Enfermedad von Willebrand y embarazo

REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2007; VOL 2 (2): 137-142
CASO CLÍNICO
Enfermedad von Willebrand y embarazo
Valeria Schonstedt G1, Jorge Varas C2.
RESUMEN
Se presenta el ca so clínico de una pa ciente emba ra za da con el dia gnóstico de enfermeda d von
Willebra nd (EvW) oligosintomá tica .
La enfermeda d von Willebra nd corresponde a la coa gulopa tía heredita ria má s frecuente,
a fecta ndo del 1% a 2% de la pobla ción. Genera lmente es de presenta ción oligo o a sintomá tica ,
sin emba rgo en pa cientes emba ra za da s debe ser sospecha da frente a ca sos de metrorra gia con
sa ngra do concomita nte de mucosa s, a ntecedentes fa milia res y/o a ltera ciones del Tiempo
Pa rcia l de Trombopla stina (TTPK). Se debe confirma r el dia gnóstico y medir niveles de fa ctor
von Willebra nd (FvW) y fa ctor VIII (FVIII). Estos exá menes, junto a otros como a ctivida d del
cofa ctor ristocetina permiten cla sifica r a la EvW en 3 gra ndes grupos que determina n la
gra veda d y definen tra ta miento.
La s principa les complica ciones hemorrá gica s se presenta n como metrorra gia del primer
trimestre, hema toma espina l por a nestesia espina l y hemorra gia s pospa rto. La s complica ciones
hemorrá gica s en el recién na cido son muy infrecuentes.
El ma nejo de esta pa tología requiere de control en unida des de a lto riesgo obstétrico y debe
ma ntenerse estrecha rela ción con hema tólogos. Dentro de la s a lterna tiva s tera péutica s se
encuentra n la desmopresina , tera pia tra nsfusiona l, que incluye concentra dos de FVIII y FvW o
criopricipita dos, y a gentes a ntifibrinolíticos.
Palabr as clave: Coa gulopa tía s, enfermeda d von Willebra nd, emba ra zo, complica ciones
hemorrá gica s.
SUMMARY
An oligosymtoma tic von Willebra nd’s Disea se (vWD) pregna nt pa tient’s clinica l ca se is presented.
Von Willebra nd’s disea se is the most common inherited coa gulopa thy, a ffecting from 1 to 2 %
of the popula tion. Genera lly vWD is a n oligo or a symptoma tic disorder. Nevertheless it ca n be
suspected in pregna nt pa tients, when they present metrorrha gia with concomita nt bleeding of
mucosa , fa mily ba ckground a nd/or a ctiva ted pa rtia l thrombopla stin time a ltera tions (TTPK).
The dia gnosis must be confirmed a nd the levels of von Willebra nd (vWF) a nd VIII (FVIII)
1
Interna Medicina. Universidad de Chile, Facultad de Medicina. Campus Oriente.
2
Médico Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital
Dr. Luis Tisné Brousse.
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fa ctors a re to be mea sured. These exa ms, a long with others like ristocetin cofa ctor a ctivity,
a llow cla ssify the vWD in three ma jor groups which determine the gra vity a nd define the
trea tment.
The most common hemorrha gic complica tions a ppea r a s first trimester metrorrha gia , spina l
ha ema toma ca used by spina l a na esthetic a nd postpa rtum hemorrha gia . However,
hemorrha gic complica tions in the newborn a re ra re.
This pa thology requires to be ha ndled in a obstetric high risk control unity a nd with close
colla bora tion with ha ema tologists. Among the thera peutica l options a va ila ble we ca n find
desmopresin, tra nsfusiona l thera py (including FVIII concentra tes a nd FvW or cryoprecipita tes),
a nd a ntifibrinolytic a gents.
Key Words: Coa gulopa thies, von Willebra nd disea se, pregna ncy.
INTRODUCCIÓN
L
a enfermedad von Willebrand corresponde a la
coagulapatía hereditaria más frecuente, que afecta del 1% a 2% de la población general, siendo en un
pequeño porcentaje de los casos sintomática1-3. Se
produce por una alteración cuantitativa o funcional
del factor von Willebrand, una glicoproteína multimérica que se produce en el endotelio vascular y
megacariocitos, se almacena en los gránulos alfa y
cuerpos de Weibel-Palade respectivamente, y es
secretada al plasma y matriz extracelular del subendotelio. Su concentración normal en plasma es de 10
mg/l4. Esta proteína tiene dos funciones principales:
se enlaza al colágeno y a las plaquetas mediante el
receptor plaquetario de glicoproteína Ib (GpIb)
resultando esencial para la adhesión de las plaquetas
a las células endoteliales, y por otro lado, se une de
forma no covalente al factor VIII, protegiéndolo de
su degradación1.
Es necesario recordar que la hemostasia consta de
la coagulación primaria, que corresponde al proceso
de formación plaquetaria, y la secundaria, que consiste en una serie de reacciones del sistema de coagulación plasmática que dan lugar a la formación de
fibrina4. Por lo tanto, si bien el principal efecto de la
enfermedad von Willebrand está dado por la alteración que el factor von Willebrand produce en la
agregación plaquetaria, la deficiencia secundaria del
factor VIII altera la formación de la malla de fibrina
(coagulación secundaria). Esto último sucede también en los distintos tipos de hemofilias, pudiendo
ser confundido con esta patología. Las principales
manifestaciones clínicas de la enfermedad von Willebrand representan este efecto dual, manifestándose
con sangrados tras cirugías (característico de coagulopatías) y hemorragias de la mucosa como epistaxis y
metrorragia (característico de trombopenia).
El factor von Willebrand aumenta en ciertos
estados fisiológicos y patológicos como, durante el
embarazo, estrés e hipertiroidismo, y sus niveles
138
plasmáticos son de 60% a 70% mayores en pacientes
con grupos sanguíneo AB que O5.
CASO
CLÍNICO
Paciente de 26 años, multípara de uno con antecedente de parto normal. Inicia control en policlínico
de alto riesgo obstétrico a las 21 semanas de edad
gestacional, derivada desde consultorio, con el diagnóstico de enfermedad von Willebrand diagnosticada
a los 11 años, de curso oligosintomático y sin
requerimiento de fármacos. En los antecedentes
familiares destaca la presencia de tres de 4 hermanos, madre y familiares con esta patología.
La paciente fue estudiada con exámenes de
laboratorio en el año 2001, donde destaca un
recuento de plaquetas dentro de rangos normales,
FvW discretamente bajo (35%, normal: 48%-200%),
FVIII normal (72%), TTPK normal (31,5 seg.), factor
ristocetina levemente disminuido (31%, normal 36%165%) y tiempo de sangría normal de 4,0 seg. Estos
exámenes son sugerentes de EvW tipo 1.
A las 24 semanas de embarazo es hospitalizada
por metrorragia del segundo trimestre, presentando
concomitantemente epistaxis a repetición. A los 6
días de hospitalización se indica alta por cese del
sangrado, sin haber recibido terapia farmacológica
específica.
El embarazo cursa en buenas condiciones y la
estimación de peso se mantiene dentro del percentil
(Pc) 10 a 25 de la curva de crecimiento fetal (CC)
durante todo el embarazo.
En el último control ecográfico, a las 37+6
semanas, se detecta oligoamnios severo, presentando un índice de líquido amniótico (ILA) de 17. El
doppler de la arteria umbilical resulta normal. Se
decide realizar cesárea de urgencia por deterioro de
la unidad feto placentaria. Previo a la intervención
quirúrgica (4 horas antes) se le administró 8 unidades de crioprecipitado y 3 gramos de Espercil
ENFERMEDAD
diluidos en suero fisiológico, según indicación del
equipo de hematología. La intervención quirúrgica
resultó sin complicaciones. El recién nacido de sexo
masculino pesó 2.855 grs. y midió 49 cm, presentando un Apgar de 9-9.
Tanto la paciente como su hijo evolucionan
favorablemente, sin complicaciones hemorrágicas
durante el posparto, siendo dados de alta al cuarto
día de hospitalización.
CLASIFICACIÓN
DE ENFERMEDAD VON
WILLEBRAND
La enfermedad von Willebrand se clasifica en 3
grupos dependiendo del tipo de alteración de la
glicoproteína, y esto estaría determinado por una
alteración genética a nivel del brazo corto del
cromosoma 12. Dichas alteraciones se heredan de
forma autosómica dominante, con excepción del
fenotipo 3 y la variedad Normandía, que son heredados de forma autosómica recesiva. La importancia de
su clasificación radica en que para los distintos
fenotipos, existen diferentes tratamientos1.
– Tipo 1. Corresponde al 60% a 80% de todos los
casos y se caracteriza por presentar bajos niveles
plasmáticos de FvW (5% a 30% del porcentaje
normal del plasma), pero cualitativamente normales. Este grupo es el que presenta menor
severidad de los síntomas.
– Tipo 2. Corresponde al 10% a 30% de todos los
casos de EvW y se caracteriza por presentar
alteraciones cualitativas del FvW. A su vez, este
grupo es subdividido en 2A, 2B, 2M y 2N.
– El subtipo 2A es el más frecuente de su tipo. Su
característica principal es la deficiente unión a
las plaquetas. La cantidad de FvW y FVIII
suelen encontrarse dentro de rangos normales.
– El subtipo 2B resulta de una mutación que
produce un aumento de la afinidad del FvW a
los receptores GpIb de las plaquetas. Estas
uniones espontáneas son las responsables de
la presencia de agregados plaquetarios y su
consecuente plaquetopenia. La trombocitopenia se puede desarrollar o empeorar durante
el embarazo a causa del aumento fisiológico
de este factor o frente a tratamientos con
desmopresina. Mujeres que presentan trombopenia durante el embarazo son frecuentemente diagnosticadas de forma errónea como
púrpura trombocitopénica idiopática, resultando en una terapia innecesaria e inefectiva.
– El subtipo 2N (variedad Normandía) presenta
una alteración en el sitio de unión del FvW al
VON
WILLEBRAND
Y EMBARAZO
FVIII, perdiendo la capacidad para unirse a
éste y protegerlo de la degradación proteolítica en la circulación. Los niveles de FVIII se
encuentran bajos alcanzando incluso cifras
de entre 5% a 40% de lo normal, pero
manteniendo una adecuada función en la
agregación plaquetaria. Este patrón de alteración del factor VIII y FvW podría conducirnos a un erróneo diagnóstico de portación
de hemofilia A6.
– El subtipo 2M se caracteriza por una alteración del precursor del FvW, que se manifiesta
en una alteración de la adhesión plaquetaria
vía GpIb.
– Tipo 3: este grupo presenta un déficit severo en
la concentración plasmática del FvW (menos del
3% de los niveles normales) y un factor VIII bajo.
Corresponde a la forma más severa de presentación de la EvW.
CAMBIOS
HEMATOLÓGICOS DURANTE EMBARAZO
El embarazo normal se asocia con cambios en la
hemostasia que incluyen un aumento en la concentración de muchos factores de la coagulación, disminución en la concentración de anticoagulantes
naturales y disminución de la actividad fibrinolítica.
Estos cambios mantienen la función placentaria
durante el embarazo, pero pueden predisponer a
trombosis y complicaciones vasculares de la placenta7. En los embarazos normales, FvW y FVIII aumentan a partir del segundo trimestre, presentando su
pea k al término del embarazo, seguido de un retorno
abrupto a su nivel basal durante el puerperio. Estos
factores también presentan el mismo comportamiento en pacientes con enfermedad von Willebrand, lo
que explicaría la mejoría que presentan pacientes
con metrorragias durante el embarazo (ver Figura 1).
Esta respuesta hemostática depende del tipo y la
severidad de la enfermedad, pudiendo el tipo 1
alcanzar niveles normales, lo que podría dificultar su
diagnóstico durante el embarazo. El fenotipo 2
presenta un aumento más impreciso, y en relación al
tercer tipo, su incremento durante el embarazo es
francamente improbable8,9.
HEMORRAGIAS
DURANTE EL EMBARAZO
Durante el embarazo, cuando los niveles de FVIII y
FvW aún no aumentan de forma significativa, o no se
incrementarán por tratarse del tipo 3, las pacientes
con EvW se encuentran en riesgo de hemorragias.
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B. Paciente con EvW. Nivel F VIII UI/dl
A. Paciente sana. Nivel F VIII UI/dl
250
250
200
200
150
150
100
100
50
50
0
0
Figura 1. Concentración plasmática de FVIII durante el embarazo en una paciente sana (A), y en una paciente con
EvW (B).
Estudios hablan de 33% de metrorragia del primer
trimestre, y en relación a los abortos, ya sea
espontáneo o inducido, 10% se presenta con hemorragias severas que requieren de transfusión.
En relación a las hemorragias posparto, definidas
como aquel sangrado de más de 500 cc, éstas
complicarían entre 16% a 29% de los partos antes de
las primeras 24 horas, y de 20% a 29% tras las primeras
24 horas. El riesgo es mayor en el tipo 2 y 3, pudiendo
persistir el riesgo hasta 3 a 5 semanas posparto.
En relación a la anestesia regional, el riesgo se
basa en la posibilidad de producir un hematoma
espinal que produzca compresión medular. No existe
consenso sobre que niveles de FVIII y FvW son
seguros para estos procedimientos2.
COMPLICACIONES
NEONATALES
Complicaciones hemorrágicas del recién nacido con
enfermedad von Willebrand son excepcionales, describiéndose entre ellas la hemorragia intracerebral y
el hematoma cefálico, sangrado del cordón, y el
hematoma tras la inyección intramuscular de vitamina K. En un estudio de 55 partos no hubo ningún
caso de complicaciones neonatales2. De todas formas, se recomienda evitar procedimientos invasivos
en los recién nacidos, hasta descartar la enfermedad3. El diagnóstico de EvW se realiza a partir de
sangre del cordón. En los casos de EvW leve (tipo 1),
la enfermedad es subdiagnosticada dado el aumento
fisiológico de los factores pro-trombóticos (FVIII y
FvW) ya mencionados, pero los casos graves y los
que requerirán de mayor cuidado, serán detectados
con mayor sensibilidad10.
140
MANEJO
Y TRATAMIENTO
Al enfrentarnos a una paciente embarazada con
antecedentes de enfermedad von Willebrand o si
estamos sospechando dicha patología por la presencia de metrorragia en concomitancia a sangrado de
otras mucosas, historia familiar concordante y alteraciones del Tiempo Parcial de Tromboplastina
(TTPK), es necesario confirmar el diagnóstico y su
clasificación. Para esto debemos determinar niveles
de FvW, FVIII y plaquetas, y realizar pruebas de
coagulación (TTPK, Tiempo de Protrombina (TP) y
Tiempo de Sangría) y pruebas más específicas como
la actividad del cofactor de la ristocetina que describe la actividad que presenta el factor von Willebrand.
En relación al tratamiento, entre los fármacos
descritos como efectivos para el manejo de la EvW
en pacientes embarazadas se encuentran la desmopresina, concentrados derivados de plasma que
contengan FvW, y terapia no transfusional como
antifibrinolíticos.
– Desmopresina. Es un análogo sintético de la
vasopresina que produce una rápida liberación
del FvW desde los depósitos situados en las
células endoteliales, aumentando los niveles plasmáticos de FvW y FVIII. Es efectiva en pacientes
con EvW tipo 1, sin embargo en pacientes que
presentan el tipo 3, los sitios para el depósito de
este factor se encuentran vacíos, por lo que la
desmopresina no tendría efecto. En el caso de los
pacientes con EvW tipo 2, si bien los depósitos
de FvW son liberados a la circulación, debemos
recordar que su defecto corresponde a una
alteración de su estructura que determina una
ENFERMEDAD
alteración en su función, por lo que no se
corregirá la hemostasis, o ésta será deficiente. En
algunos casos, los subtipos 2A se ven beneficiados con este fármaco, sin embargo en el subtipo
2B se presentará un aumento de la agregación
plaquetaria con una consecuente trombocitopenia por consumo, por lo que su uso esta
contraindicado en este grupo5. No existen estudios ni consenso sobre su seguridad durante la
lactancia, sin embargo, su absorción vía oral es
insignificante (0.16 % de la dosis)2.
Si bien corresponde a uno de los tratamientos
más utilizados por hematólogos, su eficacia y
seguridad no ha sido estudiada sistemáticamente.
Entre las objeciones al uso de este fármaco de
forma prenatal se encuentran el potencial riesgo
de insuficiencia placentaria (como resultado de
una vasoconstricción), su efecto oxitócico y el
riesgo de hiponatremia materna y/o fetal, que en
los casos más severos se acompaña de convulsiones. Sin embargo, dado su predominante efecto
sobre receptores V2, el efecto vasoconstricor,
propio de la oxitocina, es mínimo, y en su forma
de inhalador intranasal, no tendría efecto sobre la
irrigación y contracción uterina2,5,8.
– Terapia transfusional. Se han usado crioprecipitados y concentrados de FVIII y FvW para prevención y tratamiento de hemorragias en pacientes
no respondedoras a terapias con desmopresina.
Se debe preferir el uso de concentrados FVIII y
FvW con respecto al crioprecipitado, ya que este
último no presenta tratamiento de eliminación
viral, lo cual expone a madre y feto a posibles
infecciones virales.
– Agentes antifibrinolíticos. Si bien estudios en
animales no han demostrado teratogenicidad, no
está establecida la seguridad de su uso en
humanos. En mujeres que se encuentran en
tratamiento con ácido tranexámico, los niveles
medidos en cordón umbilical alcanzan de 70% a
80% de los valores plasmáticos maternos. Estudios que evalúan su uso en pacientes que
presentan desprendimiento de placenta y otras
causas de hemorragia no han demostrado efectos
adversos2.
RECOMENDACIONES
1. Confirmar sospecha de EvW y cuantificar niveles
de FvW y FVIII durante el primer trimestre de
embarazo.
VON
WILLEBRAND
Y EMBARAZO
2. Control de la paciente en unidad de alto riesgo
obstétrico y evaluación por hematología.
3. Evaluar respuesta a tratamiento con desmopresina en caso necesario (contraindicado en el grupo
2B).
4. Controlar niveles de FVIII y FvW previo a parto.
5. Profilaxis del parto.
– Recomendaciones de la Sociedad Chilena de
Obstetricia y Ginecología establecen como
valores mínimos requeridos para el parto cifras
sobre 50 UI/dl de FVIII y FVW, y en el caso de
tratarse de una cesárea, estos aumentan a cifras
sobre 80 UI/dl de FVIII y >50 UI/dl de FvW. La
Federación Mundial de Hemofilia establece
que, tanto para parto vaginal como para la
anestesia epidural, se requiere como mínimo
40 UI/dl de FVIII, y sobre 50 UI/dl en el caso
de cesárea. En todo caso, este manejo debe ser
evaluado caso a caso en conjunto con hematología. La dosis de desmopresina endovenosa
(ev) es de 0,3 ug/kg y debe ser diluida en 50
cc. de suero fisiológico para su administración
(a pasar en 30 minutos). Su dosis máxima es de
20 mg-25 mg. Se debe tener presente los
posibles efectos adversos como taquicardia,
cefalea y rubor facial, que si bien son frecuentes, generalmente son leves1,3,10.
– Si la paciente no presenta respuesta a la
desmopresina, estaría indicado el uso de
concentrados de factor VIII y FvW, y como
segunda opción (dado la falta de inactivación
viral) los criopricipitados.
– Se puede agregar el uso de ácido tranexámico
en dosis de 10 a 15 mg/kg cada 8 horas, tanto
durante el preparto como durante el puerperio.
6. Deben evitarse maniobras invasivas de monitoreo
fetal, lesiones vaginales y el uso de fórceps o
espátulas de Thierry.
7. El control de hemorragias debe durar hasta 3 a 5
semanas posparto.
DISCUSIÓN
La enfermedad von Willebrand presenta una elevada
prevalencia en la población, siendo muchas veces
subdiagnosticada por presentarse principalmente en
sus formas más leves. La gran mayoría de las veces, la
paciente ya conoce su diagnóstico, y por lo general en
estos casos, ya se ha realizado los exámenes pertinentes. Es nuestro deber tener un alto grado de sospecha
frente a una paciente embarazada que presenta metrorragia y sangrado de mucosas concomitante. Recordar
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que si bien los exámenes de laboratorio son importantes para la confirmación diagnóstica y su clasificación,
es indispensable realizar una adecuada anamnesis y
examen físico. La historia clínica debe incluir antecedentes familiares y personales de coagulopatías, historia
de hemorragias importantes y/o persistentes, diferenciar si estas son espontáneas o secundaria a trauma o
cirugías, diferenciar si corresponden a un patrón de
alteración primaria de la hemostasia o por el contrario,
presenta características sugerentes de alteraciones de la
coagulación (hemostasia secundaria).
El manejo de estas pacientes debe estar en
estrecha relación con los hematólogos. Por otro
lado, es importante mantener controles frecuentes
y, por sobre todo, explicarle a la paciente la
importancia de mantener control prolongado tras el
parto.
Por último, no olvidar el importante significado
que tiene la relación médico-paciente, informando a
la paciente y su familia que se trata de un embarazo
de alto riesgo, no exento de complicaciones. Se debe
dar especial énfasis a la aclaración de dudas, atención a sus aprensiones y explicarle que un adecuado
control y manejo disminuyen significativamente el
número de complicaciones.
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