laboratorio de criobiología y disminución de gestaciones múltiples

LABORATORIO DE CRIOBIOLOGÍA Y
DISMINUCIÓN
MÚLTIPLES
DE
EN
GESTACIONES
TÉCNICAS
DE
REPRODUCCIÓN ASISTIDA
Ana Clavero Gilabert1,2, Mª Luisa López Regalado1, Mª Carmen Gonzalvo
López1,2, María Serrano Molina1.
1
Unidad de Reproducción Humana del Hospital Universitario Virgen de las
Nieves de Granada.
2
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de las Nieves de
Granada.
La criopreservación embrionaria es una herramienta inestimable en la
disminución de embarazos múltiples, dado que la mejor estrategia para
terminar con esta complicación de la reproducción Asistida (RA) es la
transferencia de embrión único electiva (eSET), la cual no podrá ser implantada
con éxito en ningún centro mientras su programa de criopreservación
embrionaria no funcione adecuadamente.
Desde hace una década existen autores que proponen como principal
vía para reducir los embarazos múltiples la eSET en casos seleccionados (al
menos un embrión de calidad en pacientes de buen pronóstico) seguida de
criotransferencia de los embriones criopreservados1. De hecho, la transición
hacia la eSET se ha convertido en la principal estrategia seguida por los
centros para promocionar una asistencia al paciente de alta calidad. Para
conseguir que esta estrategia sea seguida como estándar en los centros de RA
sería necesario que el proceso de criopreservación sea optimizado y que los
profesionales y los pacientes conociesen que la tasa acumulada de embarazo
no disminuye.
Por otro lado, debemos ser conscientes de que los ciclos de
criotransferencia (FET) se han convertido en una parte fundamental del trabajo
en los centros de RA, no sólo por su importancia en el éxito del ciclo completo,
sino por la proporción que representan en el total de la carga asistencial
realizada en los centros. En Japón por ejemplo, los ciclos FET han aumentado
progresivamente en los últimos años hasta alcanzar el 31% del total de los
ciclos iniciados2.
Papel de la criopreservación en la reducción del embarazo múltiple:
La criopreservación embrionaria es un punto clave en la optimización de
los resultados de los ciclos de RA, permitiendo que embriones que no son
transferidos en fresco puedan ser transferidos en siguientes ciclos de
criotransferencia, aumentando así el potencial reproductivo total de un único
ciclo de estimulación.
En los últimos años se han desarrollado y mejorado las técnicas de
criopreservación embrionaria, lo que ha producido que actualmente los
resultados en supervivencia y tasa de embarazo tras criotransferencia hayan
cambiado radicalmente, entre otros factores debido a la difusión de la
vitrificación embrionaria. Por tanto, el aumento que esta técnica producía en las
tasas de éxito hace una década se estimaba en un 1-2% en Dinamarca3,
mientras que en los datos publicados recientemente por Ishihara et al. (2014)2,
se observa un aumento relativo de la tasa de gestación acumulada por ciclo
gracias a la criopreservación de un 36,8%.
Sin embargo, esta mejora en la eficacia de la criopreservación conlleva
que si tras realizar eSET en fresco, en la transferencia tras criopreservación se
transfieren dos embriones, se puede estar aumentando la tasa de embarazo
múltiple en vez de prevenirlo.
En nuestro centro, hemos realizado un estudio retrospectivo entre enero
de 2010 y diciembre de 2013 que incluye a 221 ciclos de desvitrificación en
parejas que cumplían criterios de buen pronóstico. De ellos 105 fueron
criotransferencias
de dos embriones (DFET), 60 obligadas de un embrión
(eSFET obligada) y 41 electivas de un embrión (eSFET). Analizando los
resultados de estos ciclos no encontramos diferencias significativas ni en tasa
de implantación, ni de gestación clínica acumulada, aborto o tasa de recién
nacido vivo entre las estrategias de criotransferencia DFET y eSFET. Sin
embargo, la disminución de la tasa de embarazo múltiple fue de un 32.5% en
DFET a un 0% en eSFET, lo cual fue estadísticamente significativo (p=0,05)
(Tabla I).
Tabla I Resultados de criotransferencias por paciente en el H.U. Virgen de las Nieves.
Tasa de implantación (%)
Gestación clínica/paciente,
(%)
1º Criotransferencia
Acumulada
DFET (n=105)
eSFET
(n=60)
obligada
eSFET (n=41)
25.2
21.7
22.5
40 (38.1)
13 (21.7)
11 (26.3)
18 (43.3)
0 (0)
0 (0)
no.
a
Gestación múltiple, no. (%)
13 (32.5)
Aborto, no. (%)
9 (22.5)
3 (23.1)
4 (22.2)
31 (30.0)
10 (17.0)
9 (21.8)
14 (34.1)
31 (30.0)
10(17.0)
9 (21.8)
14 (34.1)
8 (26.0)
0 (0)
0 (0)
Gestación evolutiva/paciente, no.
(%)
1º Criotransferencia
Acumulada
Recién nacido vivo/paciente, no.
(%)
1º Criotransferencia
Acumulada
Parto múltiple, no (%)
a
DFET vs eSFET (p=0.05)
Por otro lado, nuestra tasa de supervivencia embrionaria tras
desvitrificación era de un 95% aproximadamente, mientras que la división
embrionaria
tras
aproximadamente.
desvitrificación
Estos
datos
ocurría
en
indican
que
un
71%
ante
un
de
los
casos
programa
de
criopreservación que funcione adecuadamente, la estrategia eSFET es eficaz
en la disminución de embarazos múltiples sin afectar a las tasas de éxito de un
programa de RA.
Seguridad de la criopreservación embrionaria:
Numerosos estudios avalan el uso de la criopreservación embrionaria en
términos de seguridad, tanto en supervivencia embrionaria como de resultados
neonatales4,5.
En un reciente estudio2 realizado con datos del registro de RA japonés,
se encontró mayor riesgo de placenta accreta en ciclos de FET que en fresco,
aunque es una complicación poco frecuente y el número de casos fue muy
pequeño. Además, podría ser que realmente el riesgo fuese, no mayor en
ciclos FET, sino menor en ciclos en fresco que en concepción natural, dado el
mayor grosor del endometrio en estos ciclos. En este estudio también se
encontró asociación de los ciclos FET con una mayor incidencia de
preeclampsia, lo que coincidía con un estudio previo sueco12. De todos modos,
estos datos se veían compensados por un mejor resultado en términos de
partos prematuros y peso al nacimiento en casos de ciclos FET2.
Sin embargo, la tendencia actual a que la política de transferencia
embrionaria de los centros favorezca la eSET, conlleva que en numerosas
ocasiones se desvitrifica más de un embrión, resultando embriones sobrantes
que para poder ser reutilizados deben revitrificarse. De este modo el proceso
de revitrificación se convierte en una opción que aumenta la tasa de gestación
acumulada y reduce el riesgo de embarazo múltiple.
Este proceso de revitrificación de embriones debía ser por tanto
evaluado, tanto en términos de eficacia como de seguridad. Kumasako et al.
(2009)6 compararon un grupo de criotransferencias de embriones revitrificados
(n=50) con un grupo control de criotransferencias de embriones vitrificados una
sola vez (n=201), concluyendo que las tasas de embarazo e implantación, así
como la supervivencia embrionaria era similar en ambos grupos.
Sin embargo, Koch et al. (2011)7, utilizando congelación lenta, encontró
una tasa de supervivencia menor en los embriones criopreservados dos veces
en comparación con los que solo fueron criopreservados en una ocasión. De
todos modos, los resultados de los ciclos en términos de tasas de embarazo y
de nacido vivo fueron equiparables en los dos grupos.
Hasta hace unos años sólo existían publicados escasos nacimientos
mediante criotransferencias de embriones criopreservados en dos ocasiones8,9,
siendo el primero publicado en 199010. Por tanto, su seguridad no había sido
claramente establecida, por lo que se necesitan estudios como el realizado por
Murakami et al. (2011)11, los cuales estudiaron de modo retrospectivo 92 ciclos
de criotransferencia de embriones criopreservados dos veces, con un total de
108 embriones, siendo los resultados neonatales similares a los obtenidos en
nacidos de embriones criopreservados una sola vez.
Por tanto, en ciclos de criotransferencias en los que los embriones estén
criopreservados de dos en dos, se pueden realizar revitrificaciones del embrión
sobrante con el propósito de disminuir la tasa de embarazos múltiples sin
perjudicar las tasas de éxito de las técnicas de Reproducción Asistida.
Cómo evaluar el efecto de la criopreservación:
Para evaluar el papel que juega la criopreservación en las tasas
acumuladas de embarazo es necesario medir cuatro variables1:
1. Tasa de criopreservación: Porcentaje de pacientes con TE en fresco y
embriones criopreservados y porcentaje de embriones destinados a TE en
fresco y a criopreservación. Es obvio que la tasa de criopreservación
aumentará conforme aumenten los ciclos con eSET en fresco.
2. Eficacia del procedimiento (supervivencia embrionaria): en la que influye no
sólo la destreza con la que se lleve a cabo el método de criopreservación,
sino los criterios mínimos de calidad del embrión para criopreservación, que
deben ser razonables para garantizar el éxito del procedimiento. Si en un
centro las tasas de supervivencia son cercanas al 100% no existe ningún
motivo para no realizar eSET si hay disponible un embrión de calidad. Por
ello, también sería imprescindible criopreservar los embriones sobrantes
individualmente1.
3. Potencial implantatorio de los embriones tras criopreservación: evaluada
mediante tasa de implantación y embarazo clínico, aunque es difícilmente
valorable si se realizan transferencias de dos embriones que resultan en
embarazos simples. Se ha demostrado que el potencial implantatorio de los
embriones en fresco o tras criopreservación es la misma, siempre que
sobrevivan todas las blastómeras2.
4. Contribución de los resultados de criopreservación a las tasas en fresco:
Los resultados del registro de técnicas de RA japonés de 2008-20102
(basados en 124617 criotransferencias de un embrión), indican que la
transferencia de un único embrión criopreservado tras transferencia única
en fresco supone un aumento relativo de la tasa de gestación de un 36,8%.
Estos datos deberían ser difundidos, lo que disminuiría el rechazo por parte
de algunos pacientes y clínicos a la eSET, ya que siempre que el proceso
de criopreservación funcione adecuadamente, no existen diferencias
significativas en tasa de gestación clínica entre transferir un embrión en
fresco o tras descongelación (19,0% vs 19,4% respectivamente).
Dimensión económica de la criopreservación:
Los costes por nacido vivo tras transferencia en fresco de dos embriones
o un embrión son similares, debido a que el coste neonatal de la estrategia
eSET es mucho menor debido a que existe menor tasa de prematuridad, lo que
compensa con creces el coste de los ciclos extra que conlleva la eSET13. De
hecho, estos autores no tuvieron en cuenta los costes de seguimiento a largo
plazo de los niños nacidos prematuramente, lo cual podría haber inclinado la
balanza a favor de la eSET.
Usando un análisis de sensibilidad según la variación de la tasa de
embarazo por transferencia de embriones criopreservados, De Sutter et al.
(2002)13 concluyen que cuando más eficaz es el programa de criopreservación
de un centro, más coste-eficiente es la estrategia eSET comparada con DET.
En una revisión más reciente publicada por Fiddelers et al. (2007)14, se
observan diferencias entre los costes de eSET y DET de hasta 7783 euros de
más por ciclo en la estrategia de transferencia de dos embriones. Sin embargo,
al añadir los ciclos de criopreservación, esta diferencia se reduce a unos 3600-
3800 euros. Estos autores concluyen que aunque DET es la estrategia más
cara, también es la más efectiva, aunque desde un punto de vista costeefectivo eSET es preferible en casos de pacientes de buen pronóstico, en los
que la eficacia es similar y sin embargo no sólo el coste económico es menor,
sino que la disminución de complicaciones la hace de elección desde el punto
de vista clínico.
En nuestro centro hemos realizado un estudio prospectivo aleatorizado
de coste-eficacia comparando una estrategia de DET frente a eSET+crioTE en
parejas de buen pronóstico, el cual indica la ausencia de diferencias
significativas en efectividad y en costes entre ambos grupos de tratamiento. El
coste promedio por paciente en cada grupo fue de 5.538,35€ (IC95% 2.932,339.869,69) en el grupo de eSET+crioTE y de 5.528,56€ (IC 95% 2.877,4514.766,11) en el grupo de eDET. Por tanto, la elección de una estrategia de
eSET+criotransferencia no aumenta los costes del tratamiento ni disminuye las
tasas de éxito en nuestro centro, sin embargo sí que disminuye la probabilidad
de embarazo múltiple. De modo que en parejas de buen pronóstico sería de
elección realizar eSET más criopreservación de los embriones de buena
calidad sobrantes, disminuyendo de este modo la principal complicación que
actualmente tienen las TRA.
Recomendaciones de las Guías de Práctica clínica:
Actualmente algunas guías de práctica clínica han incluido a las
criotransferencias dentro de las recomendaciones, ya que desgraciadamente
hace unos años no existía ninguna guía que aconsejara los embriones a
transferir en esta técnica.
La ASRM (2013)15 indica que el número de embriones transferidos en el
ciclo de criotransferencia no debería exceder a lo recomendado en el ciclo en
fresco, aunque sus recomendaciones para eSET quedan luego limitadas a
blastocistos en mujeres menores de 35 años y pronóstico favorable, y propone
la eSET como una opción a DET en las pacientes de las mismas
características en transferencia en D+2 o D+3.
Sin embargo, en la última guía NICE16 se recoge específicamente la
actitud a tomar en ciclos de criotransferencia: en mujeres menores de 37 años
el primer ciclo completo se debería elegir SET, incluidos los ciclos de
criotransferencia. En el segundo ciclo se realizará SET si hay un embrión de
calidad, si no se recomienda SET o DET según criterio clínico (Tabla II).
Tabla II. Resultados del consenso en número de embriones a transferir (Guía NICE)
Ciclo Edad mujer Número y calidad de los embriones SET DET
<37
Cualquiera
X
Ninguno de buena calidad
=
37-39
Alguno de calidad
X
1º
Ninguno de calidad
X
40-42
1-3
=
>3
X
Ninguno de calidad
=
<37
Alguno de calidad
X
Ninguno de calidad
=
37-39
1-3
=
2º
>3
X
Ninguno de calidad
X
40-42
1-3
X
>3
X
Conclusiones:
El propósito de las TRA es el nacimiento de un niño sano a término, sin
aumentar los riesgos del neonato ni de la madre. La principal complicación de
las TRA es la gestación y parto múltiple. Por tanto, la decisión del número de
embriones a transferir en cada pareja no debe ser tomada a la ligera.
Esta decisión debe estar basada en el número de embriones disponibles
y su calidad, la edad de la mujer, el tipo de infertilidad y por supuesto la eficacia
de la técnica de criopreservación.
Actualmente las guías de práctica clínica recomiendan la eSET en mayor
número de casos, con el propósito de disminuir la gestación múltiple. La
estrategia eSET incluye la transferencia de un embrión en fresco más la
criopreservación de los embriones sobrantes de calidad, preferentemente de
uno en uno, lo que conlleva similares tasas de éxito que la estrategia DET, pero
disminuyendo las tasas de gestación múltiple a las de la concepción natural.
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