Cefalosporinas - Universidad Autónoma de Madrid

Tema 63
Cefalosporinas. Otros
betalactamicos
Dr. Jesús Frías Iniesta
Servicio de Farmacología Clinica
Hospital Universitario La Paz
Departamento de Farmacología y
Terapéutica
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
Estadística de prescripción y venta de
antibióticos en España en 2004
UN
UN
EUR
EUR
MAT/2/04 MAT/2/05 MAT/2/04 MAT/2/05
(miles)
(mile s)
(miles)
(mile s)
J1C
J1F
J1D
J1G
J5B
J2A
J1H
J1A
J1X
J1E
J4A
J1K
J1M
J1P
J3A
J4B
J1L
J1B
J5C
PENICILINAS AMPLIO ESPEC
MACROLIDOS Y SIMILARES
CEFALOSPORINAS
FLUOROQUINOLONAS
ANTIV EXCL PROD ANTI-VIH
ANTIMICOTICOS SISTEMIC
PENIC.MEDIO YREDUC.ESPEC
TETRACICLINAS Y ASOC.
OTROS ANTIBIOTICOS
ASOC TRIMETOPRIM Y SIMIL
PROD ANTITUBERCULOSOS
AMINOGLUCOSIDOS
RIFAMPICINA/RIFAMICINA
OTR B-LACTAM EX PEN,CEF
SULFAMIDAS VIA GENERAL
PROD TRATAMIENT LEPRA
CARBENICILINA Y SIMILARE
CLORANFENICOL Y ASOC
ANTIVIRALES VIH
TOTAL
28.630
12.209
7.603
5.646
507
1.925
2.864
1.694
347
975
271
840
98
38
20
21
2
0
0
63.690
28.502
11.553
7.036
5.699
536
1.778
2.686
1.651
367
912
251
723
95
31
20
20
2
0
0
61.864
103.185
102.331
69.127
69.600
28.135
30.742
4.982
4.762
2.062
1.937
1.800
1.428
580
378
29
26
5
1
0
421.110
101.635
92.099
65.793
62.894
28.748
26.516
4.824
4.680
2.134
1.841
1.747
1.021
589
303
30
23
4
0
0
394.880
Marín M y Gudiol F. Antibióticos betalactámicos.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55
Las cefalosporinas son estructuralmente
similares a las penicilinas
EL GRUPO 7-AMINO CEFALOSPORANICO
R1-Afinidad PBPs
R2-Administración oral
Dihidrotiazine ring
Resistencia a
betalactamasas
Efectos adversos
Esterificación
para
administración
oral
1
Mecanismos de acción sobre
pared Fase 3- Fase de polimerización
Membrana Bacteriana
Exterior
Membrana exterior
Espacio Periplasmico
β-lactamase
Fase 4- Formación de enlaces cruzados
Membrane interior
Interior
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
VANCOMICNA
Síntesis de la pared celular
NAM
NAG
NAM
NAG
NAM
NAM
L-ala
NAG
NAM
L-ala
NAG
L-ala
D-glu
L-lys
L-ala
gly
D-ala gly
D-glu
gly
gly L-lys
gly
D-ala
Identificacion por electroforesis en gel
NAG
NAM
Proteinas fijadoras de penicilina
PBP
NAG
D-glu
D-glu
L-ala
L-lys
L-ala
L-lys
gly
gly
D-ala gly
D-glu
D-glu
D-ala gly
gly
gly
gly
L-lys
gly L-lys
gly
gly
D-ala
D-ala
Estructura final de la pared
β-Lactamicos - Modo de acción
Efecto de la penicilina sobre la pared bacteriana
No hay efecto en
bacterias en reposo
Lugar de acción
STAPHYLOCOCCUS
ON DRUGS
Adición de penicilina al medio
Célula normal (en
crecimiento)
La penicilina es
bactericida, causando la
lisis de las bacterias
sensibles (Gram +)
STAPHYLOCOCCUS
Retirada
del
fármaco e
incubación
Evaginación
de la
membrana
celular
Esferoplastos
Lisozima (hidrólisis de
la pared restante)
protoplasto
2
Características antibacterianas de las
cefalosporinas
• Bactericidas.
• Sinergismo-Antagonismo.
• Acción bactericida “tiempo-dependiente”, al igual que las
penicilinas. No efecto postantibiótico relevante.
• Mecanismos de resistencia:
– Betalactamasas (el más importante)
– Modificación PBPs (Neissera, estafilococos, neumococos)
• La incidencia de resistencia es más baja que para las
penicilinas
Espectro antibacteriano muy variable
ACCION y RESISTENCIAS A LOS
BETALACTAMICOS
• Tienen que penetrar hasta el espacio
perplasmico– resistencias naturales de clamidias y rickettsias
(y gram negativos).
– Alteraciones en el transporte (porinas)
• Interacción con sitios especificos de union.
– Disminución de la actividad de las PBPs
• Producción de beta lactamasas
Clasificación en “generaciones”
Algunas cefalosporinas
Name
R1
R2
R3
Admin
Oral Par
b-lact
resist
CH
cefalexina
H
H
+
-
Cl
H
+
-
OCOCH3
H
-
+
-
H
-
+
-
H
-
+
+
OCH3
-
+
+
NH2
CH
cefaclor
NH2
cefalotina
S
Lugar donde actúan las
penicilasas
cefazolina
N
CH2
N
N
N CH2
N
OH
S
• PRIMERA GENERACIÓN
• Cefalotina, Cefalexina, Cefradina
• SEGUNDA GENERACIÓN
– Cefaclor, Cefoxitina, Cefuroxima
• TERCERA GENERACIÓN
– Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefixima.
• CUARTA GENERACIÓN
Gram (-)
– Cefepima, Cefpiroma
N
N
S
N
N
CH3
cefoxitina
Gram (+)
CH3
S
CH
cefamandol
Las “Generaciones” de
cefalosporinas
S
N
CH2
OCONH2
Las “Generaciones” de cefalosporinas
PRIMERA GENERACION
• Cefalotina, Cefalexina, Cefradina,
Cefadroxilo.
• Espectro:
•
•
•
•
•
•
•
•
S. pneumoniae (sensible penicilina)
S. Aureus (sensible meticilina)
S. Pyogenes
Klebsiella spp
P. Mirabilis
No activo frente a enterococos
Actividad moderada-baja frente a anaerobios
No resistencia a betalactamasas.
3
Las “Generaciones” de cefalosporinas
PRIMERA GENERACION
• Características farmacocinéticas:
–
–
–
–
Administración parenteral (iv, im)
Administración oral (Cefradina,cefalexina)
Distribución espacio extracelular
Vidas medias cortas
• Intervalo 4-6 horas: cefalotina, cefapirina, cefradina
• Intervalo 8-12 horas: cefazolina, cefadroxilo
– Eliminación renal preferentemente.
– Mala penetración en LCR
•
Usos clínicos más habituales:
–
–
–
–
–
Infecciones de piel y tej. Blandos.
Faringoamigdalitis
Neumonía comunitaria
Infec. Urinaria no complicada
Profilaxis quirúrgica en procedimientos “limpios”
Las “Generaciones” de cefalosporinas
SEGUNDA GENERACION
• Características farmacocinéticas:
–
–
–
–
Administración parenteral (iv, im)
Administración oral: cefuroxima-axetilo, cefaclor.
Distribución espacio extracelualr
Vidas medias cortas-intermedias: 0,8 a 2,3 horas
• Intervalo 4-8 horas:cefamandol, cefoxitina
• Intervalo 12 horas: resto (cefonicid 24 h)
– Eliminación renal preferentemente.
– NO paso a LCR ( si cefuroxima)
•
Usos clínicos más habituales:
–
–
–
–
–
–
Infecciones ORL
Neumonia comunitaria
EPOC
Infecciones abdominales (cefamicinas)
Infec. Ginecológicas y pélvicas (cefamicinas)
Profilaxis quirúrgica (limpios-contaminados- cefamicina s)
Las “Generaciones” de cefalosporinas
SEGUNDA GENERACION
• Cefuroxima, Cefamandol, Cefaclor, Cefonicid,
• Cefamicinas: Cefoxitina, Cefminox.
• Espectro: Aumento del espectro y actividad
frente a Gram(-) con cierta pérdida de actividad
frente a Gram(+):
– Gram (+): Estreptococos, estafilococos,
enterocococos
– Gram (-): Neisseria, Haemophilus,
Enterobacterias(coli, proteus, klebsiella) –
cefuroxima.
– Anaerobios (cefamicinas)
• En general un ligero incremento de la
resistencia a betalactamasas.
Las “Generaciones” de cefalosporinas
TERCERA Y CUARTA GENERACION
• 3ª: Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxona
• 4ª: Cefepima, Cefpiroma
• Espectro: Aumento del espectro y actividad frente a
Gram(-) con cierta pérdida de actividad frente a
Gram(+):
– Buena actividad frente a cocos y bacilos Gram(-)
– Menor actividad a estafilococos (no a estaf.
resistentes a meticilina)
– No activos frente a enterococos
– Aceptable actividad frente a neumococos
moderadamente resistentes a penicilina
– No activas frente a pseudomonas, excepto
ceftazidima, cefoperazona
Las “Generaciones” de cefalosporinas
TERCERA Y CUARTA GENERACION
• Características farmacocinéticas:
–
–
–
–
–
Administración parenteral (iv)
Administración oral (ceftibuteno, cefixima, cefpodoxima)
Distribución espacio extracelular
Paso a LCR: cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona
Vidas medias: aprox. 2 horas
• Intervalo 6-8 horas:cefotaxima, ceftizoxima,
• Intervalo 12-24 horas: ceftriaxona
– Eliminación renal preferentemente.
– Excreción biliar: ceftriaxona, cefoperazona
•
Usos clínicos más habituales (esencialmente
hospitalario):
–
–
–
–
Neumonia, infec. Urinaria
Bacteriemia, infec. en neutropénicos
Meningitis
Gonococia (ceftriaxona)
4
Reacciones adversas a cefalosporinas
•
•
Baja toxicidad directa.
Hipersensibilidad
–
–
–
–
•
Immediata - anafilaxia: rara
Acelerada: primeras 72 hr, angiedema, broncoespasmo, urticaria
Retardada: exantema, IgM
Cruzada con penicilinas en aprox. 5%
Digestivas
– Naúseas, vómitos
– Disbacteriosis, diarreas, colitis pseudomembranosa
– Hepatotoxicidad (poco frecuente, no grave)
•
Hematológicas:
•
SNC
•
Renal:
– Anemia, eosinofilia, neutropenia, disfunción plaquetaria,
trombocitopenia, alt. coagulación
Interacciones
• No muy frecuentes.
• Sinergismo con AMG.
• > efecto anticoagulante de ACO, heparinas,
antiagregantes y trombolíticos con cefamandol y
cefoperazona.
• Efecto “antabus” con cefamandol y cefoperazona.
• Cefoxitina-Piperacilina: antagonismo efecto
antipseudomona.
• Incremento nefrotoxicidad con AMG, furosemida.
– Cefalea, confusión.
– Disfunción renal
Otros betalactámicos
MONOBACTAM- AZTREONAM
anillo β−lactamico
Aztreonam
•
•
•
•
PENICILLIN BINDING PROTEINS:
Mecanismo de accion de Aztreonam
Espectro estrecho, solo gm(-)
Muy resistente a b-lactamasas
Pocas reacciones adversas graves
Alternativa a aminoglucosidos y
cefalosporinas de tercera g.
Lugar de acción de Aztreonam
5
CARBAPENEMAS
Núcleo carbapenemas
Imipenem
Las carbapenemas que se utilizan
actualmente derivan de la tienamicina,
aislada en 1979 del Streptomyces
cattleya (Streptomyces MA4297). Su
núcleo se diferencia de l de las
penicilinas por la presencia de un doble
enlace y la ausencia de un átomo de
azufre.
Meropenem
Proteinas de Unión de la Penicilina
(PBPs)
IMIPENEM-CILASTATINA
• IMIPENEM es una cabapenema que se une a
PBP-2 ⇒ lisis celular
• CILASTATINA es un inhibidor de la peptidasa
que bloquea la degradación renal de
imipenem
• Amplio espectro
• Buena cobertura de las infecciones
producidas por Gm(-) adquiridos en el
hospital, incluyendo anaerobios.
• Reacciones alérgicas cruzadas. Convulsiones
(imipenem).
Inhibidores de betalactamesas
Mecanismo de accion del Imipenem
Lugar de accion Imipenem
Inhibidores de las betalactamasas:
Ac. Clavulánico, sulbactam, tazobactam
• No son activos de manera aislada, deben asociarse:
amoxicilina-clavulánico, ampicilina-sulbactam, piperacilinatazobactam.
• El espectro de la asociación depende de la capacidad de
inhibición de las betalactamasas y de la actividad del
antibiótico asociado.
• La característica más importante es que devuelven al
betalactámico la actividad sobre cepas productoras de
betalactamasas y amplian el espectro a cepas que producen
de forma natural estas enzimas (proteus, klebsiella,
bacteroides)
Marín M y Gudiol F. Antibióticos betalactámicos.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55
6