Informe Fosamprenavir

COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA
FARMACOTERAPÉUTICA
CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS
1.
SOLICITUD DEL FÁRMACO
Principio activo solicitado: fosamprenavir.
Forma farmacéutica solicitada: comprimidos de 700 mg.
Indicación para la que se solicita: Fosamprenavir en combinación con ritonavir a dosis bajas, está
indicado para el tratamiento en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1
(VIH-1), en combinación con otros fármacos antirretrovirales.
Servicio: Infecciosas II.
Facultativo: Dr.Telenti.
Justificación de la solicitud: Mejorar el cumplimiento, coste similar del tratamiento, mejor perfil de
seguridad.
Fecha de elaboración del informe: 01/10/2005
2.
INDICACIONES AUTORIZADAS
Fosamprenavir en combinación con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento de
adultos infectados por el VIH-1, en combinación con otros fármacos antirretrovirales.
Agencia Española del medicamento (AEM): fecha de aprobación 22 Julio de 2004.
Agencia Europea del Medicamento (EMEA): fecha de aprobación 12 de Julio de 2004.
FDA Indicación: Tratamiento, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, de la infección
por el VIH en adultos. Fecha de aprobación: 20 de Octubre de 2003.
3.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Fosamprenavir es un profármaco de amprenavir, un inhibidor de la proteasa del VIH-1.
Se trata de un derivado fosfatado de amprenavir que se transforma rápidamente en éste al ser
hidrolizado por fosfatasas séricas o celulares . Una vez liberado, el metabolito activo se une al centro
activo de la proteasa bloqueando el procesamiento de los precursores virales poliproteínicos gag y
gag-pol , de esta manera las partículas virales formadas son inmaduras y por tanto no infectivas.
1
4.
POSOLOGÍA
Dosis habitual
Dosis
Insuficiencia
Renal
700 mg dos veces al No hay datos suficientes,
día con 100 mg de pero probablemente no
ritonavir dos veces al necesite ajuste de dosis.
día (es necesaria la
administración
conjunta de ritonavir)
Dosis
Insuficiencia Dosis pediátrica
Hepática
Moderada: utilizar con
precaución
No hay datos
Grave: Contraindicado
suficientes
En Europa fosamprenavir debe administrarse junto con ritonavir (como potenciador), la
dosificación aprobada en Estados Unidos, no requiere la administración conjunta.
Tratamiento estándar actual y modificación del mismo con el nuevo medicamento
Fármaco
Presentación
Posología
Amprenavir
Cápsulas 150 mg
600 mg (4 cápsulas) cada 12 h
en combinacion con ritonavir
100 mg cada 12 h
Características
diferenciales
6.
Fosamprenavir
Comprimidos 700 mg
700 mg (1 comprimido) cada 12 h en
combinación con ritonavir 100 mg cada
12 h.
Menor número de comprimidos al día
EFICACIA CLÍNICA
Ensayos clínicos en pacientes no tratados anteriormente con antirretrovirales
I) Estudio APV30001:
Estudio abierto aleatorizado que compara el tratamiento con fosamprenavir (1400 mg dos
veces al día) versus nelfinavir (1250 mg dos veces al día) en 249 pacientes que no habían
recibido previamente tratamiento antirretroviral. Ambos grupos recibieron a su vez tratamiento
con abacavir (300 mg dos veces al día) y lamivudina (150 mg dos veces al día).
Al comienzo del estudio la mediana en el recuento de linfocitos CD4 fue de 212 cels/mm3 y
respecto ala carga viral fue de 4.83log10copias/ml.
Resultados a la semana 48
Fosamprenavir
b.i.d (N=166)
1400
mg Nelfinavir
(N=83)
HIV RNA
<400 copias/ ml
66%
> 50 copiasl/ ml
57%
Fracaso virológico 1
19%
Discontinuidad del estudio
4%
por efectos adversos
Discontinuidad del estudio 10%
por otros motivos2
1.Pacientes que no consiguieron carga viral< 400 cop/ml o
nuevo a niveles >400 com/ml.
1250
mg
b.i.d.
52%
42%
32%
2%
10%
que tras conseguirla volvieron de
2
2.Incluye retirada del consentimiento, pérdidas en el seguimiento, violación del protocolo y
otras.
La mediana del incremento en el recuento de linfocitos CD4 a las 48 semanas de tratamiento con
respecto al estadío basal fue de 201 cels/mm3 en el brazo en tratamiento con fosamprenavir y de
de 216 cels/mm3 en el brazo en tratamiento con nelfinavir.
II) Estudio APV30002:
Estudio abierto y aleatorizado que compara el tratamiento con fosamprenavir (1400 mg una
vez al día) más ritonavir (200 mg una vez al día) versus nelfinavir (1250 mg dos veces al día) en
649 pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral. Ambos grupos
recibieron a su vez tratamiento con abacavir (300 mg dos veces al día) y lamivudina (150 mg dos
veces al día).
Al comienzo del estudio la mediana en el recuento de linfocitos CD4 fue de 170 cels/mm3 y
respecto ala carga viral fue de 4.8log10 copias/ml.
Resultados a la semana 48
Fosamprenavir 1400 mg q.d./
Ritonavir 200 mg q.d. (N=322)
HIV RNA
<400 copias/ ml
69%
> 50 copiasl/ ml
58%
Fracaso virológico 1
6
Discontinuidad del estudio 9%
por efectos adversos
Discontinuidad del estudio 15%
por otros motivos2
Nelfinavir
1250 mg b.i.d. (N=327)
68%
55%
16%
6%
10%
1.Pacientes que no consiguieron carga viral< 400 cop/ml o que tras conseguirla volvieron de
nuevo a niveles >400 cop/ml.
2.Incluye retirada del consentimiento, pérdidas en el seguimiento, violación del protocolo y
otras.
La mediana del incremento en el recuento de linfocitos CD4 a las 48 semanas de tratamiento
con respecto al estadío basal fue de 203 cels/mm3 en el brazo en tratamiento con fosamprenavir
y de de 207 cels/mm3 en el brazo en tratamiento con nelfinavir.
Ensayos clínicos en pacientes tratados anteriormente con antirretrovirales
I) Estudio APV30003:
Estudio multicéntrico abierto y aleatorizado que compara fosamprenavir (1400 mg una vez al
día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) versus fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más
ritonavir (100 mg dos veces al día) versus lopinavir (400 mg dos veces al día) más ritonavir (100
mg dos veces al día). En los tres brazos, los pacientes recibieron además tratamiento con dos
fármacos antirretrovirales análogos de nucleósidos. Se incluyeron 315 pacientes que habían
experimentado fracaso virológico a 1 ó 2 regímenes previos que contenían inhibidores de la
proteasa.
Al comienzo del estudio la mediana en el recuento de linfocitos CD4 fue de 263cels/mm3 y
carga viral fue de 4.14log10copias/ml.
3
Resultados a la semana 48
HIV RNA
<400 copias/ ml1
> 50 copiasl/ ml
Fracaso
virológico
Fosamprenavir
1400 mg q.d/
Ritonavir
200 mg q.i.d.
Fosamprenavir
700 mg b.i.d.
Ritonavir
100 mg b.i.d.
Lopinavir
400 mg b.i.d.
Ritonavir
100 mg b.i.d.
50%
37%
58%
46%
61%
50%
-----
29%
27%
1.Variable secundaria de eficacia
El descenso en la carga viral a las 48 semanas (variable principal de eficacia) fue de 1.4
log10copias/ml en el brazo en tratamiento con fosamprenavir/ritonavir dos veces al día y de 1.67
log10copias/mL en el brazo en tratamiento con lopinavir/ritonavir.
La mediana en el incremento en el recuento de linfocitos CD4 a las 48 semanas de tratamiento
con respecto al estadío basal fue de 81 cel/mm3 en el brazo en tratamiento con
fosamprenavir/ritonavir (dos veces al día) y de 91 cel/mm3 en el brazo en tratamiento con
lopinavir/ritonavir.
La interrupción del tratamiento por efectos adversos o por otros motivos fue similar en los
brazos de tratamiento.
Debido a que el tamaño de la muestra de este estudio es pequeño los resultados obtenidos a las
48 semanas no permiten concluir que fosamprenavir/ritonavir y lopinavir/ritonavir sean
clínicamente equivalentes.
7.
SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES
El perfil de seguridad de fosamprenavir es muy similar al de amprenavir.
Sistema corporal
Reacciones adversas
Frecuencia
Sistema nervioso
Cefalea, mareo
Frecuentes
Aparato digestivo
Diarrea
Muy frecuente
Heces
sueltas,
náuseas, Frecuente
vómitos, dolor abdominal
Piel y tejido subcutáneo
Erupción cutánea
Frecuentes
Trastornos generales
Fatiga
Frecuente
Además
y como sucede con el resto de inhibidores de la proteasa, puede producirse un
redistribución de la grasa corporal.
La coadministración con ritonavir puede incrementar la incidencia y la gravedad de estos efectos
adversos.
4
En cuanto a datos de laboratorio destacar la elevación de las transaminasas e incremento de
las cifras de colesterol, triglicéridos y glucosa en sangre.
La combinación de fosamprenavir/ritonavir presenta una incidencia de efectos adversos
similar a la que presenta lopinavir/ritonavir, sin embargo es algo más favorable a la que presenta
nelfinavir principalmente en la aparición de diarrea que es más común en este último.
Interacciones
Cuando se administran conjuntamente fosamprenavir y ritonavir, el perfil de interacción
metabólica de ritonavir puede predominar, debido a que ritonavir es un inhibidor más potente del
enzima CYP3A4. Debe consultarse por consiguiente la información de prescripción completa de
ritonavir antes de iniciar el tratamiento con fosamprenavir con ritonavir.
Tanto fosamprenavir como su metabolito activo amprenavir y ritonavir se metabolizan
principalmente en el hígado por el enzima CYP3A4. Por tanto, todos los fármacos que bien
comparten esta ruta metabólica o bien modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la
farmacocinética de amprenavir y ritonavir. De forma similar, la administración de fosamprenavir
con ritonavir puede modificar la farmacocinética fármacos que compartan esta ruta metabólica.
Precauciones
Al ser el fosamprenavir una sulfonamida, se recomienda usar el fármaco con precaución en
los pacientes alérgicos a las mismas.
Contraindicaciones
Insuficiencia hepática grave.
8. COSTE
Dosis
Fosamprenavir
Nº
Formas Coste/ día
farmacéutica/día
700 mg/ 12 h 2 comprimidos
12.6 euros
378 euros
Amprenavir
600 mg/ 12 h 8 cápsulas
9.6 euros
287.1 euros
Atazanavir
300 mg-400
mg/ 24 h
800 mg/ 8 h
400-100 mg/
12h
600 mg/ 8h
750 mg/ 8h
2 cápsulas
17 euros
511.5 euros
6 cápsulas
6 cápsulas
10.8 euros
14.46 euros
326 euros
434.1 euros
9 cápsulas
9 cápsulas
11.1 euros
12 euros
333 euros
361.4 euros
Indinavir
LopinavirRitonavir
Saquinavir
Nelfinavir
Coste/ mensual
9. VALORACIÓN
Fosamprenavir, solo o potenciado con ritonavir, en combinación con lamivudina y
abacabir, es eficaz en el tratamiento de la infeción por el VIH en pacientes naive.
Fosamprenavir potenciado con ritonavir y administrado dos veces al día y en
combinación con los fármacos antirretrovirales análogos de nucleósidos (2NRTI), ha
demostrado ser eficaz en el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH no
respondedores a inhibidores de la proteasa.
5
Según los datos disponibles, fosamprenavir, no supone una mejora importante sobre el
resto de fármacos antirretrovirales ya existentes, pero es de elección respecto a amprenavir
debido al menor número de unidades en cada toma, lo que puede verse reflejado en una
mayor adherencia aunque hasta el momento no existen estudios que constanten esto.
10. BIBLIOGRAFÍA
Arvieux C and Tribut O. Amprenavir or fosamprenavir plus ritonavir in HIV infection:
pharmacology, efficacy and tolerability. Drugs 2005;65(5):633-59.
Chapman TM et al.. Fosamprenavir: a review of its use in the management of antiretroviral
therapy-naive patients with HIV infection. Drugs 2004;64(18):2101-24.
Committee for Propietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR).
Telzir. CPMP/1325/04. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int. (consulta
Septiembre 2005).
Corbett AH and
Kashuba AD. Fosamprenavir. Curr Opin Investig Drugs. 2002
Mar;3(3):384-90.
Ficha Técnica de Fosamprenavir.
Gathe JC et al.. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily
fosamprenavir /ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients.
AIDS. 2004 Jul 23;18(11):1529-37
MacManus et al.. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIVinfected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. AIDS. 2004 Mar 5;18(4):6515.
Rodríguez-French A et al.. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the
antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in antiretroviral therapy-naive
HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004 Jan 1;35(1):22-32
Wood R et al.. Six-week randomized controlled trial to compare the tolerabilities,
pharmacokinetics, and antiviral activities of GW433908 and amprenavir in human
immunodeficiency virus type 1-infected patients. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jan;
48(1):116-23.
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