derivados del acido fenilacetico, procedimiento para su obtencion y

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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ES 2 065 242
kNúmero de solicitud: 9202523
kInt. Cl. : C07C 229/42
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ESPAÑA
C07C 69/66
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SOLICITUD DE PATENTE
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71 Solicitante/es: Farma-Lepori S.A.
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72 Inventor/es: Artús Surroca, Juan José y
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74 Agente: Curell Suñol, Marcelino
22 Fecha de presentación: 14.12.92
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Osi 7-9
08034 Barcelona, ES
43 Fecha de publicación de la solicitud: 01.02.95
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Rafecas Jané, Llorenc
43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud:
01.02.95
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A1
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54 Tı́tulo: Derivados del ácido fenilacético, procedimiento para su obtención y utilización correspon-
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diente.
57 Resumen:
Derivados del ácido fenilacético, procedimiento para
su obtención y utilización correspondiente; estos derivados se identifican por su fórmula III, donde R1 ,
R2 y R3 , son radicales metilo, etilo o propilo, indistintamente; o R2 y R3 , unidos en la forma representada por –(R2 ... R3 )–, constituyen un radical –(CH2 )n – con n = 4 ó 5; el procedimiento
comprende la reacción de una sal del diclofenac,
con un haloacetato de alquilo de fórmula X-CH2 COO-CR1R2 R3 (X ≡ Cl o Br) en un medio homogéneo. Se utilizan para la preparación del ácido 2[(2,6-diclorofenil-)amino]fenilacetoxiacético, por tratamiento con ácidos en medio anhidro.
Los derivados tienen actividad terapéutica con
analgésicos o antiinflamatorios.
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
La presente invención se refiere a derivados
del ácido fenilacético, particularmente del ácido
2 - [(2,6 - diclorofenil)amino]fenilacético, denominado comúnmente diclofenac, producto del que
se conocen sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias. La invención también se refiere a un
procedimiento para la obtención de dichos derivados y a un procedimiento de utilización para
la preparación del ácido 2 - [(2,6 - diclorofenil)
amino]fenilacetoxiacético, también conocido por
sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias.
Estado de la técnica
El diclofenac (de fórmula I) es un producto
con propiedades analgésicas y antiinflamatorias
conocido desde los años 60, y que ha sido ampliamente usado en forma de sal sódica, por vı́a
oral, rectal y parenteral. Debido a algunos de
sus efectos secundarios adversos (problemas gastrointestinales, principalmente), han sido numerosos los intentos de preparar derivados del diclofenac que, manteniendo o mejorando sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias, presenten
menores efectos secundarios adversos, o permitan otras vı́as de administración (p.ej., tópicas).
Uno de los derivados de diclofenac usados en
terapéutica es el ácido 2 - [(2,6 - diclorofenil)amino]fenilacetoxiacético (de fórmula II), descrito por primera vez en 1984 (EP - P - 0 119
932). No obstante, el diseño y preparación de nuevos agentes con buenas propiedades analgésicas y
antiinflamatorias, con pocos o nulos efectos secundarios y buenas vı́as de administración, sigue
siendo un problema de interés en la moderna terapéutica.
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La preparación del ácido 2 - [(2,6 - diclorofenil) amino]fenilacetoxiacético de fórmula II presenta la dificultad quı́mica de obtener un grupo
carboxı́lico libre en presencia de un ester de ácido
carboxı́lico que no ha de ser modificado. Para
resolver este problema se han propuesto dos soluciones: (a) realizar una hidrogenólisis del éster
bencı́lico de fórmula II (EP - P - 0 119 932), y (b)
tratar determinados ésteres del éster de fórmula
II con yodotrimetilsilano, obtenido in situ a partir de clorotrimetilsilano y yoduro sódico anhidro,
bajo atmósfera inerte y en acetonitrilo como disolvente (ES - P - 2.020.146), ésteres que, a su
vez, se obtienen a partir de diclofenac mediante
una reacción en medio heterogéneo y condiciones
de transferencia de fase (ES - P - 2.020.145).
Respecto al procedimiento (a), tal y como se
comenta en la patente ES 2.020.146, el inconveniente principal del procedimiento de hidrogenolisis radica en la necesidad de disponer de equipo
especial para manejo de gases a presión, y en el
riesgo que entraña el uso industrial de hidrógeno
y catalizadores. Por otra parte, la viabilidad del
método queda restringida al uso de los ésteres de
fórmula II susceptibles de hidrogenólisis, y más
concretamente al ester bencı́lico.
Aparentemente el procedimiento (b) significa
una solución a los problemas inherentes al procedimiento (a), aunque para ello se usa como reactivos clorotrimetilsilano y yoduro sódico, ambos relativamente caros, y como disolvente acetonitrilo,
muy tóxico; generándose además subproductos
o mezclas de disolventes (acetonitrilo/agua) con
problemas de eliminación.
De lo anterior se desprende que la preparación
a escala industrial del ácido 2 - [(2,6 - diclorofenil)
amino]fenilacetoxiacético todavı́a es un problema
técnico importante.
Descripción de la invención
Son objeto de la presente invención los ésteres
de alquilo terciario de fórmula III y sus solvatos
farmacéuticamente aceptables, donde R1 , R2 y
R3 , iguales o distintos, son radicales metilo, etilo
o propilo, indistintamente; o bien R2 y R3 , que
están unidos en la forma representada por - (R2 ....
R3 ) - , constituyen conjuntamente un radical (CH2 )n - con n = 4 ó 5. Se exceptúa el caso en
el que R1 = R2 = R3 = CH3 . Son especialmente
preferidos el producto donde R1 es metilo, y R2
y R3 son ambos etilo, y el producto en el cual R1
es metilo, y R2 y R3 constituyen conjuntamente
un radical - (CH2 )5 - . También son objeto de la
presente invención los productos anteriores para
su uso en terapéutica, especialmente para su uso
como agentes analgésicos o antiinflamatorios.
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También son objeto de la presente invención
las composiciones farmacéuticas que comprenden
una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de
los productos anteriores y cantidades adecuadas
de excipientes farmacéuticamente aceptables, ası́
como el uso de dichos productos para la manufactura de medicamentos analgésicos o antiinflamatorios.
También es objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento de obtención de
un éster de alquilo terciario de fórmula III o un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde R1 , R2 y R3 iguales o distintos, son radicales metilo, etilo o propilo, indistintamente; o bien
R2 y R3 , que están unidos en la forma representada por - (R2 .... R3 ) - , constituyen conjuntamente un radical - (CH2 )n - con n = 4 ó 5; que
comprende la reacción de la sal sódica o potásica
del diclofenac, con el correspondiente haloacetato
de alquilo de fórmula X - CH2 - COO - CR1 R2 R3 ,
donde X es cloro o bromo; este procedimiento está
caracterizado porque la reacción se realiza en un
medio homogéneo, en presencia de un disolvente
no prótico en el que los compuestos de partida
son solubles.
En una realización preferida del anterior procedimiento, se hace reaccionar la sal sódica del
diclofenac de fórmula I con un ligero exceso del
haloacetato de alquilo terciario correspondiente
(p.ej. los cloroacetatos de ter - butilo, 1 - etil 1 - metilpropilo o 1 - metilciclohexilo), en presencia de un disolvente no prótico de elevada polaridad (p. ej. dimetilformamida). Preferiblemente la reacción se realiza a una temperatura
de 50 a 70◦C. Cuando la reacción ha finalizado,
se deja enfriar a temperatura ambiente y se añade
un exceso de agua, con lo que precipita la mayor
parte del producto deseado, que se separa entonces por filtración. Tras purificarlo por recristalización en disolventes tipo hidrocarburo alifático
(p.ej. éteres de petróleo), se obtienen productos
de elevada pureza y punto de fusión definido.
Además de su utilidad terapéutica intrı́nseca,
los ésteres de alquilo terciario de fórmula III son
también útiles como intermedios de sı́ntesis para
la preparación del ácido 2 - [(2,6 - diclorofenil)amino]fenilacetoxiacético de fórmula II, usado
comercialmente como agente analgésico y antiinflamatorio. Ası́ pues, también es objeto de la presente invención un procedimiento de utilización
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de los derivados de fórmula III para la preparación del ácido de fórmula II a partir de un éster
de alquilo terciario de fórmula III o un solvato del
mismo, donde R1 , R2 y R3 son radicales metilo,
etilo o propilo; o bien R2 y R3 , que están unidos
en la forma representada por - (R2 ... R3 ) - , constituyen conjuntamente un radical - (CH2 )n - con n
= 4 ó 5; este procedimiento de utilización está caracterizado porque el éster de alquilo terciario de
fórmula III se trata con un ácido o una mezcla de
ácidos, en el seno de un disolvente. En realizaciones preferidas de este procedimiento, la reacción
se lleva a cabo en un medio anhidro, los ácidos
empleados son trifluoroacético, fórmico, acético,
sulfúrico, clorhı́drico, metanosulfónico, p - toluenosulfónico o ácidos sulfónicos ligados a resinas
perfluoradas, y el disolvente es el propio ácido o
la propia mezcla de ácidos, o es del tipo hidrocarburo (p.ej. tolueno), hidrocarburo halogenado
(p.ej. cloroformo o cloruro de metileno), cetona
(p.ej. metiletilcetona o metilisobutilcetona) o éter
(metilterbutiléter o dioxano). Especialmente preferido es el caso en el que en el producto de partida R1 = R2 = R3 = CH3 .
En las condiciones preferidas de reacción, el
éster de alquilo terciario de fórmula III se hace
reaccionar a temperaturas entre - 10◦ C y la temperatura de reflujo del disolvente; se usa desde
cantidades pequeñas de ácido hasta grandes excesos (p.ej. usando el propio ácido o mezcla de
ácidos como disolvente). Un proceso preferido
para el aislamiento del producto consiste en la
adición de un exceso de agua a temperatura ambiente para diluir el ácido empleado, después de
haber efectuado una concentración del disolvente
usado, cuando es preciso, para separar el producto final por filtración y lavado con agua o un
disolvente apropiado. Si la reacción se efectúa
con un ácido ligado a una resina, en primer lugar
se procede a la filtración de dicha resina en condiciones de solubilidad del producto de reacción.
El proceso, en su última fase consiste en la purificación del producto por recristalización en un
disolvente adecuado (p.ej. un hidrocarburo o un
éster).
A diferencia del procedimiento de preparación del ácido 2 - [(2,6 - diclorofenil)amino]fenilacetoxiacético descrito en la patente ES 2.020.146, que utiliza como productos
de partida ésteres de alquilo (lineales o ramificados) o de arilalquilo, el procedimiento objeto
de la presente invención resulta especı́fico para
ésteres de alquilo terciario. Ası́, a diferencia de
los ésteres de metilo ( - COOCH3 ), de alquilo
primario ( - COOCH2 R), de alquilo secundario ( - COOCHR2 ), de monoarilalquilo (p.ej., COOCH2 Ar) y de otros posibles, los ésteres de
alquilo terciario de fórmula (III) implicados en el
procedimiento objeto de la presente invención sufren - de forma altamente especı́fica - una reacción
de eliminación por tratamiento con ácido, preferiblemente en medio anhidro. En el caso concreto del procedimiento de preparación del ácido
2 - [(2,6 - diclorofenil)amino]fenilacetoxiacético
(II), esta alta especificidad resulta extraordinariamente útil, dada la presencia en la molécula
de (II) de un grupo éster de alquilo primario que
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no ha de ser modificado. Ası́, el procedimiento
de la presente invención permite la obtención del
ácido de fórmula II con rendimientos muy elevados (superiores al 90 % en algunos casos) y
con una pureza extraordinaria. Además, los reactivos utilizados son ácidos corrientes y de muy
bajo coste, y los subproductos de la eliminación
son alquenos, no tóxicos y fácilmente eliminables
(volátiles). Otras ventajas notables que presenta
este procedimiento son su fácil transporte a escala de producción industrial, y la suavidad y la
seguridad de sus condiciones de reacción, que no
son peligrosas ni implican tecnologı́a compleja.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de 2 - [(2.6 - diclorofenil)amino] - fenilacetoxiacetato de ter - butilo
(fórmula III con R1 = R2 = R3 = CH3 )
Se disolvieron, bajo atmósfera de nitrógeno,
10 gramos de diclofenac sódico en 70 ml de dimetilformamida (DMF) y se llevó a una temperatura entre 50 y 70◦C. Entonces se añadieron 5,6
g de cloroacetato de ter - butilo y se continuó la
reacción a la misma temperatura por espacio de
2 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente
y se añadió un exceso de agua. Se filtró el producto obtenido y se secó, obteniéndose el 2 - [(2,6
- diclorofenil)amino] fenilacetoxiacetato de ter butilo con un rendimiento del 89 %. Punto de
fusión: 89.5 - 91.5◦C (recristalizado de éter de
petróleo).
Ejemplo 2: Preparación de 2 - [(2,6 - diclorofenil)amino] - fenilacetoxiacetato de 1 - etil - 1 metilipropilo (fórmula III con R1 = CH3 y R2 =
R3 = CH2 CH3 )
Operando de forma análoga a la del ejemplo 1,
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pero substituyendo el cloroacetato de ter - butilo
por cloroacetato de 1 - etil - 1 - metilpropilo (preparado previamente según el método de sı́ntesis
descrito en Org. Synth. Coll. Vol. III, p. 142
- 4), se obtuvo el producto del tı́tulo con un p.f.
78.5 - 80◦C.
Ejemplo 3: Preparación de 2 - [(2,6 - diclorofenil)amino] - fenilacetoxiacetato de 1 - metilciclohexilo (fórmula III con R1 = CH3 , y - (R2 R3 )
- = - (CH2 )5 - )
Operando de forma análoga a la del ejemplo
1, pero substituyendo el cloroacetato de ter - butilo por cloroacetato de 1 - metilciclohexilo (preparado previamente según el método de sı́ntesis
descrito en Org. Synth. Coll. Vol. III, p. 142 4), se obtuvo el producto del tı́tulo con un p.f. 60
- 62◦ C.
Ejemplo 4: Preparación del ácido 2 - [(2.6 - diclorofenil) - amino]fenilacetoxiacético (II)
Se
agitaron bajo atmósfera de nitrógeno 10 g de 2
- [(2,6 - diclorofenil)amino]fenilacetoxiacetato de
terbutilo en 37 g de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. Después de una hora de agitación, se concentró por evaporación a vacı́o y el
residuo se dispersó en agua. Tras filtración, lavado y secado a 40◦ C, se obtuvo el producto del
tı́tulo, con un rendimiento del 76 %. Punto de
fusión 149.5 - 151◦C (recristalizado en tolueno).
En un ensayo análogo, tratando 10 g de 2 [(2,6 - diclorofenil) amino]fenilacetoxiacetato de
ter - butilo con 34 g de ácido fórmico anhidro a
50◦C durante 2 horas, se obtuvo el producto del
tı́tulo con un rendimiento del 91 %.
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REIVINDICACIONES
1. Derivados del ácido fenilacético, de fórmula
III
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y sus solvatos farmacéuticamente aceptables,
donde R1 R2 y R3 , iguales o distintos, son radicales metilo, etilo o propilo, indistintamente; o
bien R2 y R3 , que están unidos en la forma representada por - (R2 ... R3 ) - , constituyen conjuntamente un radical - (CH2 )n - , con n= 4 ó 5,
excluyéndose la significación en la que R1 = R2 =
R3 = CH3 .
2. Derivado según la reivindicación 1, donde
R1 es metilo, y R2 y R3 son ambos etilo.
3. Derivado según la reivindicación 1, donde
R1 es metilo, y R2 y R3 constituyen conjuntamente un radical - (CH 2 )5 - .
4. Utilización de derivados del ácido fenilacético de fórmula III
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para la preparación de composiciones farmacéuticas.
5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque dichas composiciones farmacéuticas son analgésicas o antiinflamatorias.
6. Composición farmacéutica que comprende
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
derivado del ácido fenilacético de fórmula III
según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3
y (b) cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Procedimiento de obtención de derivados
del ácido fenilacético de fórmula (III)
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y sus solvatos farmacéuticamente aceptables,
donde R1 R2 y R3 , iguales o distintos, son radicales metilo, etilo o propilo, indistintamente; o
bien R2 y R3 , que están unidos en la forma representada por - (R2 ... R3 ) - , constituyen conjuntamente un radical - (CH2 )n - , con n= 4 ó 5, comprendiendo la reacción de la sal sódica o potásica
del ácido 2 - [(2,6 - diclorofenil)amino]fenilacético,
con el correspondiente haloacetato de alquilo de
fórmula X - CH2 - COO - CR1 R2 R3 , donde X
es cloro o bromo, caracterizado porque dicha
reacción se realiza en un medio homogéneo, en
presencia de un disolvente no prótico en el que
los compuestos de partida son solubles.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque dicha reacción tiene lugar
con un ligero exceso de dicho haloacetato de alquilo.
9. Procedimiento según la reivindicación 7
u 8, caracterizado porque dicho disolvente no
prótico es de elevada polaridad.
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10. Procedimiento de utilización de los derivados del ácido fenilacético de fórmula III
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donde R1 , R2 y R3 , iguales o distintos, son radicales metilo, etilo o propilo, indistintamente; o
bien R2 y R3 , que están unidos en la forma representada por - (R2 ... R3 ) - , constituyen conjun-
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tamente un radical - (CH2 )n - con n= 4 ó 5,
para la preparación del ácido 2 - [(2,6 - diclorofenil)amino]fenilacetoxiacético, caracterizado
porque dichos derivados de fórmula III son sometidos a un tratamiento con un ácido o una mezcla
de ácidos, en el seno de un disolvente.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque dicho tratamiento se lleva
a cabo en un medio anhidro.
12. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque dichos ácidos son trifluoroacético, fórmico, acético, sulfúrico, clorhı́drico,
metanosulfónico, p - toluenosulfónico o ácidos
sulfónicos ligados a resinas perfluoradas.
13. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque dicho disolvente es el propio ácido o la propia mezcla de ácidos, o es del
tipo hidrocarburo, hidrocarburo halogenado, cetona o éter.
14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque R1 = R2
= R3 ≡ CH3 .
kES 2 065 242
kN. solicitud: 9202523
kFecha de presentación de la solicitud: 14.12.92
kFecha de prioridad:
OFICINA ESPAÑOLA
DE PATENTES Y MARCAS
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INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
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C07C 229/42, 69/66 // A61K 31/19
DOCUMENTOS RELEVANTES
Categorı́a
Documentos citados
Reivindicaciones
afectadas
X
EP-A-335164 (MERCLE)
* Tabla 3; reivindicación 2 *
1,4,6
X
ES-A-2020145 (PRODESFARMA)
* Reivindicación 1 *
7
A
ES-A-2020146 (PRODESFARMA)
* Todo el documento *
1-14
Categorı́a de los documentos citados
X: de particular relevancia
O: referido a divulgación no escrita
Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la
P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación
misma categorı́a
A: refleja el estado de la técnica
de la solicitud
E: documento anterior, pero publicado después de la fecha
de presentación de la solicitud
El presente informe ha sido realizado
× para todas las reivindicaciones
Fecha de realización del informe
23.11.94
para las reivindicaciones n◦ :
Examinador
M. Ojanguren Fernández
Página
1/1