Ataxia cerebelosa mioclónica progresiva como manifestación de la

ATAXIANOTA
CEREBELOSA
CLÍNICA
rón indígena joven, inmunocompetente, que consultó por cefalea,
náuseas, vómitos, convulsiones, diplopia y hemiparesia izquierda.
En la tomografía cerebral mostraba lesiones compatibles con abscesos cerebrales, para los cuales recibió tratamiento, sin mejoría. Por
ello, se toma biopsia de las lesiones y se comunican tuberculomas; se
inicia tratamiento específico y se investiga el foco primario, que no
se detecta. Después del tratamiento, el paciente presenta mejoría
clínica y radiográfica. Conclusiones. La tuberculosis, en cualquiera
de sus formas de presentación, debe incluirse dentro del diagnóstico
diferencial de los pacientes en nuestros países endémicos para esta
enfermedad. El diagnóstico clínico y radiológico de lesiones cerebrales es difícil y sólo suele conseguirse el diagnóstico durante un
estudio histopatológico que muestra los tuberculomas con necrosis
caseosa, células epitelioides y los bacilos acidoalcoholresistentes.
[REV NEUROL 2003; 37: 531-5]
Palabras clave. Inmunocompetente. Tuberculomas cerebrales.
Caso clínico. Homem indígena jovem, imunocompetente, que recorre à consulta por cefaleia, náusea, vómitos, convulsões, diplopia e hemiparesia esquerda. Na tomografia cerebral mostrava lesões compatíveis com abcessos cerebrais; para tal, recebeu
tratamento, sem melhoras, pelo que foi feita biopsia das lesões
sendo referidos tuberculomas; iniciou-se tratamento específico e
investigou-se o foco primário, sem sucesso. Após o tratamento, o
doente apresenta melhoria clínica e radiográfica. Conclusões. A
tuberculose em qualquer das suas formas de apresentação deve
incluir-se dentro do diagnóstico diferencial dos doentes dos nossos
países endémico para esta doença. O diagnóstico clínico e radiológico de lesões cerebrais é difícil e apenas se consegue com um
estudo histopatológico que mostra os tuberculomas com necrose
caseosa, as células epitelióides e os bacilos resistente a álcool e a
ácidos. [REV NEUROL 2003; 37: 531-5]
Palavras chave. Imunocompetente. Tuberculomas cerebrais.
Ataxia cerebelosa mioclónica progresiva como manifestación
de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
S. Santos a, L.F. Pascual-Millán a, I. Escalza-Codina a, I. Navas-Vinagre a,
L.J. López del Val a, E. Mostacero-Miguel a, S. Ramón y Cajal b
PROGRESSIVE MYOCLONIC CEREBELLAR ATAXIA AS A MANIFESTATION
OF CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE
Summary. Introduction. Progressive myoclonic cerebellar ataxia is a clinical entity with an important spectrum of possible
diagnoses that requires a complex and exhaustive differential diagnosis. Case report. A 53-year-old male patient with no relevant
medical history who was admitted to hospital because of an unstable gait, together with mild bilateral dysmetry and the progressive and insidious widening of the base of support. The patient’s symptoms then became more pronounced and included myoclonus
and a deterioration of the higher functions. The patient died four months after the onset of the symptoms. The explorations that
were conducted included a pathological study of the brain, which confirmed the diagnosis of classical spongiform encephalopathy
(Creutzfeldt-Jakob disease). Conclusions. Creutzfeldt-Jakob disease must be included in the differential diagnosis of progressive
cerebellar ataxias. [REV NEUROL 2003; 37: 535-8]
Key words. Cerebral spongiosis. Creutzfeldt-Jakob disease. Myoclonic ataxia. Spongiform encephalopathy.
INTRODUCCIÓN
 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA
varios días de evolución. La exploración física no demostró hallazgos valorables. En la exploración neurológica se evidenciaba una ataxia de la marcha
con ampliación de la base de sustentación no invalidante y una dismetría
dedo-nariz y talón-rodilla bilateral que no empeoraba con los ojos cerrados.
No había nistagmo ni disdiadococinesia. El resto de la exploración (balance
motor, sensibilidad, reflejos miotáticos y funciones superiores) era compatible con la normalidad.
En días posteriores se apreció un progresivo empeoramiento clínico. Se
hacía más llamativa e incapacitante la dismetría, que le impedía la realización
de las actividades de la vida diaria (comer, asearse, vestirse). La ataxia cada
día era más importante, hasta el punto de dificultar y, finalmente, imposibilitar la deambulación. Aproximadamente un mes y medio después de su
ingreso, el paciente no toleraba la sedestación por una ataxia de tronco, era
incapaz de comer solo y asociaba ya una evidente dificultad para el habla y
la deglución (habla escandida). No existía en ese momento alteración de los
esfínteres, nistagmus ni compromiso de las funciones superiores.
En esta segunda fase comienzan a objetivarse fasciculaciones espontáneas
y reflejas en las extremidades inferiores, con atrofia y pérdida de masa muscular. Aparecen ya mioclonías espontáneas y reflejas focales y generalizadas.
La facies era hipomímica, y el reflejo glabelar, claramente positivo. Tras
cuatro meses desde el inicio de los síntomas, el paciente falleció.
Se realizaron las siguientes exploraciones complementarias: analítica de
sangre y de orina (normal); radiografía de tórax (normal); electrocardiograma
sinusal a 68×; estudio de inmunidad celular y humoral (normal); serologías en
la sangre para toxoplasma, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus herpes
REV NEUROL 2003; 37 (6): 535-538
535
La ataxia cerebelosa mioclónica progresiva es una entidad clínica
con un importante espectro etiológico, que plantea el diagnóstico
diferencial con numerosas enfermedades. El procedimiento diagnóstico muchas veces es complejo y debe orientarse a descartar
alteraciones metabólicas, endocrinas o infecciosas en la gran mayoría de los casos. Presentamos un paciente que inició con una
ataxia cerebelosa mioclónica progresiva secundaria a una encefalopatía espongiforme.
CASO CLÍNICO
Paciente de 53 años de edad sin antecedentes de interés que ingresa en nuestro
servicio por un cuadro clínico que mostraba lateralización de la marcha de
Recibido: 03.03.03. Recibido en versión revisada: 27.03.03. Aceptado:27.05.03.
a
Servicio de Neurología. b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico
Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
Correspondencia: Dra. Sonia Santos Lasaosa. Servicio de Neurología. HCU
Lozano Blesa. San Juan Bosco, 15. E-50009 Zaragoza. E-mail: ssantosl@
yahoo.com
S.SANTOS, ET AL
simplex, virus de la varicela zóster, VIH, Brucella y sífilis (negativas); marcadores tumorales (negativos); vitamina B12, ácido fólico y hormona tiroidea
(normales); estudio del líquido cefalorraquídeo (bioquímica, microbiología,
inmunología y citología, compatibles con la normalidad); determinación de
anticuerpos anti-Hu, anti-Yo y anti-Ir (negativa); electroencefalograma de vigilia (normal), aunque en exploraciones seriadas se objetivaron complejos
periódicos sobre un trazado de base mal integrado; Tomografía computarizada
(TAC) toracoabdominal (sin hallazgos significativos); resonancia magnética
cerebral sin gadolinio (atrofia cortical marcada, múltiples imágenes de hiperseñal en T 2 y de hiposeñal en T 1 en el territorio silviano profundo bilateral no
compatibles con isquemia; no se objetivó en dos estudios seriados ningún
cambio en estas lesiones; no existía atrofia cerebelosa ni de troncoencéfalo);
electromiografía y electronistagmografía de las extremidades superiores e inferiores (compatibles con la normalidad); determinación de la proteína 14-3-3
en el LCR (negativa); determinación de anticuerpos antigliadina, antiendomisio y antireticulina (negativa); biopsia de mucosa yeyunal (normal); estudio
anatomopatológico, que resultó compatible con la encefalopatía espongiforme
(enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) en su forma clásica (Figura).
DISCUSIÓN
Sindrómicamente, el paciente presentaba una ataxia cerebelosa
progresiva de inicio subagudo con evolución mortal en un plazo
de cuatro meses desde el inicio de los síntomas. Para el desarrollo
del proceso de diagnóstico diferencial que se aplicó en este paciente seguiremos la clasificación que se incluye en la tabla [1].
Las ataxias hereditarias no se consideraron en este paciente, dada
la ausencia de antecedentes familiares.
Ataxias metabólicas y nutricionales
Existen diversos trastornos metabólicos y endocrinológicos que
producen una disfunción inespecífica en el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP). Sin embargo, en ocasiones, la
alteración queda restringida de forma exclusiva al cerebelo, sin
que conozcamos muy bien la causa. Revisaremos en este apartado las entidades más características.
Ataxia por alcoholismo crónico
Tiene lugar en sujetos con consumo patológico y prolongado de
alcohol. Las estructuras principalmente afectadas son las medias,
especialmente el vermis anterior y superior [2,3]. Clínicamente los
pacientes presentan una ataxia del tronco y de las extremidades
inferiores, con una leve dismetría pero sin nistagmo, ya que los
hemisferios cerebelosos se mantienen íntegros. La marcha es claramente inestable, con un aumento de la base de sustentación y en
ocasiones abasia. Son excepcionales las alteraciones del lenguaje.
La etiopatogenia es desconocida, aun cuando se asocia un
efecto neurotóxico directo del alcohol [4]. Los estudios anatomopatológicos revelan una degeneración del córtex cerebeloso, sobre todo de las células de Purkinje. En la neuroimagen se puede
observar una atrofia cerebelosa cortical. En nuestro paciente no
existían evidencias clínicas ni analíticas sugestivas de un elevado
consumo alcohólico.
Ataxia en la celiaquía
La enfermedad celíaca se caracteriza por la coexistencia de diarrea, pérdida de peso y malabsorción de, prácticamente, todos los
nutrientes. En los pacientes celíacos la ingestión de gluten produce una inflamación en la mucosa del intestino delgado, atrofia de
las vellosidades e hiperplasia de las criptas. Se produce una rápida
mejoría clínica e histológica al eliminar el gluten de la dieta. La
medición de los anticuerpos séricos antirreticulina, antiendomisio y antigliadina se emplea habitualmente para detectar la EC, y
536
Figura. Estudio anatomopatológico de la biopsia cerebral en el que se
objetivan áreas de espongiosis.
posteriormente el diagnóstico se confirma mediante un examen
histológico de la mucosa del intestino delgado.
Recientes estudios establecen que se debe descartar una enfermedad celíaca en todo paciente con ataxia cerebelosa idiopática, aun cuando no se evidencien síntomas gastrointestinales,
sobre todo si se asocian otras alteraciones neurológicas, como la
neuropatía periférica y la atrofia cortical con demencia [5-8].
Los pacientes desarrollan una ataxia cerebelosa de inicio insidioso y de carácter progresivo acompañada de dismetría, nistagmo
e incluso disfunción de los pares craneales bajos. Los estudios de
neuroimagen demuestran la existencia de una atrofia cerebelosa
leve o moderada, y, en ocasiones, también de troncoencéfalo [9].
El estudio anatomopatológico del cerebelo revela una importante
degeneración y disminución de las células de Purkinje [10].
La evolución de estos cuadros es variable, ya que en la literatura
se han descrito casos de mejoría clínica tras una dieta libre en gluten
[11]; sin embargo, son más frecuentes aquellos en los cuales el curso
clínico no ha variado tras eliminar el gluten [12]. Nuestro paciente
no había referido en ningún momento síntomas gastrointestinales
que sugirieran una enfermedad celíaca. No obstante, se realizó una
biopsia de yeyuno y una determinación de anticuerpos antigliadina,
antiendomisio y antirreticulina, que descartaron este diagnóstico.
Ataxia en la enfermedad de Whipple
La enfermedad de Whipple es una afectación granulomatosa sistémica causada por Tropheryma whippelii. Clínicamente, la enfermedad cursa con poliartralgias migratorias y recurrentes, un
síndrome de malabsorción crónico con dolor abdominal, diarrea,
pérdida de peso y fiebre persistente. La afectación neurológica
oscila entre el 6 y el 43% de los pacientes, y en menos del 5% de
los casos constituye la primera manifestación de la enfermedad.
Además de la ataxia cerebelosa, estos pacientes presentan deterioro cognitivo, convulsiones, temblor, mioclonías y neuropatía
craneal, frecuentemente en forma de oftalmoplejía [13]. Son características las miorritmias oculomasticatorias [14] y las miorritmias oculofacioesqueléticas [15]. A diferencia de la celiaquía, en
la enfermedad de Whipple la ataxia nunca aparece de forma aislada ni como síntoma de presentación. En nuestro paciente no
existía evidencia clínica de enfermedad de Whipple.
Ataxia en el hipotiroidismo
El hipotiroidismo puede cursar con numerosas manifestaciones neurológicas, como deterioro de las funciones superiores,
REV NEUROL 2003; 37 (6): 535-538
ATAXIA CEREBELOSA
Ataxia en el cáncer
este paciente, los marcadores tumorales y la búsqueda exhaustiva
de un tumor primario fue negativa. La determinación de los anticuerpos anti-Hu, anti-Yo y anti-Ir también fue negativa, si bien
este dato no excluye inicialmente el diagnóstico.
Ataxias infecciosas e inflamatorias
Ataxias infecciosas e inflamatorias
Ataxias yatrogénicas
Numerosas infecciones capaces de afectar al sistema nervioso
pueden también afectar de forma exclusiva o preferente al cerebelo y sus conexiones; tal es el caso, por ejemplo, de la enfermedad de Lyme por la espiroqueta Borrelia burgdorferi [28], la
legionelosis y la infección por Mycoplasma pneumoniae. La esclerosis múltiple debe incluirse también en el diagnóstico diferencial. En los adultos se puede producir un síndrome cerebeloso
como complicación de la infección por el virus de Epstein-Barr
o varicela zoster. En nuestro paciente, el estudio serológico fue
negativo y se descartó esta posibilidad etiológica.
Tabla. Clasificación de las ataxias adquiridas (modificada de [1]).
Ataxias metabólicas y nutricionales
Ataxias malformativas
Ataxias vasculares
Ataxias tumorales
Ataxias por patología extrapiramidal
miopatías, neuropatías, seudomiotonías y epilepsia. Uno de los
síntomas más frecuentes es la ataxia cerebelosa, que aparece en
el 5-10% de los pacientes, bien como manifestación asociada
o como forma de inicio de la enfermedad [16-19]. En nuestro
paciente, el estudio de la función tiroidea fue compatible con
la normalidad.
Ataxia en el cáncer
La degeneración cerebelosa subaguda paraneoplásica es una entidad clínica que aparece en menos del 1% de los pacientes con
cáncer [20]. Fue descrita por Greenfield en 1934 [21]. Las dos
neoplasias más frecuentemente asociadas a este cuadro son el
carcinoma de ovario y el carcinoma microcítico de pulmón [20,22].
Se caracteriza por un síndrome cerebeloso de instauración subaguda, aun cuando en algunos casos el inicio puede ser agudo y
adquiere, incluso, un perfil claramente ictal. Puede preceder incluso en años al diagnóstico del tumor primario y su evolución
clínica va íntimamente ligada a la del tumor. Los estudios de
neuroimagen y el análisis del LCR pueden ser compatibles con la
normalidad o presentar alteraciones discretas y anodinas. La ataxia
cerebelosa subaguda paraneoplásica en ocasiones asocia neuropatía sensorial, neuromiotonía y mioclonías [23].
Su patogenia se basa en un probable mecanismo autoinmune.
Hasta la fecha, se han identificado al menos siete anticuerpos IgG
[24,25] mediante técnicas de inmunofluorescencia; los más característicos son los anti-Hu, asociados al carcinoma pulmonar de
células pequeñas, los anti-Yo o PCA-1 ( Purkinje cellcytoplasmic
antibody type 1 ), asociados al carcinoma ginecológico (ovario o
mama), los anti-Ir, asociados al cáncer de mama y recientemente
también al linfoma tipo Hodgkin [24] y los PCA-2 [24] (Purkinje
cell cytoplasmic antibody type 2 ), asociados al carcinoma pulmonar de células pequeñas.
La ataxia cerebelosa paraneoplásica se ha descrito también en
el adenocarcinoma tubular renal [26] y en el seminoma [27]. En
Enfermedades por priones
En la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) se produce una
degeneración cerebelosa en el 50-80% de los pacientes. Sin
embargo, Brownell y Oppenheimer describieron en 1965 una
variante atáxica que supone aproximadamente el 10-17% de los
casos. Desde entonces, se han descrito y publicado numerosos
trabajos [29-38]. En los pacientes descritos es característica la
presencia de un síndrome cerebeloso como única sintomatología durante los primeros meses de evolución, que plantea el
diagnóstico diferencial con las otras entidades ya referidas anteriormente. Berciano et al [36-38] han descrito un aumento
progresivo del tamaño del cuarto ventrículo que no hemos corroborado en el caso que nos ocupa. El estudio electroencefalográfico mostró en la última etapa evolutiva los hallazgos característicos de la ECJ (complejos periódicos).
La proteína 14-3-3 desempeña una función esencial en la
organización de la cascada de la proteincinasa activada por mitógeno/ras/raf, una vía de señalización fundamental para el desarrollo de las neuronas y las células gliales en el SNC [39,40]. Se ha
constituido en un nuevo marcador bioquímico de gran sensibilidad (superior al 80%) para el diagnóstico en vida de enfermedades por priones, particularmente cuando se examinan los pacientes que padecen demencia progresiva [41,42]. Su especificidad
no está totalmente determinada, ya que dicha proteína, expresada
constitutivamente en cantidades importantes en las neuronas y las
células gliales, podría liberarse en el LCR como una consecuencia inespecífica de las extensas lesiones cerebrales en algunas
enfermedades neurológicas no relacionadas con priones. En este
paciente, la negatividad de la determinación de la proteína 14-33 probablemente obedezca al hecho de que en ese momento la
destrucción neuronal no era todavía importante. El estudio anatomopatológico confirmó el diagnóstico de encefalopatía espongiforme en su forma clásica.
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ATAXIA CEREBELOSA MIOCLÓNICA
PROGRESIVA COMO MANIFESTACIÓN
DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
Resumen. Introducción. La ataxia cerebelosa mioclónica progresiva es una entidad clínica con un importante espectro de posibilidades diagnósticas que obligan a un diagnóstico diferencial complejo y exhaustivo. Caso clínico. Paciente varón de 53 años de edad,
sin antecedentes de interés, que ingresa por presentar inestabilidad
en la marcha, con una leve dismetría bilateral y ampliación de la
base de sustentación de instauración insidiosa y progresiva. Posteriormente, la sintomatología del paciente se acentuó y se asoció a
mioclonías y a un deterioro de las funciones superiores. Cuatro
meses después del inicio de los síntomas, el paciente falleció. Las
exploraciones que se realizaron incluyeron el estudio anatomopatológico cerebeloso, que confirmó el diagnóstico de encefalopatía
espongiforme (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) en su forma clásica. Conclusión. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob debe incluirse
en el diagnóstico diferencial de las ataxias cerebelosas progresivas. [REV NEUROL 2003; 37: 535-8]
Palabras clave. Ataxia mioclónica. Encefalopatía espongiforme.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Espongiosis cerebral.
ATAXIA CEREBELOSA MIOCLÓNICA
PROGRESSIVA COMO MANIFESTAÇÃO
DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB
Resumo. Introdução. A ataxia cerebelosa mioclónica progressiva
é uma entidade clínica com um importante espectro de possibilidades de diagnóstico que obrigam a um diagnóstico diferencial
complexo e exaustivo. Caso clínico. Doente de sexo masculino com
53 anos de idade, sem antecedentes de relevo, que dá entrada por
apresentar instabilidade na marcha, com uma ligeira dismetria
bilateral e ampliação da base de sustentação de instalação insidiosa e progressiva. Posteriormente, a sintomatologia do doente
acentuou-se e associou-se a mioclonias e a uma deterioração das
funções superiores. Quatro meses após o início dos sintomas o
doente faleceu. Os exames realizados incluíram o estudo anatomopatológico cerebeloso, que confirmou o diagnóstico de encefalopatia espongiforme (doença de Creutzfeldt-Jakob) na sua forma
clássica. Conclusão. A doença de Creutzfeldt-Jakob deve ser incluída no diagnóstico diferencial das ataxias cerebelosas progressivas. [REV NEUROL 2003; 37: 535-8]
Palavras chave. Ataxia mioclónica. Doença de Creutzfeldt-Jakob.
Encefalopatia espongiforme. Esponjose cerebral.
10.
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13.
14.
15.
16.
17.
18.
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