El papel de las células Th-17 en la esclerosis múltiple

El papel de las células Th-17
en la esclerosis múltiple
Jaime Ramos-Cejudo1, Celia Oreja-Guevara2
Unidad de Investigación. Servicio de Neurología. 2Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple.
Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
1
RESUMEN. Las células T (H) Helper juegan un papel importante en la esclerosis múltiple (EM). El reciente descubrimiento de las células
Th-17 y su fuerte asociación con el proceso inflamatorio las han convertido en el objetivo de múltiples y recientes publicaciones. Sin embargo, el papel patogénico de las células Th17, así como su efectividad como diana terapéutica en la EM, todavía no han sido probadas.
Palabras clave: esclerosis múltiple, Th17, IL-17, células T reguladoras, Th1, Th2, citoquinas.
ABSTRACT. T (H) Helper cells play an important role in multiple sclerosis (MS). Many publications have focused on recently discovered
Th-17 cells due to their strong association with the inflammatory process. However, the specific role of Th17 cells on pathogenese and
their therapeutic target potential for MS are not proven yet.
Key words: multiple sclerosis, Th17, IL-17, regulatory T cells, Th1, Th2, cytokines.
L
a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune, crónica, inflamatoria del sistema nervioso
central, que se caracteriza histopatológicamente por
desmielinización y daño axonal1. Hasta ahora se ha
considerado una enfermedad mediada por células T
específicas frente a antígenos presentes en el componente mielínico2, aunque la participación de las
células B, células NK y macrófagos en la patogenia
está cada día más aceptada3. En la enfermedad, primeramente tiene lugar una pérdida de función sin alteración estructural debido al bloqueo de la conducción nerviosa por efecto directo de la inflamación,
seguida de desmielinización y daño axonal. El daño
axonal es el responsable de la incapacidad permanente de los pacientes. Existe la hipótesis de que un
agente infeccioso podría estar implicado en el inicio de la enfermedad (herpes virus humano tipo 6,
chlamydia pneumoniae, virus de Epstein Barr) que
activaría los linfocitos periféricos en sangre, probablemente mediante un mecanismo de mimetismo
molecular 4.
La mayor parte de la información de la que disponemos sobre etiología y mecanismos subyacentes
a la esclerosis múltiple (EM) proviene de datos obtenidos a partir del modelo animal de encefalomielitis
autoinmune experimental (EAE), el cual mimetiza
gran parte de las manifestaciones clínicas e histológicas de la EM5. El modelo animal se realiza comúnmente en ratas o ratones, y dependiendo del tipo y
cepa de animal, así como del antígeno (proteína básica de la mielina, MAG, MOG, PLP), se pueden estudiar modelos crónicos o agudos de la enfermedad6.
❑ Las citoquinas en la EM: el paradigma
Th1/Th2 y la IL-17
Correspondencia: Celia Oreja-Guevara – Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple – Servicio de
Neurología – Hospital Universitario La Paz – Edificio Hospital General – Planta 11 – Paseo de la Castellana, 261
28046 Madrid – Teléfono: 91 72 774 07 – E-mail: [email protected]
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Ya en 1979, fueron descritos diferentes linajes de
células T en base a sus diferencias en la producción
de citoquinas a lo largo de su proceso de diferenciación7, dando lugar a respuestas de tipo Th1 y Th2. La
respuesta Th1 está relacionada con la reacción proinflamatoria, mientras que la respuesta Th2 tiene una
función moduladora y protectora frente a la enfermedad, por lo que también se habla de su función antiinflamatoria. La respuesta Th1 dirigiría respuestas
defensivas intracelulares mediante la liberación, entre otras, de interferón-γ, TNF-alfa y IL-2, mientras
las células Th2 producen principalmente interleuquina IL -4, potente inductor de respuesta anti-parasítica
mediada por anticuerpos, con una importante secreción de IgE, y también producen IL-5, IL-9, IL-10 e
IL-13. Ambas rutas se inhibían recíprocamente, de
modo que la liberación de citoquinas típicamente
Th1 inhibiría las Th2, así como la IL-4 inhibiría la
IL-1, TNF o IL-6. De este modo, desde la observación de Mossman y Coffman, pronto se estableció el
paradigma Th1/Th2, de modo que los efectos beneficiosos de algunos fármacos, como el acetato de glatirámero o el interferón beta, han intentado explicarse
bajo esta perspectiva.
Más adelante, un nuevo subgrupo de células T
fue descrito que no encajaba dentro del clásico esquema Th1-Th2, mostrando un patrón de secreción
de citoquinas propio e independiente de los anteriores, que incluía la secreción de IL-17 (inicialmente
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Figura 1 Diferenciación de células Th1, Th1 y Th2. (Th1) = papel protagonista en infecciones por bacterias intracelulares, hongos e infecciones virales. Sus citoquinas intervienen principalmente sobre macrófagos y cels dendríticas. (Th17) =
papel prioritario en infecciones por bacterias extracelulares y hongos. Sus citoquinas intervienen principalmente sobre neutrófilos. (Th2) = papel protagonista en infecciones por parásitos. Sus citoquinas intervienen principalmente sobre eosinófilos
y basófilos. A la derecha se indican las citoquinas típicamente secretadas por cada tipo celular y cómo las rutas se inhiben
recíprocamente.
conocida bajo el nombre CTLA-8) y ausencia de liberación de IL -4 y de INF-γ. Poco después fueron
descubiertas las células encargadas de su liberación,
las cuales fueron denominadas como células Th178.
Además, se descubrió la citoquina que parecía ser
principal inductora de su liberación, la IL-23, liberada por monocitos9. Mientras tanto se confirmó que la
citoquina IL-12 parecía seguir siendo la principal responsable en la inducción de la vía Th1. Debido a la
inesperada asociación de las células TH-17 con el fenómeno autoinmune (inicialmente centrado en artritis
reumatoide), la nueva estirpe Th17 fue cobrando importancia, hasta convertirse en principal objetivo de
múltiples estudios en la última década centrados en
modelos animales de inflamación y autoinmunidad,
entre los cuales se encuentra el modelo de EAE para
la esclerosis múltiple10-11.
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De este modo, las citoquinas IL-12 e IL-23 inducen la diferenciación de células productoras de
IFN-γ e IL-17, respectivamente (Figura 1), las cuales conducen el proceso inflamatorio, encontrándose
hiperactivas tanto en las lesiones demielinizantes del
modelo EAE como en las placas demielinizantes observables en pacientes de EM12-13. La IL-17 es un potente inductor de quimiocinas como la IL-8/CXCL8,
importante atractora de neutrófilos al foco lesional14.
La IL-17 pertenece a una familia de 6 citoquinas
(que van desde la IL-17A hasta la IL-17F), siendo la
“A” la más estudiada de todas. Es secretada por células reguladoras tipo T-CD4+ FoxP3+ activadas, después
de ser diferenciadas en presencia de combinaciones
de citoquinas específicas15. De este modo, las células
T FoxP3+ (T reg) y las Th17 tienen un origen de desarrollo común inducido por TGF-β. En algún punto,
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Tabla I
Citoquina
Interferón-γ
IL-1
IL-4
IL-6
IL-8
IL-12
IL-17
IL-18
IL-21
IL-22
IL-23
IL-25
TGF-β
TNF
Breve descripción de las citoquinas más relevantes en EM
Fuente celular principal
Células Th1, NK
Monocitos
Células Th2, NK
Monocitos
Monocitos
Monocitos, C. dendríticas
Células Th17, NK
Monocitos, C. dendríticas
Células Th17
Células Th17
Monocitos, C. dendríticas
Células Th2
Múltiples células
Monocitos, C. dendríticas
Función
Proinflamatoria. Inhibición de ruta Th17. Inmunidad celular
Proinflamatoria. Inducción de ruta Th17
Antiinflamatoria. Inhibición Th17 y Th1. Inmunidad por Ac
Inducción Th17. Inducción de proteínas de la fase aguda
Principal quimiocina de neutrófilos
Inducción Th1. Acción sinérgica con IL-18
Proinflamatoria. Sinergia con TNF e IL-1
Inducción Th1. Sinergia con IL-12
Amplificación autocrina de Th17 (Feedback +)
Activación antimicrobiana epitelial
Expansión y estabilización Th17
Inducción Th2. Inhibición Th1 e IL-23
Inducción de células T CD4 Foxp3+ reguladoras
Proinflamatoria. Acción sinérgica con IL-17
Se muestran las fuentes celulares, así como sus principales dianas y funciones (adaptado de Miossec, Korn y Kuchroo - Ref. 10).
las células Th17 expresan un factor de transcripción
exclusivo, ROR-γt, el cual actúa en cooperación con
ROR-α, STAT3, IRF-4 y Runx1 hasta resultar totalmente comprometidas con el linaje Th17, el cual será
responsable de la liberación de IL-1716-20. Como es esperable, en humanos la situación no es idéntica. Los
marcadores necesarios para definir las células Th17
en humanos son la coexpresión de CCR4 y CCR6, o
bien CCR2 en ausencia de CCR5. Como se mencionó
anteriormente y centrándonos de nuevo en humanos,
la diferenciación se consigue a través de la combinación de TGF-β junto con IL-21, o TGF-β junto con
IL-6 e IL-23, o bien mediante IL-6 e IL-21. Todas estas condiciones favorecen la activación del factor de
transcripción ROR-c (la versión humana de ROR-γt),
que, como ya se ha mencionado, es esencial en el proceso de diferenciación de las células Th17 [revisado
por Miossec, Korn y Kuchroo, ref. 10].
Múltiples citoquinas han sido asociadas en la
literatura con respuestas Th1, Th2 y Th17 (Tabla I).
Otras no son clasificadas de modo determinista en
ninguno de los tres grupos, debido a la enorme complejidad subyacente al control del sistema inmunológico y su fuerte componente homeostático. Los roles
de unas y otras citoquinas dependen, en parte, del
contexto fisiológico en el que éstas se encuentren. La
IL-21 actúa como feedback positivo mediante señalización paracrina en las células Th17, mientras que
se ha visto que su receptor (IL-21R) es también expresado en células B, NK, o células dendríticas y, lo
más importante de todo, induciendo la expresión de
la citoquina antiinflamatoria IL-10 (de la ruta Th2).
Lo mismo ocurre con la IL-22, habiéndose detectado
niveles altos de la misma en procesos de inflamación
con un efecto protector14.
❑ El papel de las células Th17
en la inflamación y autoinmunidad
Los trabajos realizados en el modelo animal EAE
han sido muy importantes para determinar qué citoquinas son más relevantes dentro del proceso autoinmune21. A través de la respuesta Th1 se activan
células T capaces de destruir las células diana. Una
vez el receptor de células T (TCR) reconoce moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad,
cargadas con antígeno en la membrana de las células diana, se induce una rápida secreción de IFN-γ y,
con ello, fenómenos inflamatorios. Al contrario de
las células Th1, las células Th17, una vez activadas,
secretan IL-17, promoviendo, entre otras, la movilización de neutrófilos. Lo interesante es que mientras
todo el “pool” de células T de pacientes con EMRR
presentan síntomas de activación, las células extraídas de pacientes en fase de remisión presentan menor
capacidad proliferativa, así como parecen encontrarse en estado de anergia por mecanismos moleculares
todavía no bien conocidos22.
Sea como fuere, la IL-17 secretada interviene
como mediador pro-inflamatorio gracias a la potenciación de la respuesta innata antimicrobiana, la
liberación de citoquinas proinflamatorias y hematopoyéticas23, así como el reclutamiento de monocitos y neutrófilos al foco inflamatorio local24. Un hecho importante es el reclutamiento de neutrófilos en
la respuesta inflamatoria mediada por la respuesta
Th1710. Un importante número de patógenos inducen
respuesta de tipo Th17, incluyendo bacterias grammpositivas y gran-negativas, así como algunos tipos de
hongos. Para librarse de ellos, el cuerpo necesita desencadenar este tipo de respuesta inflamatoria, lo cual
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se pone de manifiesto en pacientes con deficiencias
en esta vía, los cuales tienen infecciones de este tipo
de forma recurrente.
Secundariamente, las células Th17 también son
capaces de liberar otras citoquinas, como la IL-9, que
tiene capacidad patogénica en el modelo de EAE25.
13
❑ La IL-17 en la esclerosis múltiple
En la EM, no está clara la relevancia absoluta de la
ruta Th17, si la comparamos con la que sí tiene en
otros fenómenos de autoinmunidad como la artritis
reumatoide. Lo que sí es evidente, es que tanto el gen
del IFN-γ, como de la IL-6, y la IL-17 son de los genes más expresados en lesiones desmielinizantes de
pacientes con EM, lo cual se ha podido comprobar
por hibridación in situ en tejido cerebral, así como
mediante el uso de microArrays sobre autopsias de
pacientes. Asimismo, las citoquinas correspondientes
muestran concentraciones altas tanto en suero como
en LCR12, 26. Además, ha sido detectada la secreción
de IL-17 a altas concentraciones en lesiones por células CD4+, CD8+, así como por astrocitos y oligodendrocitos27. Por otra parte, en pacientes de EM con
lesiones restringidas a los nervios ópticos y médula
espinal, el nivel de IL-17 en sangre correlaciona con
el número de lesiones espinales medidas en imágenes
de resonancia28.
El primer hallazgo en pacientes, fue hace aproximadamente 10 años, cuando una gran cantidad de
células mononucleares productoras de IL-17 fueron
detectadas en el LCR de pacientes con EM26. Podrían
considerarse irrelevantes atendiendo sólo a su número, pues constituyen tan solo el 2-6% del total de células T CD4+, mientras que las de tipo Th1 constituyen hasta el 50%, pero se ha podido comprobar cómo
su frecuencia aumenta en los brotes, mientras que las
células productoras de IFN-γ permanecen constantes
o incluso disminuyen en el LCR29. En este mismo estudio, sobre muestras de LCR no pudo encontrarse
secreción de IL-17 por parte de células CD8, pero en
otro reciente trabajo sobre biopsias cerebrales de pacientes fallecidos con EM avanzada (progresiva primaria y secundaria en su mayoría) se pudo identificar
secreción activa de IL-17 tanto en células CD4 como
en CD8 en las lesiones27. Esta discrepancia podría
deberse al tipo de áreas estudiadas en cada caso, o a
diferencias en el estado de la enfermedad de las mismas, siendo enfermos en su mayoría en estadio progresivo en el segundo caso, mientras que en el primer estudio son procedentes de pacientes con formas
remitentes-recurrentes, en brote.
Las células T activadas purificadas de pacientes
expresan CD146 y MCAM en sus membranas, y se
conoce que estas moléculas facilitan la interacción
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entre las células y el endotelio vascular, potenciando
asimismo la infiltración en los focos lesionales30-31. El
porcentaje de células Th17 que expresan dicho marcador es mucho mayor que el porcentaje existente entre las células Th129, por lo que, aunque minoritarias
en cuanto a su porcentaje en el LCR de pacientes con
EM, presentan una mayor capacidad para infiltrarse
en los tejidos y promover la inflamación.
Recientemente ha sido sugerida una mayor tendencia a la activación de las células Th1 y Th1/Th17
en muestras procedentes de pacientes con EM en
brote, en comparación con controles o pacientes de
EM en remisión. De modo que no sólo se encuentran
en mayor número en dichos pacientes, sino que estas
células muestran un estado de activación mayor, expresando el marcador CD154 (típico de células T activadas), IL-17 e INF-γ32. Justo después, y enfatizando estos resultados, ha sido descrito el reclutamiento
preferencial de células de tipo Th17, liberadoras de
INF-γ en pacientes con EM33. Otros estudios han
mostrado la detección de una mayor frecuencia de
células Th17 en LCR de pacientes con EMRR durante la fase de brote, en comparación con controles, o
individuos con EMRR en fase de remisión, así como
altas concentraciones basales de los marcadores de
activación CD5, CD69, CD2, antígeno DR-leucocitario, así como moléculas coestimuladoras de la familia
CD28 y moléculas implicadas en adhesión endotelial,
como CD49d, o CD629. Todos estos hallazgos apoyan
el papel patogénico de estas células en la EM.
❑ ¿Una nueva esperanza terapéutica?
Algunos de los fármacos hoy eficaces en el tratamiento de la EM interfieren con la actividad Th17,
como es el caso del interferón beta34, acetato de glatirámero35 o incluso la metilprednisolona36.
Recientemente, fue descrito cómo la IL-12, vital
para la ruta Th1, estaba compuesta por dos subunidades (p35 y p40)37, compartiendo su subunidad p40
con la IL-23, esencial dentro de la ruta Th1738. Por lo
tanto, la ruta Th1 y Th17 comparten una subunidad,
la p40. Lo más importante a este nivel es que modelos de ratón que carecen de p35 y, por tanto, carecen
de IL-12, son capaces de desarrollar EAE, mientras
que en modelos de ratón en los que p40 no está presente y, por lo tanto, carecen de IL-23 (crucial para
la ruta Th17) no se desarrolla el proceso autoinmune9.
De este modo, y en contra de lo previamente establecido, la ruta Th1 (mediada por IL-12 e IFN-γ) no es
vital para el desarrollo de la EAE, mientras que la ruta
Th17 (mediada por IL-23) sí parece serlo39. De hecho,
son los propios linfocitos Th17 los capaces de provocar la disrupción de la barrera hematoencefálica y dar
lugar a la inflamación del sistema nervioso central30.
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Figura 2 Esquema del modo de acción del Ustekinumab (Anti IL-12/IL-23 p40). El anticuerpo monoclonal se une a la
subunidad p40, común de las vías Th1 y Th17 (presente en la IL12 e IL-23, respectivamente). Una vez unido el anticuerpo, ambas citoquinas son incapaces de unirse a los receptores IL-12R e IL-23R, produciéndose la interrupción de ambas
vías proinflamatorias.
Todas las evidencias anteriores han promovido
estudios de bloqueo o neutralización de la vía Th17/
Il-17 en modelos animales. Modelos KO para IL17A muestran una disminución importante de la sintomatología de la EAE40, mientras que modelos con
sobreexpresión de IL-17A, o modelos KO para IL17F no muestran un incremento en la severidad de
los síntomas41. Profundizando en la vía Th17, la falta de IL-23, inductora de la diferenciación a Th17,
hace a los ratones genéticamente modificados resistentes a la inducción de EAE, mientras que ratones
que carecen de la IL-12 no ocurre lo mismo9, 42. A
primera vista y a la vista de estos resultados, sería
legítimo pensar en el eje IL-23/Th17 como predominante para la inducción de autoinmunidad21. Dada
la problemática intrínseca a los modelos genéticamente modificados, cuyo comportamiento respecto
a la molécula de interés puede diferir por cambios o
adaptaciones fisiológicas durante el desarrollo, otros
estudios han intentado aproximarse al estudio de la
vía Th17 a través de la neutralización de elementos de la vía mediante anticuerpos monoclonales.
La ablación de la IL-17A en ratones wild-type mediante anticuerpos específicos ha mostrado eficacia,
aunque no absoluta, en la reducción de los síntomas
de la enfermedad43. Por otra parte, modelos de inducción de autoinmunidad en ratones neonatos no
desarrollan la enfermedad, e incluso protegen frente al desarrollo de la misma posteriormente44. Tanto
el bloqueo del ligando IL-17 como de su receptor
IL-17R están preparados para ser probados en humanos21. Existen, no obstante, limitaciones frente
al tratamiento de interferencia de la IL-17. Ello podría suponer la inhibición de las respuestas mediadas por neutrófilos, para las cuales la ruta IL-17 se
ha visto esencial, incrementándose, tal y como se
ha observado en ratón, el riesgo de mortalidad por
infecciones pulmonares bacterianas45. De hecho, la
inhibición de la IL-23 ha sido asociada con una mayor gravedad de las infecciones causadas por micobacteria en ratón.
Mientras tanto, otra aproximación es la inactivación de citoquinas, dentro de la ruta Th17. En esta
línea ya se ha comprobado cómo el tratamiento con
anticuerpos anti IL-12/IL-23 p40 no sólo previene
EAE en ratones, sino incluso en primates46. En este
sentido, la terapia anti IL-12/23 p40 (anticuerpo monoclonal llamado Ustekinumab) se ha probado en
sujetos sanos y pacientes, encontrándose ya estudios en fase II. Aunque los resultados muestran una
buena tolerancia del fármaco, siendo por lo general
bien aceptado, no se han obtenido resultados que indiquen eficacia terapéutica en cuanto a una reducción
significativa en el número de lesiones captantes de
contraste en T11 (Figura 2). A pesar de los resultados
desalentadores obtenidos en el caso de la esclerosis
múltiple, el fármaco muestra una mayor eficacia en
psoriasis y en enfermedad de Crohn47-48.
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❑ Conclusiones
La presencia de porcentajes altos relativos de células Th17 en las lesiones de EM, su incremento durante los brotes en el LCR de pacientes con EMRR,
la alta capacidad de estas células para activarse y
proliferar, en comparación con las célula extraídas
de pacientes sanos, así como su capacidad de promover una potente respuesta inflamatoria mediante
el reclutamiento de monocitos y neutrófilos a los focos lesionales, hacen de las células Th17 un grupo
de células T potencialmente relevante (en concurso
o no con las Th1) en el proceso inflamatorio subyacente a la EM29.
La presencia y actividad de estas células durante
el proceso autoinmune supuso la aparición, en su momento, de una nueva ruta terapéutica potencial, así
como una nueva esperanza frente al tratamiento de la
EAE y de la EM. Dicho de otro modo, el descubrimiento de la IL-17 y los linfocitos Th17 supusieron
un “revival” sobre la contribución de las células T en
el proceso inflamatorio crónico. Los estudios sobre
modelos animales muestran claramente cómo ambas
rutas, la Th1 y la Th17, contribuyen al proceso autoinmune, de modo que no podemos hacer responsable
13
únicamente a la ruta Th17 de las lesiones observadas
en la EM. Por tanto, aunque el papel de las células
Th17 en la patogenia es más que factible en la esclerosis múltiple, y ha sido demostrado en el modelo de
EAE, su papel exacto en el desarrollo del proceso
autoinmune y su papel principal sobre la enfermedad
todavía no han sido demostrados14, 49.
No cabe duda de que la mayoría de los esfuerzos en los últimos años han ido dirigidos a elucidar
cuáles eran los componentes principales de la vía
Th17 y su relevancia en el proceso autoinmune. En
los próximos años será fundamental profundizar en
las interacciones entre microorganismos y la estimulación autorreactiva de las células Th1711.
Como el potencial terapéutico de la vía IL-17/
Th17 abre nuevas dianas terapéuticas, es importante
integrar la información de que hoy disponemos con
la procedente de las otras rutas que ya conocíamos
anteriormente. No cabe duda de que su papel como
elemento pivote en la regulación del sistema inmune y su carácter patogénico potencial convierte a la
IL-17 en una citoquina de un interés extraordinario,
pero es importante no olvidar que su contribución a
la patogenia e implicaciones clínicas no están todavía delimitadas.
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