Tratamiento del brote de enfermedad de Crohn

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Tratamiento del brote de enfermedad
de Crohn
M. Chaparro y J.P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IP). Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Enfermedad de Crohn
En la actualidad no disponemos de tratamientos médicos o quirúrgicos curativos para la enfermedad de Crohn, por lo que los objetivos son inducir y mantener la remisión, controlando la actividad
inflamatoria para conseguir que el paciente esté libre de síntomas de la enfermedad y evitar la
aparición de complicaciones. En la actualidad disponemos de diversos tratamientos eficaces para
la inducción de la remisión, entre los que se encuentran los corticoides y los anti-TNF, y fármacos
eficaces en el mantenimiento de la misma, como son los tiopurínicos y los anti-TNF. En la elección
de la estrategia terapéutica para el paciente con enfermedad de Crohn debe tenerse en cuenta el
grado de actividad de la enfermedad, la localización, la respuesta a tratamientos previos y la presencia de factores de mal pronóstico.
- Tratamiento
- Corticoides
- Inmunomoduladores
- Anti-TNF
Keywords:
- Crohn’s disease
- Treatment
- Steroids
- Inmunomodulators
- Anti-TNF drugs
Abstract
Treatment of Crohn’s disease
At present there is not curative treatment for Crohn’s disease. Thus, the objectives of the
pharmacological therapy are to induce and maintain remission, to control the inflammatory activity,
to maintain the patient free of symptoms of the disease and to prevent the onset of complications.
Currently, there are several drugs which have proven efficacy in inducing remission, such as
corticosteroids and anti-TNF drugs, and also as maintenance treatment, such as thiopurines and
TNF drugs. The optimal therapeutic strategy for patients with Crohn’s disease should be based on
the severity of disease activity, the location, the response to previous treatment and the presence
of prognostic factors of bad outcome.
Introducción
La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa son las
dos formas principales de enfermedad inflamatoria intestinal
idiopática. La EC se caracteriza por una inflamación crónica
que puede afectar a cualquier localización del tracto gastrointestinal entre la boca y el ano. En la actualidad no disponemos de tratamientos médicos o quirúrgicos curativos para la
EC, por lo que los objetivos son inducir y mantener la remisión, controlando la actividad inflamatoria para mantener al
paciente libre de síntomas y evitar la aparición de complicaciones.
Fármacos empleados para
el tratamiento de la enfermedad
de Crohn
Aminosalicilatos
La eficacia de los aminosalicilatos en la inducción y el tratamiento de mantenimiento en la EC es controvertido1. Se
han publicado diversos estudios y metaanálisis con resultados
contradicitorios. Los estudios realizados más recientemente,
con dosis altas de aminosalicilatos, parecen mostrar cierto
Medicine. 2012;11(5):309-13 309
08 PROTOC 4 (309-313).indd 309
13/3/12 13:53:51
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)
beneficio a favor del tratamiento con estos fármacos. Sus indicaciones potenciales se limitarían al tratamiento del brote
leve de EC de localización cólica.
La mesalazina se asocia a la aparición de efectos adversos en un 15% de los pacientes, siendo los más frecuentes
la diarrea, la cefalea, las náuseas, el rash cutáneo y la trombocitopenia2. El tratamiento con sulfasalazina induce la
aparición de efectos adversos hasta en un 40% de los pacientes3.
Antibióticos
Actualmente, el tratamiento antibiótico estaría recomendado
únicamente en presencia de complicaciones sépticas, síntomas atribuibles al sobrecrecimiento bacteriano o enfermedad
perianal. El tratamiento antibiótico no puede recomendarse
para el control de la actividad de la EC, basándonos en la
evidencia de los ensayos clínicos4.
Corticoides
En general, los corticoides son el tratamiento de primera línea para la inducción de la remisión en los pacientes con EC
activa. Budesonida es un esteroide con un efecto local y una
disponibilidad sistémica muy baja y, por tanto, con menos
efectos secundarios que los esteroides clásicos. La dosis recomendada es de 9 mg al día. Como inconveniente, tiene un
coste más elevado y menos potencia que los esteroides clásicos5. En la EC ileal o ileocecal con actividad leve, budesonida
es preferible a los corticoides sistémicos para inducir la remisión. La dosis recomendada habitualmente es de 1 mg/kg al
día de prednisona6. Dosis superiores no parecen ofrecer ventajas terapéuticas y sí incrementan sustancialmente la toxicidad. Deben mantenerse hasta alcanzar la remisión clínica y
después reducirse unos 10 mg semanales hasta llegar a 20 mg
al día. A partir de ahí, se recomienda un descenso más lento,
por ejemplo de 2,5 a 5 mg por semana, hasta su retirada. Los
principales inconvenientes de los corticoides son que no son
eficaces en el manteniento de la remisión4 y su elevada tasa
de efectos adversos.
Ante el uso de esteroides debe prevenirse la aparición de
osteoporosis, por lo que se recomienda la administración simultánea de calcio (1.000-1.200 mg al día) y vitamina D
(400-800 mg al día) a todos los pacientes que reciben este
tratamiento4.
un brote agudo, sino con otros fármacos con un efecto más
rápido. La dosis recomendada de azatioprina es de 2,5 mg/kg
al día y de mercaptopurina de 1,5 mg/kg al día.
Las indicaciones “clásicas” del tratamiento con fármacos
tiopurínicos son la corticodependencia y la corticorrefractariedad, pero cada vez disponemos de más estudios que sugieren que, iniciados de forma precoz, podrían cambiar el pronóstico de los pacientes, disminuyendo el requerimiento de
esteroides y cirugía4,7.
Uno de los principales factores que limita la administración de los fármacos tiopurínicos son los efectos adversos
que aparecen en aproximadamente un 25% de los pacientes8.
Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentra la intolerancia digestiva, la hepatotoxicidad y las reacciones de
hipersensibilidad. La mielotoxicidad es el efecto adverso potencialmente más grave, descrito en aproximadamente el 4%
de los pacientes8. La determinación de la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), enzima implicada en el
metabolismo de la azatioprina, podría identificar a un grupo
de pacientes con un riesgo especialmente elevado de desarrollar mielotoxicidad. Sin embargo, hasta un 30% de los
pacientes que desarrollan mielotoxicidad tienen un genotipo
o fenotipo de la TPMT normal, por lo que en todos los casos
se recomienda la monitorización analítica periódica con hemograma y perfil hepático4. No es necesaria, ni conveniente,
la retirada del fármaco durante el embarazo, y tampoco parece contraindicar la lactancia materna9.
Tiopurinas
Metotrextato
Metotrexato ha demostrado ser eficaz en el mantenimiento
de la remisión libre de esteroides en los pacientes con EC10,11.
Las indicaciones del tratamiento con metotrexato son similares a las de las tiopurinas, pero en la actualidad se emplean
en los pacientes refractarios o con intolerancia a éstas. La
dosis recomendada es de 25 mg semanales por vía parenteral
(intramuscular o subcutánea). Algunos autores recomiendan
disminuir la dosis a 15 mg semanales a los seis meses de tratamiento si el paciente está en remisión4.
Hasta el 20% de los pacientes deben suspender el tratamiento por la aparición de efectos adversos12. Entre los
más comunes está la intolerancia digestiva (náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis). Se recomienda la administración
de 5 mg de ácido fólico una vez a la semana que, en algunos casos, mejora la tolerancia al fármaco4. Las principales
complicaciones derivadas del tratamiento con metotrexato
a largo plazo son la aparición de fibrosis hepática y neumonitis12. Metotrexato es abortivo y teratógeno, por lo que
no debe administrarse en los pacientes (tanto hombres
como mujeres) que deseen procrear9. En cuanto a la monitorización del tratamiento, se recomienda una estrategia
similar a la de las tiopurinas, con análisis periódicos de hematología y medición de las concentraciones de encimas
hepáticas.
Los fármacos tiopurínicos, azatioprina y mercaptopurina,
son eficaces en la inducción de la remisión y en el tratamiento de mantenimiento de la EC. Tienen un inicio de acción
retardado, hasta 3-4 meses, por lo que no deberían administrase en monoterapia para inducir la remisión en el caso de
Anti-TNF
Los dos anticuerpos monoclonales IgG1 aprobados en Europa para el tratamiento de la EC son infliximab y adalimumab.
Los anti-TNF han demostrado eficacia en la inducción y el
mantenimiento de la remisión en los pacientes con EC mo-
Inmunosupresores
310 Medicine. 2012;11(5):309-13
08 PROTOC 4 (309-313).indd 310
13/3/12 13:53:52
Tratamiento del brote de enfermedad de Crohn
TABLA 1
Contraindicaciones del tratamiento con fármacos anti-TNF
Presencia de tuberculosis activa o latente sin tratamiento
Procesos infecciosos activos (incluidos abscesos abdominales o perianales no
drenados)
Insuficiencia cardiaca grave
Antecedentes de enfermedades desmielinizantes o neuritis óptica
Antecedentes de linfoma o de una neoplasia no hematológica (se debe considerar su
situación oncológica y la indicación del tratamiento y, en caso de duda, consultar con
un oncólogo)
derada-grave13-15. Aunque no hay estudios comparativos directos de la eficacia de los diversos anti-TNF, los resultados
de un reciente metaanálisis sugieren que son similares16. Por
tanto, la elección de uno u otro fármaco dependerá de las
circunstancias y de las preferencias del paciente. En general,
los fármacos anti-TNF están indicados en los pacientes con
EC activa que no responden al tratamiento con corticoides,
en aquéllos que presentan actividad de la enfermedad a pesar
de estar en tratamiento con fármacos inmunosupresores o en
los presentan intolerancia a éstos.
Infliximab se administra en perfusión intravenosa, en dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 como inducción y cada
8 semanas como tratamiento de mantenimiento. Adalimumab se administra por vía subcutánea mediante un dispositivo autoinyectable. La dosis de inducción es de 160 mg y 80
mg en las semanas 0 y 2 y 40 mg cada 2 semanas como tratamiento de mantenimiento.
Antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF se debe
evaluar de forma estricta la indicación del mismo y tener en
cuenta el riesgo-beneficio de este tratamiento. Además, deben descartarse posibles contraindicaciones (tabla 1)4.
Tratamiento médico de la
enfermedad de Crohn en función
de la gravedad
En la elección de la estrategia terapéutica para el paciente
con EC debe tenerse en cuenta el grado de actividad de la
enfermedad (leve, moderada o grave), la localización (intestino delgado, colon o ambos), la respuesta a tratamientos previos y la presencia de factores de mal pronóstico (edad joven,
afectación extensa, requerimientos de esteroides en el primer
brote, etc.). Si no es el primer brote del paciente, debe comprobarse que la EC es la causa de sus síntomas y descartar
otras posibles etiologías como la presencia de una infección
entérica, un absceso, sobrecrecimiento bacteriano, malabsorción de sales biliares, síndrome de intestino irritable o cólicos biliares. Diversos estudios han demostrado que no existe
una buena correlación entre los síntomas del paciente y la
presencia de inflamación activa, por tanto debe obtenerse
evidencia de la presencia de actividad de enfermedad (colonoscopia o enterorresonancia magnética) antes de modificar
los tratamientos. Desde el momento del diagnóstico, es necesario conocer el estado serológico del paciente con respecto a la infección por el virus de la hepatitis B, el virus de la
inmunodeficiencia humana y el virus de la varicela zoster. En
el caso de que sean negativas se debe actualizar el calendario
de vacunas del paciente. Asimismo, se debe descartar la presencia de una tuberculosis activa o latente mediante la realización de una radiografía de tórax y un Mantoux con booster17
(fig. 1). Los tratamientos empleados en la EC se resumen en
la tabla 2.
Inducción de la remisión
Enfermedad de Crohn ileocecal
En el brote leve-moderado de localización ileocecal el tratamiento de elección es budesonida 9 mg al día. En los pacientes que no responden a budesonida se emplearán corticoides
sistémicos en dosis equivalentes a 1 mg/kg de prednisona.
Los pacientes con actividad grave o con actividad moderada
o leve que no hayan respondido al tratamiento anteriormente descrito deben ser hospitalizados y tratados con corticoides intravenosos en dosis equivalentes a 1 mg/kg de prednisona. Si no se observa una respuesta clínica estaría indicado
el tratamiento con fármacos anti-TNF. En algunos casos
especialmente graves (patrón fistulizante, localización extensa, etc.) podría considerarse el tratamiento con anti-TNF
e inmunosupresores desde el inicio. En los pacientes que
presenten un brote estando en tratamiento con inmunosupresores debería considerarse el tratamiento de inducción
con anti-TNF, ya que además estaría indicado como tratamiento de mantenimiento. No está indicada la nutrición
parenteral, a menos que el paciente tenga intolerancia o
contraindicación para la nutrición enteral. Los antibióticos
deben reservarse para los pacientes que presenten una complicación séptica4 La elevada incidencia y mortalidad asociada a la enfermedad tromboembólica en los pacientes con
EC justifica el empleo de anticoagulación profiláctica de
forma sistemática en los brotes graves y en los leves-moderados asociados a otros factores de riesgo4. La cirugía debe
considerarse en los pacientes en los que fracase el tratamiento médico (fig. 1).
Enfermedad de Crohn cólica
En el brote leve de la EC cólica podría considerarse el tratamiento con mesalazina en dosis superiores de 4 g al día. El
tratamiento de elección en la EC cólica con actividad moderada son los corticoides sistémicos en las dosis indicadas anteriormente. En la actualidad no disponemos de evidencias
que apoyen el uso de tratamiento tópico con aminosalicilatos
en la EC con afectación de colon izquierdo4. El tratamiento
del brote grave de EC cólica no difiere del de localización
ileocecal (fig. 1).
Mantenimiento de la remisión
La eficacia de los aminosalicilatos en el mantenimiento de
la remisión de la EC es controvertido. Es posible que tengan cierto efecto en las formas leves de EC cólica en las que
previamente hayan sido eficaces para inducir la remisión,
pero no en dosis bajas ni en pacientes que han requerido
tratamiento con esteroides para inducir la remisión. En los
Medicine. 2012;11(5):309-13 311
08 PROTOC 4 (309-313).indd 311
13/3/12 13:53:52
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)
Estudio de extensión de la EC mediante colonoscopia y entero-resonancia magnética
Descartar infecciones entéricas
Suplementación con minerales y oligoelementos si es preciso
Serologías VHB, VIH, Varicela, Mantoux con booster y radiografía de tórax
Programar vacunaciones
Leve
Moderado
Grave
Corticoides sistémicos
Soporte nutricional
Ileocecal
Cólico
Ileocecal
Cólico
Budesonida
9 mg/día
Aminosalicilatos
> 4 g/día
Budesonida
9 mg/día
Corticoides
sistémicos
¿Respuesta?
¿Respuesta?
¿Respuesta?
Sí
No
No
tratamiento
Sí
Tratamiento
de brote
moderado
No
Aminosalicilatos
Tratamiento
de brote
moderado
No
¿Respuesta?
Sí
Sí
¿Respuesta?
No
Sí
Anti-TNF e
inmunosupresor
Mantenimiento inmunosupresor
Mantenimiento
con
inmunosupresor
¿Respuesta?
Sí
Inmunosupresor
y/o anti-TNF de
mantenimiento
No
Cirugía
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 1.
Tratamiento general del brote de enfermedad de Crohn.
EC: enfermedad de Crohn; TNF: factor de necrosis; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHB: virus de la hepatitis B
TABLA 2
Fármacos empleados en el tratamiento de la enfermedad de Crohn
Localización
Ileal o ileocecal
Fármacos para inducción
Fármacos para mantenimiento
Leve: budesonida 9 mg/día
Tiopurinas
Moderada: budesonida,
corticoides sistémicos
Metotrexato
Grave: corticoides sistémicos, Anti-TNF
anti-TNF
Cólica
Leve: aminosalicilatos
Tiopurinas
Moderada: esteroides
sistémicos
Metotrexato
Grave: corticoides sistémicos, Anti-TNF
anti-TNF
pacientes con una afectación ileal leve que han tenido una
rápida respuesta al tratamiento con budesonida puede no
prescribirse ningún tratamiento de mantenimiento4. En el
caso de que hayan sido necesarios los corticoides sistémicos
para la inducción de la remisión se recomienda el tratamiento con inmunomoduladores (azatioprina en dosis de
2,5 mg/kg). Metotrexato estaría indicado en pacientes refractarios o con intolerancia a los tiopurínicos. Los antiTNF se recomiendan en el mantenimiento de la remisión
en pacientes que hayan presentado un brote estando en tratamiento con fármacos inmunomoduladores. En situaciones de especial gravedad, en los pacientes en los que se haya
inducido la remisión con fármacos anti-TNF, éstos pueden
administrarse como tratamiento de mantenimiento, aunque
el paciente no haya recibido previamente inmunomoduladores4.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
312 Medicine. 2012;11(5):309-13
08 PROTOC 4 (309-313).indd 312
13/3/12 13:53:53
Tratamiento del brote de enfermedad de Crohn
Bibliografía
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis
✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
1. Ransford RA, Langman MJ. Sulphasalazine and mesalazine: serious ad✔
verse reactions re-evaluated on the basis of suspected adverse reaction
8. Gisbert JP, Gomollon F. Thiopurine-induced myelotoxicity in patients
✔
with inflammatory bowel disease: a review. Am J Gastroenterol.
2008;103:1783-800.
9. •• Gisbert JP. Safety of immunomodulators and biologics for the
✔
treatment of inflammatory bowel disease during pregnancy and
breast-feeding. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:881-95.
10. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH,
✔
et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of
11.
✔
2. Hanauer SB, Stromberg U. Oral pentasa in the treatment of active
✔
Crohn’s disease: A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled
12.
✔
13.
✔
3. Loftus EV, Jr., Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: short-term ad✔
verse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative
14.
✔
reports to the Committee on Safety of Medicines. Gut. 2002;51:536-9.
trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:379-88.
colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19:179-189.
Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lemann M, Soderholm J,
Colombel JF, et al. The second European evidence-based consensus
on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. J Crohns Colitis. 2010;4:28-62.
Seow CH, Benchimol EI, Griffiths AM, Otley AR, Steinhart AH. Budesonide for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database
Syst Rev. 2008:CD000296.
Malchow H, Ewe K, Brandes JW, Goebell H, Ehms H, Sommer H, et al.
European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): results of drug
treatment. Gastroenterology. 1984;86:249-66.
Ramadas AV, Gunesh S, Thomas GA, Williams GT, Hawthorne AB. Natural history of Crohn’s disease in a population-based cohort from Cardiff
(1986-2003): a study of changes in medical treatment and surgical resection rates. Gut. 2010;59:1200-06.
4. ••
✔
5
✔
6.
✔
7.
✔
15.
✔
remission in Crohn’s disease. North American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med. 2000;342:1627-32.
Arora S, Katkov W, Cooley J, Kemp JA, Johnston DE, Schapiro RH, et al.
Methotrexate in Crohn’s disease: results of a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Hepatogastroenterology. 1999;46:1724-9.
Fraser AG. Methotrexate: first-line or second-line immunomodulator?
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:225-31.
Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet. 2002;359:1541-9.
Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody
(adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology.
2006;130:323-33;quiz 591.
Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh DG, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC II trial. Gut. 2007;56:1232-9.
Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N, Branche J, Sandborn
WJ, Colombel JF. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn’s disease: meta-analysis of placebo-controlled
trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:644-53.
Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, Conlon C, De Munter P,
D’Haens G, et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in
inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2009;3:47-91.
16. •
✔
17. ••
✔
Medicine. 2012;11(5):309-13 313
08 PROTOC 4 (309-313).indd 313
13/3/12 13:53:53