Inmunidad mediada por células T

INMUNIDAD MEDIADA POR
CÉLULAS T
Luego de la Ontogenia T
Linfocitos T 
Linfocitos T αβ
Linfocitos T reg (FOXP3+)
Linfocitos T (pluripotenciales)
En 1986 Coffman y Mossman describe
que las células T activadas pueden
diferenciarse en diferentes perfiles
(TH1 y TH2) sobre la base del perfil de
citoquinas producido
Órganos linfáticos secundarios: el sitio de encuentro de
los linfocitos maduros vírgenes con el antígeno
Linfocitos y linfa retornan
a la sangre vía ducto
torácico
Linfocitos vírgenes ingresan
a los nódulos desde sangre
Nódulo
linfático
Tejido periférico
infectado
Los antígenos presentes en el foco
infeccioso llegan al nódulo a través de
los linfáticos
Nódulo
linfátic
o
Las células dendríticas son quienes presentan el antígeno a los
linfocitos T vírgenes en los órganos
linfáticos secundarios
Tej.
Perif érico
infectado
Captación del
Capt
a ción delpor las
antígeno
células
de
antí
g
eno
por
l
a
s
langerhans de la
células depiel
Langerhans de la piel
células de
LasLas
células
de
langerhans
migran al ganglio
Langerghans
abandonan la piel e
ingresan al sist. linfá tico
Los antíg enos de lo s
focos de infecció n l egan
al nódulo a traves de los
linfáticos
Las células
células
células
dendríticas
Las células
de Langerhans al LasLas
dendríticas
dendríticas
ingresan
al ganglio
maduras
B7 positivactivan
as estimulaan a
ingresar
al nódulo
se
por los vasos
los linfocitos T .
transf
o rman enaferentes
dendríticas las célula s T
linfáticos
y expresan B7
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Migración y extravasación de los
linfocitos T naive
en el ganglio linfático
Las células T vírgenes
ingresan al ganglio a
través de las HEV.
Las células T monitorean el Ag
presentado por células
dendríticas.
Las células T que no
encuentran el Ag específico
abandonan el ganglio.
Las células T específicas para el
Ag proliferan y se diferencian a
células T efectoras.
Dos señales en la activación de
linfocitos T maduros naive
1.TCR……MHC-péptido antigénico
2.CD28…..CD80/CD86
Activación de linfocitos T naive
Expansión clonal T
Papel de la IL-2
en la expansión
clonal T
Las células T no-activadas sólo
expresan el receptor IL-2 de baja
afinidad (cadena  y b del RIL-2 )
RIL-2 de
baja
afinidad
Las T activadas expresan RIL-2 de
alta
afinidad (cadenas a , y b) y
secretan IL-2
La unión IL-2/RIL-2 dispara
una señal en la célula T
IL-2 induce la proliferación de la
célula T
Ausencia de coestimulación e inducción de anergia
clonal
Célula T CD4
1
Ausencia de
coestimulación
Anergia Clonal
Receptor T (TCR)
2
antígeno
MHC Clase II
Célula dendrítica
¿Cómo se controla la
expansión clonal T?
1.Disminución en la concentración de
antígeno.
2.Expresión de CTLA-4
3.Expresión de FasL
4.Células T reg
Cómo se controla la expansión clonal T?
El entrecruzamiento de CD28
origina la segunda señal de
activación para el linfocito T virgen
e induce la expresión de CTLA-4.
CTLA-4 se une a B7 con mayor
afinidad que CD28 originándose
una señal inhibitoria para la
célula T.
Apoptosis inducida por activación
Activación y expansión clonal
MHC-péptido
TCR
CD80/86
CD28
Linfocito T
VIRGEN
Linfocito T
efector
Fas
Fasligando
TCR
CD28
Linfocito T
efector
Inducción de apoptosis por
interacción Fas-Fas ligando
Remoción de células
apoptóticas por macrófagos
Células T regulatorias participan en la
homeostasis del sistema inmune regulando
la respuesta inmune contra la infección.
Existen distintos tipos de células Treg
Las células Treg regulan la respuesta
inmune contra la infección a través de
diversos mecanismos.
¿Cómo se activan las células
T CD8+ maduras naive?
Requieren también señales 1 y 2.
Más exigentes en relación a la
intensidad de la señal 2
Colaboración de células T
CD4+ en la activación T CD8+
La colaboración T CD4+ es requerida
para la inducción de memoria T CD8+
Migración y extravasación de
linfocitos T CD8+ citotóxicos en piel
Citotoxicidad T: dos mecanismos
Plasticidad en la
respuesta T CD4+
Los
linfocitos
T
CD4+
pueden
diferenciarse a distintos tipos de
células efectoras en los órganos
linfáticos secundarios:
MHC II
Células
T
CD4
- TH1
- TH2
- TFH
- TH17
- TH9
- TH3
- Treg1
Los
linfocitos
T
regulatorios
naturales
(CD4+CD25+Foxp3+) emigran del timo con un
fenotipo regulador.
Perfil de citoquinas
que producen
Diferentes perfiles
T suelen
diferenciarse por
Los factores de
transcripción que
expresan (T-bet
p/Th1, GATA3
para Th2, RORt
para Th17, BCL6 para TFH)
Receptores de
quimiocinas
expresados
El patrón de moléculas de adhesión y receptores de
quimiocinas cambia al activarse la célula T
Los linfocitos T CD4+ pueden diferenciarse a
distintos tipos de células efectoras.
TH1
TH3
LT
TGFb
macrófagos
IL12
Célula
dendtítca
IL10,
IL12baja
T Reg1
T CD4+
NKT
IL4
células
dendtítcas
IL1/6/23
¿TGFb?
macrófagos
TH17
TH2
Los linfocitos T CD4+ pueden diferenciarse a
distintos tipos de células efectoras.
Activación de
IFN macrófagos
TGFb
TH1
TH3
Regulación de
la respuesta
inmune
IL10
TGFb
TGFb
IL10
T Reg1
IL2
IL12
T CD4+
IL4
IL1/6/23
¿TGFb?
TH2
TH17
IL17
Expansión T
Producción y
reclutamiento
de neutrófilos
IL4
IL5
IL6
IL10
IL13
Activación
de
linfocitos B
Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T
efector suele inhibir la diferenciación de los
linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.
IFN
IL2
TGFb
TH1
TH3
IL10
TGFb
T CD4+
T Reg1
TH2
TH17
IL17
inhibe
IL4
IL5
IL6
IL10
IL13
Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T
efector suele inhibir la diferenciación de los
linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.
IFN
IL2
TGFb
TH1
TH3
IL10
TGFb
T CD4+
T Reg1
TH2
TH17
IL17
inhibe
IL4
IL5
IL6
IL10
IL13
Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T
efector suele inhibir la diferenciación de los
linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.
IFN
IL2
TGFb
TH1
TH3
IL10
TGFb
T CD4+
T Reg1
TH2
TH17
IL17
inhibe
IL4
IL5
IL6
IL10
IL13
Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T
efector suele inhibir la diferenciación de los
linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.
IFN
IL2
TGFb
TH1
TH3
IL10
TGFb
T CD4+
T Reg1
TH2
TH17
IL17
inhibe
IL4
IL5
IL6
IL10
IL13
Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T
efector suele inhibir la diferenciación de los
linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.
IFN
IL2
TGFb
TH1
TH3
IL10
TGFb
T CD4+
T Reg1
TH2
IL6 de
CDm
TH17
IL17
inhibe
IL4
IL5
IL6
IL10
IL13
Las células TH1 activan a los macrófagos que
expresan el complejo péptido-MHC específico
quimiocinas
Las células TH1 son claves para defendernos contra
patógenos que proliferan en las vesículas de los macrofágos,
por ejemplo las micobacterias.
Formación del GRANULOMA
Los granulomas se forman a fin de contener la infección por
patógenos intracelulares que no puede ser totalmente
removida.
Un nuevo perfil de diferenciación en los
linfocitos T CD4+: las células Th17
Th17
IL-17 (A y F): citoquina
inflamatoria
 Inmunidad frente a
bacterias extracelulares y
algunos hongos
 Enfermedades
autoinmunes (AR)
 Estimula la producción de
neutrófilos en médula ósea vía GCSF
 Estimula la producción de TNFa, IL-6, quimiocinas y
metaloproteasas, favoreciendo la
infiltración local por neutrófilos.
Nuevo perfil T CD4+
TH2……….TGFβ
TH9
IL-9
IL-10
Activación T CD4+ naive
en presencia de IL-4 +
TGFβ
Colaboración T-B: Células THF y
células TH2
Células THF (CCR5): colaboración
T-B en el borde del folículo
Células TH2: Inmunidad frente a
helmintos y fenómenos alérgicos
Título de Ac
Análisis de la respuesta inmune frente al
primer y segundo contacto con el antígeno
1o
Ag
2o
Ag
Días post-inmunización
Memoria Inmune
Memoria T
Activación LT naive
LT efectores
semanas
LT efectores
LT memoria
Meses o
años
Proliferación
homeostática
(IL-7/IL15)
LT memoria
TM centrales (TMc)
Circulación y OLS
L selectina y CCR7
LT memoria
TM efectores (TMe)
Tejidos periféricos
Inmediatamente luego del clearance del patógeno
TMe
TMc
Transcurrida varias semanas
TMe
TMc
¿Cómo se plantea una
respuesta T de memoria?
Tres fases
Primera fase: CTme presentes en el tejido
infectado reconocen el antígeno presentado
por CD o macrófagos, proliferan y la progenie
se diferencia en células T efectoras
Segunda fase: La respuesta inflamatoria local
induce el reclutamiento de CTm en
circulación independientemente de su
especificidad antigénica. Las específicas
para el antígeno involucrado en la infección,
proliferan y se diferencian a efectoras.
Tercera fase: CTmc son activadas en los
ganglios linfáticos por CDs generando una
progenia que se diferencia a células
efectoras.
Plasticidad en la respuesta
T: sólo en células naive???
La plasticidad en la respuesta T no
se encuentra limitada a las células T
naive sino también a las células T de
memoria
 Células Th17 pueden convertirse en Th1
 Células Th2 pueden convertirse en Th9
 Células TH1, Th2, TH17 y Treg nat pueden
diferenciarse a TFH (CXCR5)
 Células T reg (FOXP3+) pueden perder la
expresión de FOXP3 y adquirir un fenotipo efector
Th1
¿La funcionalidad de una
célula T queda definida por su
pertenencia a un perfil
particular?
Polifuncionalidad en la respuesta
T: qué funciones distintas puede
mediar una célula que se ha
diferenciado en un perfil
particular, por ejemplo, Th1????
Citometría de flujo aplicada al análisis de
la polifuncionalidad T
Valor predictivo de la polifuncionalidad en
patología humana??
Respuesta T CD8
Aplicación del concepto de polifuncionalidad al
desarrollo de vacunas