Módulo 1: Una introducción a la terapia del protón

Módulo 1: Una introducción a la terapia del protón
Robert Wilson primero propuso el uso de los protones para el tratamiento del cáncer en un artÃculo cientÃfico en 1946. Él
reconoció la importancia de la deposición de energÃa altamente localizada como manera de aumentar la dosis al tumor
mientras que reducÃa al mÃnimo la dosis a los tejidos finos normales. Dos años más adelante, los investigadores en el
Laboratorio de Lawrence Berkeley (LBL) condujeron estudios extensos sobre los protones y confirmaron las predicciones
hechas por Wilson. Los primeros tratamientos en seres humanos consistieron en la irradiación para destruir la glándula
pituitaria en pacientes con el cáncer del seno metastásico que era sensible a las hormonas. Este tratamiento paró la pituitaria
de hacer las hormonas que estimulaban a las células de cáncer a crecer. La pituitaria era un sitio natural para los primeros
tratamientos porque la localización de la glándula era identificada fácilmente en las pelÃculas de radiografÃa estándares, era
bien localizada, y era rodeada por estructuras normales sensibles. En los años 1950s, los tratamientos fueron duplicados con
éxito en pacientes en la facilidad en Uppsala, Suecia.
La Facilidad de Ciclotrón de Harvard llegó a estar interesada en usar los protones para los tratamientos médicos después de
observar la terapia de protón en los años 1950s en LBL y Uppsala. El ciclotrón de Harvard comenzó el tratamiento de la
glándula pituitaria y desarrolló posteriormente técnicas especializadas para tratar otras lesiones tales como las
malformaciones arteriovenosas (AVM). Durante los años 1960s, estas instalaciones trabajaron para ampliar los tratamientos
de protón para incluir los melanomas coroidales, condrosarcomas, cordomas, y varias malignidades intracraneales. Sin
embargo, este trabajo temprano fue limitado debido a la inhabilidad de realizar la proyección de imagen tridimensional y la
confianza en instalaciones dedicadas primariamente a la investigación de la fÃsica.
Con el desarrollo del escáner de CT, la definición mejorada del blanco permitió el tratamiento de casi cualquier sitio en el
cuerpo. Durante los años 1970s, el Hospital General de Massachusetts condujo la primera investigación sobre la mezcla de la
radioterapia de protón/ radiografÃa para el tratamiento del cáncer de la próstata. Desafortunadamente, durante esta década,
el papel de los protones en la radioterapia fue subestimado perceptiblemente a favor de la terapia de neutrón. Sin embargo, la
terapia de protón sobrevivió esta vez de reconocimiento limitado y el interés en esta terapia está aumentando rápidamente. El
desarrollo subsecuente de la exploración de MRI, de SPECT, y de PET ha mejorado aun más la definición del blanco y
permite aun más los beneficios de la terapia de protón.
En los años 1980s el diseño y la construcción comenzó en la primera facilidad clÃnica dedicada al protón en el Centro Médico
de la Universidad de Loma Linda. Esta facilidad fue diseñada y construida por Fermilab, donde estaba Wilson como el director
fundador. Hasta la fecha, la facilidad de Loma Linda ha tratado sobre 12,000 pacientes con la terapia de protón (tabla 1. Sitio
de web de PTCOG). Crearon al Grupo Cooperativo de la Terapia de Protón (PTCOG, por sus siglas en ingles) también
durante los años 1980s para que los cientÃficos pudieran intercambiar ideas sobre el desarrollo de la terapia de protón. Este
grupo continúa reuniéndose regularmente para presentar la investigación clÃnica y básica de la ciencia a la comunidad
internacional sobre la terapia de protón.
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La terapia de protón fue ampliada más a fondo durante los años 1990s. Crearon el Grupo de la OncologÃa de Radiación de
Protón (PROG, por sus siglas en ingles) especÃficamente para patrocinar el desarrollo de los ensayos clÃnicos que
implicaban la terapia de protón. Sobre 55,000 pacientes ahora se han tratado con la terapia de protón por todo el mundo.
Instalaciones numerosas están actualmente bajo construcción o en etapas de planeamiento (tabla 2. Sitio web de PTCOG).
La terapia de protón tiene claramente un futuro brillante en las áreas clÃnicas y básicas de la ciencia.
Tabla 1.
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Tabla 2. NUEVAS INSTALACIONES PROPUESTAS PARA LA TERAPIA DE HACES DE PROTóN Y DE ION
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LOCALIZACION
RPTC, Munich*
PAIS
ENERGIA
MAXIMA
DIRECCION DE
LA HAZ
SALAS
FECHA DE
COMIENZO
Alemania
250
Ciclotrón SC
4 pórticos, con
exploración,
1 horizontal.
5
2008
3
2008 (OPTIS2),
2009 (Gantry2)
PSI, Villigen*
Suiza
250
Ciclotrón SC
Pórtico adicional
con exploración
2D paralela,
1 hace fija
horizontal
UPenn*
Estados Unidos
230
ciclotrón
4 pórticos,
1 horizontal.
5
2009
Austria
400/u
sincrotrón
1 pórtico
1 fijó 90 grados,
1 fijó 90 + 45
grados
3
2013
Trento
Italia
230
ciclotrón
1 pórtico
1 hace fija
horizontal
2
2011?
CNAO, Pavia*
Italia
430/u
sincrotrón
¿1 pórtico?
3 horizontales. 1
vertical
3-4
2009?
1 pórtico, con
exploración de
trama,
2 haces fijas
3
2008 (haces fijas),
2009 (pórtico)
Med-AUSTRON,
Wiener Neustadt
Heidelberg/GSI
Darmstadt*
Alemania
430/u
sincrotrón
Laboratorios
deiThemba
Suráfrica
230
ciclotrón
1 pórtico
2 horizontales.
3
?
RPTC, Koeln
Alemania
250
Ciclotrón SC
4 pórticos
1 horizontal.
5
?
WPE, Essen*
Alemania
230
ciclotrón
3 pórticos
1 horizontal.
4
2009
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CPO, Orsay*
PTC, Marburg*
Northern Illinois
PT Res.Institute,
W. Chicago, IL
PTZ, Kiel
230
ciclotrón
1 pórtico,
4 haces fijas
3
2010
Alemania
430/u
sincrotrón
3 haces fijas
horizontal,
1 hace fija de 45
grados
4
2010
LOS E.E.U.U.
250
Ciclotrón del SC
2-3 pórticos,
1-2 horizontal.
4?
2011?
430/u
sincrotrón
1 hace fija de 90
grados
1 hace fija de
90+45 grados
1 hace fija de
90+0 grados
3
2012
Francia
Alemania
Ha habido un cambio claro en el desarrollo de los sistemas de terapia de protón esta década. La mayor parte de los centros
que han abierto y están bajo construcción son instalaciones clÃnicas de protón en comparación con las instalaciones de
investigación de fÃsica que tratan a los pacientes cuando el tiempo para el uso de la hace está disponible. En los Estados
Unidos ahora hay 5 instalaciones clÃnicas operacionales (Universidad de Loma Linda, Centro de Terapia de Protón Burr en el
Hospital General de Massachusetts MGH, Instituto de Radioterapia de Protón de Midwest, el Centro de Terapia de protón de
MD Anderson, y el Instituto de Terapia de Protón de la Universidad de Florida). Hay también 3 instalaciones bajo construcción
en los Estados Unidos (Centro de Terapia de Protón Roberts en la Universidad de Pennsylvania, Centro ProCure en la Ciudad
de Oklahoma, y la Universidad de Hampton). Un número de otras instalaciones están considerando la construcción de
instalaciones clÃnicas en los Estados Unidos y por todo el mundo.
¿Cómo es de similar a la terapia de fotón?
La diferencia principal entre los protones y las radiografÃas se basa en las caracterÃsticas fÃsicas de la hace sà misma. Los
protones son partÃculas grandes con una carga positiva que penetran la materia a una profundidad finita basada en la
energÃa de la hace. Las radiografÃas son ondas electromagnéticas que no tienen ninguna masa o carga y pueden penetrar
totalmente a través del tejido fino mientras que pierden una cierta energÃa. Estas caracterÃsticas fÃsicas tienen un
significativo concerniente al tratamiento de pacientes.
La profundidad del tratamiento en el tejido fino para los protones se relaciona con una cantidad conocida como el pico de
Bragg. Esto es debido a una acumulación de la dosis en los pocos milÃmetros finales de la gama de protón. La profundidad
del pico de Bragg es dependiente de la energÃa de la hace; con el aumento de energÃa, el pico de Bragg es localizado más
profundo en el tejido fino. Cuadro 1. (CortesÃa del Dr. Jim McDonough) demuestra el pico de Bragg. Como usted puede ver,
la dosis de entrada es relativamente baja, pero mientras la hace penetra más profundo en el tejido fino, hay una subida aguda
de la dosis depositada. Esto es seguido por una parada rápida en la deposición de la dosis. La hace para a este punto. AsÃ
no se trata ningún tejido fino más allá del pico de Bragg. Este pico necesita "ser extendido" para caber la anchura del blanco
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para ser útil clÃnicamente. Asà una rueda especial, llamada un modulador, se coloca en la hace para extender el pico de
Bragg al tamaño deseado. Cuadro 2. (CortesÃa de la conferencia del Dr. Jim McDonough) demuestra un pico de Bragg
extendido. Cuadro 3. (IBA) demuestra la relación entre un pico no modulado de Bragg, un pico modulado de Bragg extendido,
y unas radiografÃas estándares.
Estudios extensos se han realizado para determinar las diferencias biológicas entre los protones y las radiografÃas. Una
medida estándar llamada el efecto biológico relativo (RBE, por sus siglas en ingles) se utiliza para comparar los efectos
biológicos de varias fuentes de radiación. Un RBE de 1 se ve en las radiografÃas estándares. Los neutrones tienen un RBE
mucho más alto de 3. Resulta que los protones pueden ser pensados ser exactamente igual que las radiografÃas en términos
de sus efectos biológicos porque el RBE calculado es 1.1. Otra medida del efecto en los sistemas biológicos es el cociente del
realce del oxÃgeno (OER, por sus siglas en ingles). Una vez más, no hay diferencia en el OER entre los protones y las
radiografÃas estándares. Lo ultimo es que la única diferencia entre los protones y las radiografÃas estándares miente en las
caracterÃsticas fÃsicas de la hace y no en los efectos biológicos sobre el tejido fino.
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¿Cómo son de diferentes los protones de los fotones?
Las haces de protón ofrecen ventajas altamente significativas sobre las radiografÃas en ahorrar los tejidos finos normales.
Esto es debido a las caracterÃsticas fÃsicas de la hace de protón comparada a la de las radiografÃas. Las radiografÃas son
ondas electromagnéticas y son altamente penetrantes, y entregan la dosis a través de cualquier volumen del tejido fino
irradiado, sin importar el grueso. AsÃ, las radiografÃas entregan siempre dosis substanciales de irradiación ambas anterior y
posterior a cualquier volumen de tumor. Además, aun para las haces de radiografÃas más enérgicas disponibles para la
práctica, la profundidad en la cual la dosis máxima de radiación se entrega (Dmax) se extiende desde 0.5 centÃmetros a un
máximo de 3 centÃmetros dependiendo de la energÃa utilizada. Porque un tumor casi siempre es localizado más profundo
que estas gamas, una dosis más alta se entrega invariable a los tejidos finos normales anteriores al tumor, y el tumor se trata
siempre en la región de la hace adonde se está cayendo la deposición de energÃa. Esto puede ser superado hasta cierto
punto trayendo haces de direcciones múltiples centradas en el tumor, permitiendo que la dosis sume dentro del volumen del
tumor. Sin embargo, puesto que la hace viaja a través del grueso entero del cuerpo, todos los tejidos finos normales del área
de la entrada a la salida de la hace serán afectados.
Desemejante de las radiografÃas, la dosis absorbida de una hace de protón aumenta muy gradualmente con el aumento de
profundidad y después se levanta repentinamente a un pico en el extremo de una gama de protón. Esto se conoce como el
pico de Bragg (Dmax de una hace de protón). Una hace de protón se puede dirigir de modo que el pico de Bragg ocurra
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exactamente dentro del volumen del tumor, algo que nunca se puede hacer con las radiografÃas. La dosis alrededor del
volumen del tumor es mucho menos que el tumor sà mismo, asà ahorrando el tejido fino normal en esta área. La dosis
inmediatamente más allá del pico de Bragg de una hace de protón es esencialmente cero, que permite ahorrar de todo los
tejidos finos normales más allá del volumen del tumor. Los efectos secundarios, agudos y a plazo largo, vistos tÃpicamente
con la terapia de radiografÃa, se pueden reducir bastante con las haces de protón debido al ahorrar de los tejidos finos
normales que se sitúan alrededor del tumor. Estas consideraciones se relacionan directamente con las caracterÃsticas
fÃsicas de la hace de protón. Debe ser recordado que los datos clÃnicos disponibles son algo limitados, porque muchos de
los estudios iniciales de la terapia de la hace de protón salieron de instalaciones de investigación de fÃsica que no fueron
instaladas para las radioterapias estándares en la mayorÃa de los casos.
Un número de estudios publicados han documentado las ventajas clÃnicas de las haces de protón, y han demostrado la
toxicidad normal disminuida del tejido fino, comparada a los fotones convencionales (radiografÃas). Limitando la dosis a las
estructuras normales, dosis más altas se pueden entregar con seguridad al tumor sà mismo. Esto debe dar lugar a un control
local más alto y a una sobrevivencia en última instancia creciente mientras que reduce al mÃnimo los efectos secundarios de
la terapia.
¿Qué está conduciendo al crecimiento actual de la terapia de protón en los
Estados Unidos?
Hay actualmente cinco instalaciones de protón de alta energÃa en los Estados Unidos. La primera está en Loma Linda,
comenzada en 1990 y cual tiene actualmente la experiencia más grande de tratar pacientes en respeto al volumen clÃnico
diario. El Hospital General de Massachusetts habÃa tenido previamente una facilidad de ciclotrón por aproximadamente 40
años, tratando a ~10,000 pacientes, y en 2001 MGH abrió su facilidad de protón de alta energÃa. Indiana abrió una facilidad
en 2004 y Florida y MD Anderson abrieron instalaciones en 2006. Hay varias instalaciones adicionales que están planeadas.
Cuadro 4. (CortesÃa del Dr. Jim McDonough) demuestra las instalaciones establecidas y las instalaciones propuestas en los
Estados Unidos. No parece haber una correlación con la población del área y el desarrollo de una facilidad de protón.
Hay un coste capital y costes operacionales significativos en establecer y mantener una facilidad de terapia de protón. Los
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centros de terapia de protón que están actualmente operacionales en América, incluyendo las máquinas fabricadas por IBA e
Hitachi, se tasan entre $80 y $120 millones. Hay ofertas para alternativas más pequeñas, menos costosas de otras
compañÃas, pero no se han construido y no se han probado ningunas hasta la fecha. Actualmente, el enorme coste de estas
instalaciones ha limitado la adaptación amplia de la tecnologÃa de protón y enfatizado que esta terapia seguirá siendo un
recurso escaso para el futuro próximo. Sin embargo, con tecnologÃas más nuevas y menos costosas en desarrollo, hay el
potencial de una extensión más rápida de esta tecnologÃa en el futuro.
Según lo discutido previamente, la terapia de protón tiene numerosas ventajas teóricas. Hay el potencial para mayor
conformalidad del tumor con dosis disminuidas a los tejidos finos normales. Esto puede aumentar el Ãndice terapéutico,
disminuyendo la toxicidad. Puede también permitir la escalada y la hipofracionación de la dosis de radiación con cursos más
cortos de radioterapia. La ventaja más grande puede ser la capacidad de combinar la terapia de protón con la quimioterapia,
que ha probado ser difÃcil y tóxico cuando está combinada con la radiación convencional. Esta ventaja es debido a las
caracterÃsticas fÃsicas de una hace de protón con disminución de la exposición del tejido fino normal a la radioterapia.
Se estima que diagnostican a aproximadamente 1.4 millones de pacientes con cáncer en los Estados Unidos anualmente. De
estos pacientes, se estima que aproximadamente 60% de estos pacientes recibirán radioterapia. Dado el número limitado de
instalaciones y la relativamente nueva naturaleza de la tecnologÃa, no hay ensayos seleccionados al azar grandes que han
demostrado la superioridad de los protones comparados con la terapia basada en fotones. La terapia de protón se debe
explorar en los ensayos clÃnicos para determinar lo más mejor posible el uso de este recurso limitado en el futuro.
Cuando y cuando no utilizar los protones
Debajo están los acoplamientos para los podcasts que discuten las ventajas de la terapia de protón asà como las dificultades
potenciales asociadas a la terapia de protón.
Oportunidades en la terapia de protón - análisis razonado para la terapia de protón
Trampas de la terapia de protón - discusión de mesa redonda
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