disfunción dopaminérgica prefrontal. Estos hallazgos
aparentemente heterogéneos se pueden explicar por investigaciones recientes en primates no humanos.
Según estos estudios, la anticipación de la recompensa pero no el consumo anticipado de la recompensa se acompaña de una liberación fásica de dopamina en el estriado y la corteza prefrontal. En el estriado, la liberación fásica de dopamina afecta ante todo a la motivación, la activación psicomotriz y el
anhelo de la recompensa, mientras que en la corteza prefrontal, la estimulación dopaminérgica está
implicada en la activación de la memoria operativa y la anticipación de la recompensa. En el alcoholismo, estímulos anteriormente neutrales que se han asociado con la ingesta de alcohol se pueden convertir en claves condicionadas que activen la liberación fásica de dopamina y el anhelo de la recompensa. En la esquizofrenia, la activación inducida por estrés o caótica de la liberación de dopamina
puede atribuir saliencia de incentivo a estímulos por lo demás irrelevantes y, así, estar implicada en la
patogénesis del estado de ánimo delirante y otros síntomas positivos. Los estudios en humanos y primates no humanos ponen de relieve el papel de la neurotransmisión dopaminérgica en la anticipación
de la recompensa y su disfunción en diferentes enfermedades neuropsiquiátricas.
hipótesis de la anhedonia / dopamina / prominencia de incentivo / síntomas negativos / síntomas
positivos
LA DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA EN LAS
ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS
Se observan indicadores de disfunción dopaminérgica central en varias enfermedades neuropsiquiátricas.
La disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica
está implicada en la patogénesis de los trastornos extra-
piramidales [52, 76], la esquizofrenia [9, 71] y la adicción a las drogas y al alcohol [16, 75]. Para explicar los
correlatos psicopatológicos supuestamente diferentes
de la disfunción dopaminérgica central, algunos autores
han propuesto que la neurotransmisión dopaminérgica
prefrontal favorece la función ejecutiva y la memoria
operativa, mientras que la liberación de dopamina en el
Heinz A. Dopaminergic dysfunction in alcoholism and schizophrenia-psychopathological and behavioral correlates. Eur Psychiatry 2002; 17:
9-16.
Disfunción dopaminérgica en el alcoholismo y la esquizofrenia
estriado ventral estimula la motivación y la liberación
de dopamina en el estriado dorsal interactúa con la función psicomotriz [16, 53, 71]. En la esquizofrenia, se ha
supuesto que una reducción en la liberación prefrontal
de dopamina se asociaba con síntomas negativos como
los déficit cognitivos o motivacionales, mientras que
una desinhibición de la liberación de dopamina del
estriado se puede asociar con la manifestación de síntomas positivos como las ideas delirantes y las alucinaciones [71]. Un área potencial de interés para la patogénesis de los síntomas positivos es el estriado ventral
(núcleo accumbens), pues la liberación de dopamina en
el estriado dorsal, es decir, el caudado y el putamen, se
asocia más bien con trastornos extrapiramidales que
con síntomas psiquiátricos [52, 76]. Sin embargo, una
liberación de dopamina en el estriado ventral inducida
por drogas no sólo se ha asociado con la patogénesis de
los síntomas esquizofrénicos positivos sino también
con los efectos reforzadores de la ingesta de drogas
[75]. Se ha propuesto que la liberación de dopamina en
este sistema denominado "de recompensa" se asocia
con estados de ánimo positivos como el placer o la
euforia, que refuerzan el consumo posterior de drogas
[4, 65]. Sin embargo, no está claro por qué la liberación
de dopamina en el estriado ventral debería causar estados de ánimo positivos en los alcohólicos pero no en
los esquizofrénicos, que pueden por el contrario sufrir
ideas delirantes y alucinaciones asociadas a la dopamina. En este ensayo, revisaremos los datos de la disfunción dopaminérgica en la esquizofrenia y la dependencia del alcohol y analizaremos algunos estudios
recientes en humanos y primates no humanos que pueden ayudar a comprender los correlatos psicopatológicos de la disfunción dopaminérgica central.
LA DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA EN LA
DEPENDENCIA DEL ALCOHOL
El consumo agudo y crónico de alcohol estimula la
tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas en el
estriado ventral y en menor grado también en el estriado dorsal. La liberación de dopamina asociada a la droga refuerza todos los patrones de conducta que causaron la descarga de este neurotransmisor en el estriado
ventral (núcleo accumbens) [36, 48]. Por tanto, cabe
referirse al estriado ventral como al "sistema de recompensa dopaminérgico". En experimentos animales y
estudios humanos, la ingesta de alcohol a largo plazo se
asociaba con una regulación por disminución postsináptica de la función y la disponibilidad del receptor D2
239
para la dopamina [33, 55, 68]. Esta reducción en la neurotransmisión dopaminérgica postsináptica puede
representar una regulación por disminución no adaptativa de los receptores D2 que evita la activación excesiva de la neurotransmisión dopaminérgica del estriado y
asegura la homeostasis [40]. La sensibilidad de los
receptores D2 centrales para la dopamina se puede
medir también en estudios de provocación con dopamina frente a apomorfina, y se encontró que estaba reducida en algunos alcohólicos con una duración larga de
la enfermedad [3]. La sensibilidad del receptor de dopamina se recuperaba dentro de la primera semana de
abstinencia; sin embargo, esta recuperación se retrasaba
entre los pacientes con riesgo de recaída alto [25, 26] y
se encontró que estaba reducida en algunos pacientes
después de 3 meses de abstinencia incluso [15].
Es difícil explicar por qué la regulación por disminución de los receptores D2 postsinápticos persiste
durante las primeras semanas de abstinencia entre los
alcohólicos con una respuesta posterior mala del tratamiento. La constitución genética del receptor D2 para la
dopamina no estaba asociada con la prolongación de la
recuperación de la sensibilidad del receptor D2 [18, 28].
Tampoco había una diferencia significativa en la cantidad de ingesta de alcohol previa entre los pacientes con
recuperación rápida frente a prolongada de la sensibilidad del receptor de dopamina postsináptico [15, 25,
26]. Aunque la regulación por disminución de los
receptores D2 postsinápticos durante la intoxicación
crónica con alcohol se puede interpretar como una neuroadaptación que contrarresta la liberación de dopamina inducida por el alcohol, no es posible encontrar esta
liberación de dopamina inmediatamente después de la
destoxificación. En experimentos animales, se ha
encontrado una reducción rápida en la liberación de
dopamina presináptica durante las primeras horas de la
destoxificación, cuando terminó la liberación de dopamina asociada al etanol [56]. Algunos autores propusieron que la liberación de dopamina presináptica puede
volver entonces a los niveles de línea de base, mientras
que los receptores D2 postsinápticos muestran una recuperación prolongada, que resulta en un déficit neto en
la neurotransmisión dopaminérgica del estriado. Esta
disfunción dopaminérgica en el sistema de recompensa
del cerebro puede causar disforia, depresión o anhedonia, la incapacidad para experimentar placer [24, 56].
Se podría consumir entonces alcohol para mejorar el
estado de ánimo negativo.
Sin embargo, un estudio en alcohólicos destoxificados no apoyó esta hipótesis: los pacientes dependientes
del alcohol con reducción de la sensibilidad del receptor
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A. Heinz
para la dopamina mostraron un riesgo de recaída más
alto y menos cautela y estados de ánimo negativos comparado con los pacientes que pudieron mantenerse abstinentes durante el periodo de observación de 6 meses
[27]. En cambio, varios estudios humanos indicaron que
la producción de dopamina presináptica y el recambio
de dopamina pueden ser elevados entre los alcohólicos
con mala evolución al tratamiento durante las primeras
semanas de abstinencia [17, 20, 26, 65]. Por consiguiente, la recuperación prolongada de los receptores D2
postsinápticos se puede deber a los efectos persistentes
de la liberación presináptica de dopamina [27]. Así, la
destoxificación se puede asociar con una reducción rápida en la liberación presináptica de dopamina [56], a la
que sigue un aumento de mayor duración en el recambio de dopamina entre los pacientes con un riesgo de
recaída alto [19, 20, 26, 65]. Pero si es así, ¿cuál podría
ser la causa de este aumento en el recambio de dopamina durante la abstinencia temprana?
Sensibilización de la liberación de dopamina en
alcohólicos después de la destoxificación
El aumento de metabolitos de dopamina en el líquido
cefalorraquídeo de los alcohólicos con riesgo de recaída
alto puede estar causado por una disfunción de la recaptación de dopamina debida a una reducción de los transportadores de dopamina del estriado [64]. En un estudio
combinado de imágenes cerebrales y microdiálisis en
primates, una disponibilidad baja de transportadores de
dopamina del estriado se asoció con concentraciones
extracelulares altas de dopamina [22]. Sin embargo,
contrariamente a un primer informe de reducción de los
transportadores de dopamina en un subgrupo de alcohólicos abstinentes [64], varios estudios no pudieron replicar el hallazgo [29, 68]. Un estudio de Laine y cols. [42]
puede resolver la controversia. Este trabajo mostró que
había una reducción de los transportadores de dopamina
después de 4 días pero no después de 4 semanas de abstinencia. Por tanto, la reducción observada en la capacidad de recaptación de dopamina se recupera con demasiada rapidez para explicar los aumentos de mayor
duración observados en la tasa de recambio de dopamina [14, 15] o la reducción prolongada de sensibilidad
del receptor D2 central [20].
Una explicación distinta apunta al papel de la sensibilización y propone que, entre los alcohólicos abstinentes con riesgo de recaída alto, el aumento de la tasa
de producción y recambio de dopamina [19, 20, 26, 65]
se puede derivar de los efectos de una sensibilización
de la liberación de dopamina presináptica o interactuar
con ellos. Neurobiológicamente, esta sensibilización de
la liberación de dopamina del estriado se puede deber a
la alteración de las funciones de entrada de los sistemas
neurotransmisores que regulan la neurotransmisión
dopaminérgica en los ganglios basales. La liberación de
dopamina del estriado es modulada por diversos sistemas neurotransmisores que incluyen la neurotransmisión glutamatérgica, serotonérgica y opioidérgica [8,
37, 62]. La liberación de dopamina en el estriado ventral puede aumentar más si hay disfunción adicional en
la neurotransmisión serotonérgica u opioidérgica. Se ha
mostrado que un déficit en el recambio tanto de endorfina como de serotonina [32, 35] predispone a algunos
individuos al alcoholismo y puede acompañarse de una
regulación compensatoria por incremento de los receptores 5-HT3 y opiáceos-µ postsinápticos [12, 21, 32,
35]. La liberación inducida por alcohol de endorfinas y
serotonina [12, 21, 44] puede aumentar la descarga de
dopamina del estriado vía los receptores opiáceos-µ y
de 5-HT3 [8, 62]. En la actualidad no se sabe si una disfunción de la neurotransmisión serotonérgica u opioidérgica contribuye a la sensibilización asociada al alcohol de la neurotransmisión dopaminérgica del estriado.
Por otra parte, la neurotransmisión glutamatérgica se
ha asociado repetidas veces con la sensibilización de la
liberación de dopamina del estriado en la drogadicción
[37, 67]. La cantidad y calidad de la recompensa adquirida se codifica en la corteza prefrontal [70], donde se
originan las proyecciones glutamatérgicas que controlan la liberación de dopamina del estriado [63]. El glutamato interactúa con una serie de receptores glutamatérgicos, incluidos el AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi5-metil-isoxalona propiónico), el NMDA (N-metil-Daspartato) y el receptor para el glutamato metabótropo
(mGluR) [10]. Se ha implicado al receptor para el
NMDA en el desarrollo de la potenciación a largo plazo (PLP), un mecanismo de aprendizaje de Hebb que
aumenta la fuerza sináptica entre dos células que están
activas al mismo tiempo. La sensibilización inducida
por drogas de la neurotransmisión dopaminérgica del
estriado depende de la activación glutamatérgica de los
receptores para el NMDA y la inducción de potenciación a largo plazo de las corrientes mediadas por el
AMPA en las células de dopamina del mesencéfalo [37,
67]. La información contextual pertinente a la recompensa previamente adquirida se puede codificar en el
hipocampo, un área del cerebro que controla la excitabilidad de los conjuntos neuronales en el estriado ventral [5, 50]. La estimulación del hipocampo inducía
liberación de dopamina mediada por NMDA/AMPA en
Disfunción dopaminérgica en el alcoholismo y la esquizofrenia
el estriado ventral y una recaída en la conducta de búsqueda de droga en experimentos animales [69]. El consumo crónico de alcohol induce regulación por incremento de los receptores de NMDA [66], lo que puede
promover la sensibilización de la liberación de dopamina del estriado. Así, la ingesta de alcohol y la presentación de estímulos contextuales asociados con el alcohol
puede evocar una liberación de dopamina específicamente fuerte en el estriado ventral.
Correlatos psicopatológicos y conductuales de la
sensibilización de la liberación de dopamina
Robinson y Berridge propusieron que la drogodependencia se asocia con un aumento y sensibilización de la
respuesta dopaminérgica a dosis preparatorias (priming)
de droga y a estímulos condicionados asociados a la
droga [54]. Afirmaron además que esta sensibilización
de la liberación de dopamina no se asocia con el gusto
por la droga, porque la destrucción casi completa del
sistema dopaminérgico abolía la motivación para la
ingesta de droga pero no las reacciones hedónicas a los
efectos placenteros de la droga [4]. A partir de una revisión de las publicaciones, Robinson y Berridge [54] propusieron que una sensibilización de la respuesta de la
dopamina en el estriado ventral atribuye prominencia de
incentivo a las claves asociadas a la droga y, así, aumenta sus efectos motivacionales. Sin embargo, la liberación
de dopamina no acompaña regularmente al consumo de
droga. Por tanto, Robinson y Berridge [54] formaron la
hipótesis de que la estimulación dopaminérgica del sistema de recompensa media el deseo de droga (anhelo)
pero no el gusto por ella. Se analizarán las implicaciones potenciales para otras enfermedades neuropsiquiátricas después de una revisión de la disfunción dopaminérgica en la esquizofrenia.
241
embargo, fue difícil conseguir datos empíricos para una
regulación por incremento de los receptores D2 del
estriado en esquizofrénicos que no habían tomado antes
medicamentos cuando las primeras observaciones no se
confirmaron en estudios posteriores [17, 77]. Grace
[23] propuso que es un aumento fásico dependiente del
estímulo en la liberación de dopamina presináptica y no
una regulación por incremento de los receptores de
dopamina postsinápticos lo que caracteriza la disfunción dopaminérgica en la esquizofrenia. En efecto, se
encontró un aumento fásico en la liberación subcortical
de dopamina después de estimulación monoaminérgica
de la corteza prefrontal en primates no humanos con
una lesión límbica neonatal, comparado con primates
con una lesión adulta y animales de control [57]. La
cantidad de liberación de dopamina dependiente del
estímulo evaluada por microdiálisis correlacionó con
una reducción de la fijación de radioligandos en vivo a
los receptores D2 de dopamina del estriado [31]. Esta
observación indica que las imágenes del cerebro en
vivo se pueden utilizar para evaluar indirectamente las
concentraciones de dopamina sinápticas [6, 43].
Estudios recientes en pacientes esquizofrénicos confirmaron la hipótesis del aumento de la producción de
dopamina presináptica [13, 34] y la liberación fásica de
dopamina inducida por el estímulo [2, 6, 43]. El bloqueo adicional de los receptores de glutamato NMDA
aumentó la liberación de dopamina dependiente del
estímulo del estriado [7, 39]. Esta observación indica
que la estimulación de la liberación subcortical de
dopamina puede causarla una disfunción glutamatérgica cortical, que lleva a una desinhibición de las proyecciones glutamatérgicas estimulatorias a las células de
dopamina del mesencéfalo [41]. Entre los esquizofrénicos, se ha encontrado aumento en las concentraciones
de dopamina sináptica del estriado sobre todo en el curso temprano de la enfermedad y se ha asociado con los
síntomas positivos [2].
LA HIPÓTESIS DE LA DOPAMINA DE LA
ESQUIZOFRENIA: HALLAZGOS ANTIGUOS Y
NUEVOS
Déficit de la memoria operativa y disregulación
dopaminérgica prefrontal
Varios autores propusieron que una disfunción evolutivamente temprana de las redes fronto-temporolímbicas puede inducir una desinhibición de la neurotransmisión dopaminérgica subcortical [49, 72]. Los experimentos animales confirmaron la hipótesis de que sólo
las lesiones evolutivamente tempranas de las cortezas
temporolímbicas inducen una disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica del estriado [45]. Sin
La inervación dopaminérgica de la corteza prefrontal
puede ser de importancia fundamental para memorizar
los requisitos espaciales y de otro tipo de la tarea en
una prueba de memoria operativa [14]. Durante una
tarea de "respuesta con intervalo" en la que se ha de
recordar cierto patrón espacial durante una cantidad
limitada de tiempo, la entrada fásica de dopamina activa neuronas prefrontales que no sólo almacenan infor-
242
A. Heinz
mación espacial específica [73] sino también detalles
de la recompensa que se puede adquirir después de
finalizar con éxito la tarea [70]. Los déficit de la memoria operativa se han asociado repetidas veces con disfunción prefrontal en la esquizofrenia, y mejoran después de una provocación monoaminérgica con
anfetamina [47, 72]. Sin embargo, además de estos
datos indirectos de un déficit de monoaminas cortical,
la base de datos sobre la disfunción dopaminérgica cortical en la esquizofrenia es pequeña y polémica. En un
estudio de imágenes cerebrales en vivo, Okubo y cols.
[51] comunicaron una reducción en los receptores D1
para la dopamina prefrontales, extremo que Karlsson y
colaboradores no confirmaron [38]. Los estudios en primates no humanos de Williams y Goldman-Rakic [73]
indican que el bloqueo de los receptores D1 y D2 para la
dopamina no sólo interfiere la memoria operativa, sino
que el rendimiento en la tarea se deteriora también después de la activación excesiva de los receptores D1.
Pero ¿hay algún dato de que no sólo la liberación subcortical de dopamina sino también la cortical puedan
experimentar un aumento fásico entre los pacientes
esquizofrénicos?
LIBERACIÓN DE DOPAMINA Y ATENCIÓN A
ESTÍMULOS INDICADORES DE LA
RECOMPENSA
La asociación entre los síntomas psicopatológicos y
la disfunción dopaminérgica en la esquizofrenia se oculta a menudo por el hecho de que los esquizofrénicos rinden peor en una gran cantidad de tareas y que cualquier
asociación con hallazgos neurobiológicos se puede
deber a factores inespecíficos como la gravedad de la
enfermedad, más bien que a la causa biológica. Sin
embargo, hay unas pocas tareas en las que los esquizofrénicos rinden mejor de hecho que los casos normales.
En uno de estos paradigmas de tarea, la "inhibición
latente", el condicionamiento a un estímulo se retarda si
el estímulo se ha presentado antes sin consecuencias
reforzadoras. Por regla general, este retardo no está presente en los esquizofrénicos [46]. Lubow y Gewirtz [46]
propusieron que los esquizofrénicos no muestran inhibición latente porque el procesamiento de atención automática no filtra el estímulo debido a la asociación previa "estímulo-ausencia de consecuencia". Como
resultado, el estímulo lo procesa la atención controlada
en la memoria a corto plazo. Ya que la inhibición latente se reduce también después de la aplicación de anfetamina, Lubow y Gewirtz [46] propusieron que la falta de
antes del condicionamiento
Luz
Recompensa
después del condicionamiento
Luz
Comienzo del movimiento
del brazo
Recompensa
durante el aprendizaje
Luz
Recompensa
después del aprendizaje
Luz
Comienzo del movimiento
condicionada del brazo
Recompensa
Figura 1. La llegada de una recompensa inesperada (trozos de
plátano) antes de aprender una tarea condicionada (arriba) se
acompaña de aumentos fásicos de la liberación de dopamina.
Después que el primate aprende que un estímulo condicionado
predice la recompensa de comida, las neuronas dopaminérgicas descargan después de la presentación del estímulo condicionado (la presentación de una luz), pero no ante la llegada
predicha de la recompensa de alimento (abajo). Schultz y colaboradores concluyeron que la liberación fásica de dopamina
acompaña a las recompensas no predichas y a las claves condicionadas que predicen la recompensa; atribuye prominencia
de incentivo a estas claves asociadas con la recompensa pero
no es necesaria para experimentar el placer del consumo de la
recompensa (modificado según Schultz y cols., 1993).
inhibición latente en los esquizofrénicos se puede deber
también a una sobreactivación dopaminérgica.
Una serie de estudios de primates no humanos por
Schultz y colaboradores [59, 60] indicó que la neurotransmisión dopaminérgica puede afectar a la atribución
de prominencia de incentivo a los estímulos asociados
con la recompensa. Schultz y otros [59] observaron que
la llegada inesperada de la recompensa (pero no del castigo) se acompaña por un aumento fásico en la liberación
de dopamina en el estriado ventral y en un grado menor
Disfunción dopaminérgica en el alcoholismo y la esquizofrenia
también en la corteza prefrontal y el estriado dorsal. Sin
embargo, tan pronto como el primate aprende que la
recompensa alimenticia se puede adquirir por la respuesta operante después de un estímulo condicionado, las
neuronas dopaminérgicas descargan después de la presentación de la clave condicionada pero no cuando la
recompensa de alimento llega realmente (figura 1; [49,
60]). Schultz y colaboradores [59, 60] concluyeron que
el placer que acompaña al consumo de la recompensa de
alimento no depende de la liberación fásica de dopamina
y que el papel del sistema de recompensa dopaminérgico es dirigir la atención hacia los estímulos indicadores
de la recompensa y predecir ésta.
Fue sobre la base de los estudios de Schultz y otros
como Robinson y Berridge [54] propusieron que la
neurotransmisión dopaminérgica puede atribuir prominencia de incentivo a claves asociadas al fármaco,
pero no es necesaria para los efectos placenteros del
consumo de la droga. En ese caso, la presentación de
claves asociadas a la droga puede activar la liberación
fásica de dopamina, que en el estriado ventral media
efectos apetitivos positivos, motivacionales ("deseo de
droga"). En la corteza prefrontal, la liberación fásica
de dopamina puede activar neuronas específicas que
favorecen la memoria operativa y codifican información pertinente sobre la recompensa que se ha asociado antes con el estímulo [61, 70, 73]. En la esquizofrenia, una activación excesiva caótica o inducida por
estrés [1] de la liberación fásica de dopamina puede
enfocar la atención sobre estímulos que no llevan
información pertinente y no tienen significación específica para otras personas. Esta atribución excesiva de
significado a claves por lo demás irrelevantes puede
desempeñar un papel importante en la patogénesis del
estado de ánimo delirante en el curso temprano de la
esquizofrenia.
Datos clínicos en apoyo de una atribución
dopaminérgica de la prominencia de incentivo
Según la hipótesis de que en la esquizofrenia temprana la activación excesiva dopaminérgica puede atribuir saliencia de incentivo a estímulos anteriormente
irrelevantes e inducir así un estado de ánimo delirante,
Abi-Dargham y colaboradores [2] observaron que se
encontraban aumentos de las concentraciones de dopamina sináptica en los estadios tempranos de la enfermedad, que correlacionaban con los síntomas positivos
y que respondían mejor al tratamiento neuroléptico. La
hipótesis alternativa de la anhedonia [24, 74], no obtu-
243
vo apoyo cuando se puso a prueba directamente en dos
estudios clínicos. En un primer estudio, se examinó a
esquizofrénicos con y sin medicación neuroléptica y se
comparó el grado de ocupación del receptor D2 para la
dopamina del estriado con el enlentecimiento psicomotor, el parkinsonismo y los síntomas negativos [30].
Tanto los déficit motivacionales (avolición/apatía)
como el aplanamiento afectivo, pero no la anhedonia,
correlacionaban con la reducción de la disponibilidad
del receptor D2 para la dopamina del estriado. Además,
el aplanamiento afectivo estaba correlacionado con la
gravedad del parkinsonismo y los déficit motivacionales se asociaban con el enlentecimiento psicomotor,
mientras que la anhedonia no correlacionaba con ninguna medida de la función psicomotriz. Como el enlentecimiento psicomotor es un indicador fiable de la
reducción de la neurotransmisión dopaminérgica en el
estriado, el estudio confirmó que el correlato psicopatológico primario de la disfunción dopaminérgica del
estriado puede ser una reducción de la respuesta emocional y motivacional a los estímulos indicadores de la
recompensa, pero no la anhedonia, la incapacidad para
experimentar placer durante el consumo de la recompensa [30].
En un segundo estudio, se evaluó la sensibilidad de
los receptores centrales para la dopamina con la liberación de hormona del crecimiento inducida por apomorfina entre los pacientes con depresión mayor, esquizofrenia, alcoholismo y dependencia de la heroína [58].
Los pacientes con depresión mayor y alcoholismo mostraron reducción de la sensibilidad del receptor de la
dopamina. De nuevo, se asociaba con la sensibilidad
del receptor de la dopamina el aplanamiento afectivo
pero no la anhedonia [58]. En conjunto, ninguno de los
dos estudios confirmó la "hipótesis de la anhedonia" de
Wise y cols. [74], sino que más bien apoyaron las hipótesis de Robinson y Berridge [54] y Schultz y cols. [60]
de que la neurotransmisión dopaminérgica en el sistema
de recompensa se asocia con la anticipación y el anhelo de la recompensa.
CONCLUSIONES
Los estudios en primates no humanos ofrecen una clave para el problema del correlato psicopatológico primario de la disfunción dopaminérgica central. Esos trabajos indican que un aumento fásico en la liberación de
dopamina en el estriado y la corteza prefontal acompaña
a la llegada de una recompensa inesperada pero no cuando es anticipada [59, 60]. Cuando la recompensa se anti-
244
A. Heinz
cipa debido a la presencia de los estímulos condicionados que preceden a la llegada de la recompensa, la descarga de dopamina se producirá en presencia de las claves condicionadas pero no del consumo de la
recompensa [60]. La descarga dopaminérgica fásica
dependiente del estímulo parece atribuir prominencia de
incentivo a las claves asociadas con la recompensa y
puede experimentarse subjetivamente como anticipación
y anhelo de la recompensa. Como diferentes drogas de
abuso estimulan con fuerza la liberación de dopamina,
las claves asociadas a la droga pueden evocar anhelo de
droga condicionado [54]. Una hipofunción del sistema
de recompensa dopaminérgico, inducido por la medicación neuroléptica, puede afectar en consecuencia a las
respuestas motivacionales y emocionales a las situaciones asociadas a la recompensa más bien que a la capacidad para experimentar placer [30]. Por otra parte, una
desinhibición inducida por estrés [1] o caótica de la liberación de dopamina subcortical y prefrontal en la psicosis esquizofrénica aguda se puede asociar con la atribución de prominencia hacia estímulos por lo demás
irrelevantes y puede ser importante específicamente en la
patogénesis del estado de ánimo delirante, cuando se
siente que las claves ambientales están empapadas de un
significado todavía no identificable pero muy importante
[11]. En conjunto, varias líneas de investigación ponen
de relieve la importancia del sistema de recompensa
dopaminérgico en la predicción de la recompensa y en la
patogénesis de la atribución de prominencia excesiva a
claves asociadas con la droga en el alcoholismo y a estímulos por lo demás irrelevantes en la esquizofrenia.
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