Risk Score for Intracranial Hemorrhage in Patients With

Risk Score for Intracranial Hemorrhage in Patients With
Acute Ischemic Stroke Treated With Intravenous
Tissue-Type Plasminogen Activator
Bijoy K. Menon, MD; Jeffrey L. Saver, MD; Shyam Prabhakaran, MD, MS; Mathew Reeves, PhD;
Li Liang, PhD; DaiWai M. Olson, RN, PhD; Eric D. Peterson, MD; Adrian F. Hernandez, MD;
Gregg C. Fonarow, MD; Lee H. Schwamm, MD; Eric E. Smith, MD, MPH
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Background and Purpose—There are few validated models for prediction of risk of symptomatic intracranial hemorrhage
(sICH) after intravenous tissue-type plasminogen activator treatment for ischemic stroke. We used data from Get With
The Guidelines–Stroke (GWTG-Stroke) to derive and validate a prediction tool for determining sICH risk.
Methods—The population consisted of 10 242 patients from 988 hospitals who received intravenous tissue-type
plasminogen activator within 3 hours of symptom onset from January 2009 to June 2010. This sample was randomly
divided into derivation (70%) and validation (30%) cohorts. Multivariable logistic regression identified predictors of
intravenous tissue-type plasminogen activator-related sICH in the derivation sample; model ␤ coefficients were used to
assign point scores for prediction.
Results—sICH within 36 hours was noted in 496 patients (4.8%). Multivariable adjusted independent predictors of sICH
were increasing age (17 points), higher baseline National Institutes of Health Stroke Scale (42 points), higher systolic
blood pressure (21 points), higher blood glucose (8 points), Asian race (9 points), and male sex (4 points). The C-statistic
was 0.71 in the derivation sample and 0.70 in the independent internal validation sample. Plots of observed versus
predicted sICH showed good model calibration in the derivation and validation cohorts. The model was externally
validated in National Institute of Neurological Disorders and Stroke trial patients with a C-statistic of 0.68.
Conclusions—The GWTG-Stroke sICH risk “GRASPS” score provides clinicians with a validated method to
determine the risk of sICH in patients treated with intravenous tissue-type plasminogen activator within 3 hours
of stroke symptom onset. (Stroke. 2012;43:2293-2299.)
Key Words: acute ischemic stroke 䡲 intravenous tPA 䡲 risk score 䡲 symptomatic intracranial hemorrhage
I
ntravenous tissue-type plasminogen activator (IV tPA)
improves outcomes in ischemic stroke but is associated
with an increased risk of symptomatic intracranial hemorrhage (sICH).1,2 Validated prediction models could help a
clinician objectively identify patients at low, intermediate, or
high risk of sICH. Previous studies have identified risk
factors for sICH but have mostly been limited to a small
number of academic centers, were conducted before the
establishment of stroke systems of care including certification
programs for primary stroke centers, or were conducted
outside the US practice setting.3– 6 Prediction models for sICH
have been developed and have been validated in clinical trial
populations but not in more widespread academic and com-
munity practices.3,4 To date there have been no large cohort
studies of sICH in contemporary US practice as have been
done in Canada or Europe.7–9
To provide an assessment of risk factors for sICH post-IV tPA
in US academic and nonacademic hospitals, we used data from
Get With The Guidelines–Stroke (GWTG-Stroke) to identify the
characteristics of patients with sICH and validate a clinical
prediction tool for determining risk of IV tPA-related sICH
among patients presenting to the emergency department and
treated with IV tPA within 3 hours of stroke symptom onset.
Methods
GWTG-Stroke is a voluntary quality improvement initiative
whereby participating hospitals use a web-based Patient Manage-
Received April 11, 2012; accepted May 7, 2012.
From the Calgary Stroke Program, Department of Clinical Neurosciences, Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Calgary, Ontario, Canada
(B.K.M., E.E.S.); the Department of Neurology (J.L.S.) and Division of Cardiology (G.C.F.), University of California Los Angeles, Los Angeles, CA;
the Department of Neurology, Northwestern University-Feinberg School of Medicine, Chicago, IL (S.P.); the Department of Epidemiology, Michigan
State University, East Lansing, MI (M.R.); Duke Clinical Research Institute, Duke University, Durham, NC (L.L., D.M.O., E.D.P., A.F.H.); and the
Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA (L.H.S.).
Joanna M. Wardlaw, MD, was the Guest Editor for this paper.
The online-only Data Supplement is available with this article at http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/
STROKEAHA.112.660415/-/DC1.
Correspondence to Bijoy K. Menon, MD, 1079 A, 29th Street NW, Calgary, Alberta, Canada T3H4J2. E-mail [email protected]
© 2012 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.112.660415
2293
2294
Stroke
September 2012
ment Tool (Outcomes Sciences Inc, Cambridge, MA) to collect
clinical data, access decision support, and provide real-time online
reporting of performance on quality-of-care measures. Details of the
program have been described previously.10 Information is abstracted
from the medical record and uploaded to the database with automated checks for data validity. Post-IV tPA sICH is defined as
neurological worsening within 36 hours of tPA administration that is
attributed to ICH verified by CT or MRI, as documented in the chart
by the treating physician. This definition is based on the criteria for
sICH in the 1995 National Institute of Neurological Disorders and
Stroke (NINDS) trial.1
Participating institutions are required to comply with local regulatory and privacy guidelines and to submit the GWTG protocol for
review and approval by their local Institutional Review Board.
Because data are used primarily at the local site for quality
improvement, sites are granted a waiver of informed consent under
the common rule. The Duke Clinical Research Institute served as the
data analysis center and had local Institutional Review Board
approval to conduct the study.
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Study Population
We included patient admissions from January 1, 2009. to June 30,
2010. During this time there were 13 481 patients with ischemic
stroke who presented to the emergency department within 3 hours
and were treated with IV tPA. By design, we did not include 3171
patients treated with IV tPA after 3 hours, 568 patients treated with
IV tPA for in-hospital acute ischemic stroke, and 243 patients treated
with tPA with unknown time from stroke symptom onset. Among the
13 481 patients presenting directly to the emergency department who
were treated within 3 hours, a total of 3239 (24%) were excluded for
the following reasons: (1) investigational or experimental protocol
for thrombolysis (n⫽117 [0.9%]); (2) transfer in from a different
hospital (n⫽732 [5.4%]); (3) transfer out to another hospital within
2 days thus precluding information on the presence or absence of
sICH within 36 hours (n⫽268 [2%]); (4) missing information on
discharge outcome (n⫽71 [0.5%]); (5) missing National Institutes of
Health Stroke Scale (NIHSS) score (a critical covariate, n⫽1342
[9.9%]); (6) international normalized ratio ⬎1.7 (above the cutoff
recommended by the US Food and Drug Administration drug
labeling, n⫽73 [0.5%]); and (7) treatment with intra-arterial therapies (n⫽552 [4.1%]). Additionally, data from 13 hospitals providing
84 patients (0.6%) were excluded because ⬍75% of the data
submitted from these hospitals were complete, raising questions
regarding the accuracy of the data. The final study population of
10 242 patients was randomly divided into derivation (70%) and
validation (30%) cohorts (online-only Data Supplement Figure I).
The randomly selected derivation cohort and validation cohort were
well matched with respect to candidate predictor variables and
outcome (data not shown).
Candidate Predictor Variables
Potential predictor variables were determined based on prior knowledge, causal relevance, and availability of data in the Patient
Management Tool. A complete list of candidate variables is available
as an online-only Data Supplement.
Statistical Analysis
The rates of sICH were reported in each group for categorical
variables. The sICH rates were compared across the groups using
Pearson ␹2 test for categorical variables and Cochran-MantelHaenszel test using row-mean score statistic for the continuous
variables. Multivariable logistic regression analysis was used to
identify independent predictors of sICH performed in the derivation
sample (70%). Within-hospital clustering was accounted for using a
generalized estimating equation approach with exchangeable working correlation matrix. Continuous covariates were evaluated for
appropriateness of the linearity assumption using plots displaying the
relationship of each variable with the log odds of sICH. When
appropriate, knots were determined to create splines (variables that
were modeled equivalent to piece-linear continuous variables). Age,
door-to-needle time, and international normalized ratio were included as continuous variables because of a linear relationship with
log odds of sICH throughout their range. Baseline NIHSS, systolic
blood pressure, heart rate, and blood glucose showed ceiling effects
and thus were truncated. The remaining continuous variables were
modeled as splines with nonsignificant splints removed from the
reduced model. In addition, we tested for interactions between (1)
warfarin use on admission and international normalized ratio; and (2)
past medical history of diabetes mellitus and prior stroke/transient
ischemic attack.
The reduced model included only important predictors chosen based
on statistical significance in the multivariable model and clinical
relevance. The discriminatory ability of the model was assessed using
the C-statistic, which represents the probability that the model would
correctly predict that the risk was higher for a patient who had sICH
versus a patient who did not. Calibration of the model was assessed by
Hosmer-Lemeshow statistic and by the plots comparing predicted
versus observed probability of sICH. The reduced model was then
validated by assessing model performance, that is, discrimination and
calibration in the validation cohort (30%). The selected reduced model
was refit using the whole sample to develop a risk score by assigning a
weighted integer to each independent predictor based on the predictor’s
␤ coefficient. For each patient, the weighted integers were summed to
obtain a total risk score with a range of 0 to 101 points. Continuous
variables included in the reduced final model were categorized into
appropriate clinically relevant categories and the categories were used to
derive the risk score. This risk score was then assessed for discrimination with C-statistic and calibration by comparing predicted versus
observed sICH rates. The model was also externally validated in IV
tPA-treated patients from the 1995 NINDS trial (n⫽309 after excluding
2 patients with missing glucose values). All probability values are
2-sided with P⬍0.05 considered statistically significant. Analyses were
performed using SAS software (Version 9.2; SAS Institute, Cary, NC).
Results
The final study population consisted of 10 242 patients from
988 hospitals. Mean age was 69.9⫾14.7 years, median
baseline NIHSS was 11 (interquartile range, 7–18), and
median time from stroke symptom onset to IV tPA treatment
was 135 minutes (interquartile range, 110 –160 minutes).
Patients were treated at hospitals with median bed size 375
(interquartile range, 270 –558), most patients were treated in
teaching hospitals (55.5%), and 34.5% patients were treated
in hospitals administering ⱕ6 IV tPA cases a year.
sICH within 36 hours was noted in 496 (4.8%) patients.
Patients with sICH, compared with patients without sICH,
were older (mean age, 75.3 versus 69.6 years; P⬍0.0001),
had higher initial stroke severity (median NIHSS, 17 versus
11; P⬍0.0001), higher systolic blood pressure (median,
159 mm Hg versus 154 mm Hg; P⬍0.0001), and higher
blood glucose values (median, 126 mg/dL versus 118 mg/dL;
P⬍0.0001). Risk of sICH according to sex, medical comorbidities, and medication use is shown in Table 1. The
“in-hospital” mortality rate was 175 of 487 (35.9%) in
patients with sICH and 629 of 9604 (6.5%) in those without
sICH after excluding 151 patients transferred to other acute
care hospitals.
Multivariable modeling in the derivation sample identified
increasing age, higher baseline NIHSS, higher systolic blood
pressure, higher blood glucose, Asian race, and male sex as
independent predictors of IV tPA-related sICH. C-statistic in
the derivation sample was 0.71 (95% CI, 0.68 – 0.73) and the
Hosmer-Lemeshow test probability value was 0.78. In the
independent validation sample, the C-statistic was 0.70 (95%
Menon et al
Risk Score for sICH With IV tPA
Table 1. Rate of IV tPA-Related Symptomatic Intracranial Hemorrhage According to Patient and Hospital
Characteristics (Nⴝ10 242)
Characteristic
Category
No.
Percent ICH After IV tPA
P Value
ⱕ60
61–70
71–80
⬎80
Male
Female
0–5
6–10
11–15
16–20
⬎20
Missing
Other
Native Hawaiian or Pacific Islander
White
Asian
American Indian or Alaska Native
Black or African American
Hispanic
ⱖ180
150–179
120–149
⬍120
ⱖ150
100–149
⬍100
ⱕ1.1
1.1–1.7
⬎1.7
ⱕ1.7
Yes
No
Yes
No
2762
2061
2522
2897
5203
5035
1875
2876
2146
1803
1542
313
50
21
7539
236
26
1391
664
2054
4009
3372
807
2388
6172
1682
8700
1542
748
9494
805
9346
4352
5822
2.6
4
5.6
7
5
4.7
2.2
2.7
4.6
7.5
9.3
6.6
2
9.5
4.9
10.6
0
3.7
4.5
6.5
5.2
3.9
2.7
5.9
4.9
3.1
4.6
6.0
4.6
4.9
6.3
4.7
5.9
4.1
⬍0.001
Atrial fibrillation
Yes
No
2114
7232
6.9
4.3
⬍0.001
Previous stroke/TIA
Yes
No
2444
6902
4.7
5
0.623
CAD
Yes
No
2747
6599
6
4.4
0.002
Diabetes mellitus
Yes
No
2478
6868
5.4
4.7
0.163
Hypertension
Yes
No
7398
1948
5.4
2.9
⬍0.001
Smoker
Yes
No
1898
7448
2.9
5.4
⬍0.001
Dyslipidemia
Yes
No
3945
5401
5.4
4.5
0.041
Heart failure
Yes
No
806
8540
6.9
4.7
0.005
Hospital type
Nonacademic
Academic
Missing
3790
5679
773
5
4.7
5.1
0.46
Age, y
Sex
NIHSS
Race
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Systolic blood pressure, mm Hg
Blood glucose, mg/dL
INR
Serum creatinine, mg/dl
Anticoagulant before admission
Antiplatelet drug before admission
0.41
⬍0.001
ⱕ0.001
⬍0.001
⬍0.001
0.018
0.694
0.04
⬍0.001
IV tPA indicates intravenous tissue-type plasminogen activator; ICH, intracranial hemorrhage; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; INR,
international normalized ratio; TIA, transient ischemic attack; CAD, coronary artery disease.
2295
2296
Stroke
September 2012
Table 2. Refitted Multivariate Model Using the Entire Study
Sample (nⴝ10 242)
OR
Lower 95%
CI of OR
Upper 95%
CI of OR
P
Value
NIHSS per 1 unit up to
maximum 20
1.09
1.08
1.12
⬍0.001
Age per 10 y
1.26
1.17
1.35
⬍0.001
Systolic BP per 10 mm Hg
up to maximum 180
1.12
1.07
1.17
⬍0.001
Blood glucose per 10 mg/dL
up to maximum 150
1.06
1.02
1.11
0.003
Variable
Female versus male
0.71
0.59
0.87
0.001
Asian versus non-Asian
2.12
1.28
3.50
0.004
C-statistic 0.71 and Hosmer-Lemeshow test P value 0.48.
NIHSS indicates National Institutes of Health Stroke Scale; BP, blood
pressure.
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CI, 0.67– 0.74) and the Hosmer-Lemeshow test probability
value was 0.18. Because good validation was demonstrated,
the model was then refitted using the whole study sample; the
C-statistic was 0.71 and the Hosmer-Lemeshow test probability value was 0.48. Model results are presented in Table 2.
Secondary analyses show no interaction among warfarin
use, increased international normalized ratio, and the risk of
sICH (P⫽0.42). No statistical interaction was observed between history of diabetes mellitus and history of prior stroke
in predicting risk of sICH (P⫽0.49).
Risk Score
A risk score was created by assigning a weighted integer to
each of the 6 independent predictors (Table 2) based on the
predictor’s ␤ coefficient and summing them to obtain a total
risk score with a range of 45 to 101 points (Figure 1). The risk
score demonstrated good discrimination (C-statistic 0.70) and
good calibration from a plot of predicted versus observed
sICH (P⫽0.35 for Hosmer-Lemeshow test). There was good
correlation between predicted and observed risk of sICH
across a wide range of predicted risk in the derivation and
validation cohorts (Figure 2A). Likewise, a plot of observed
versus predicted sICH in the validation cohort showed strong
correlation (Figure 2B). The C-statistic for the model in the
NINDS trial patients was 0.68 (Figure 3).
Discussion
In this study, we identified risk factors for sICH after IV tPA
and used this information to derive and validate a risk score
for predicting risk of symptomatic ICH. This “GRASPS”
clinical risk score has 6 predictor variables: Glucose at
presentation, Race (Asian), Age, Sex (male), systolic blood
Figure 1. Risk score for symptomatic intracranial hemorrhage after IV tPA. IV tPA indicates intravenous tissue-type plasminogen activator.
Menon et al
Risk Score for sICH With IV tPA
2297
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Figure 2. A, Calibration of the prediction tool in
the derivation and validation samples according to
observed versus predicted rate of sICH post-IV
tPA in 6 prespecified risk categories. B, Plot of
observed versus predicted rate of sICH in the
independent validation sample (n⫽3071) according
to decile of predicted risk. sICH indicates symptomatic intracranial hemorrhage; IV tPA, intravenous tissue-type plasminogen activator.
Pressure at presentation, and Severity of stroke at presentation (NIHSS). This clinical risk prediction tool (www.
strokeassociation.org/GWTGsICHcalculator) uses clinical
variables readily available at the time of presentation with
acute ischemic stroke. The c-statistic of 0.71 indicates good
discriminatory ability in predicting sICH in patients who
present within 3 hours of stroke symptom onset and are
treated with IV tPA. The score also has good calibration
indicating how closely the predicted risk agrees with the
actual risk of sICH.
Other risk scores for post IV tPA sICH have been published. The Hemorrhage After Thrombolysis (HAT) score
Figure 3. Observed versus predicted rate of sICH according to
quartile of predicted risk in the NINDS IV tPA data set, n⫽309.
sICH indicates symptomatic intracranial hemorrhage; NINDS,
National Institutes of Neurological Disorders and Stroke; IV tPA,
intravenous tissue-type plasminogen activator.
includes stroke severity at presentation (NIHSS), presence of
hyperglycemia or diabetes, and hypodensity on baseline CT.3
The c-statistic for the validation cohort was 0.74, similar to
ours. The HAT score has also been externally validated in
clinical trial populations but not always with the same
discriminatory ability: the C-statistic was 0.72 in a subsequent validation using data from the Combined Lysis of
Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound
and Systemic tPA (CLOTBUST) and Transcranial Ultrasound in Clinical Sonothrombolysis (TUCSON) studies but
only 0.61 in the Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment
(SAINT)-I and SAINT-II trials.3,11,12 The Multicenter Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Survey
Group developed a 4-point risk score that included age ⬎60
years, NIHSS ⬎10, glucose ⬎8.325 mmol/L, and platelet
count ⬍150 000/mm3.4 This score had a C-statistic of 0.69 in
their data set and 0.61 in subsequent validation in the
SAINT-I and SAINT-II trials.4,11 Both of these studies
derived the risk scores from relatively small cohorts and did
not report on calibration.3,4 The C-statistic is dependent on
case mix, disease severity, and prevalence of risk factors in
the cohort. Model discrimination should therefore be better
when the cohort is large and representative rather than highly
selected, like in a clinical trial. Calibration should also be
reported as a measure of model performance.13 Our model
calibration and discrimination were good and validated well
externally in data from the NINDS trial. Additional studies
will be needed to determine the external validity of our risk
score and to compare our risk score with previously published
scores.
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Stroke
September 2012
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Our study confirms known associations with higher stroke
severity, higher blood glucose, and higher blood pressure.3,9,14 –16 Our results, however, suggest that there is increasing risk with increasing systolic blood pressure even
when the systolic blood pressure is ⬍185 mm Hg. A limitation of our study is that only initial blood pressure and
glucose were recorded without longitudinal assessments.
Therefore, we are unable to determine the extent to which
acute treatment of elevated blood pressure or glucose might
have mitigated the risk of subsequent tPA-related sICH.
Ours is the first study to report on male sex and Asian race
as independent predictors of IV tPA-related sICH, although
they account for a relatively small amount of variation in
sICH risk. It is important to note that the increased risk of
ICH associated with male sex and Asian race is modest and
does not appear sufficient to justify withholding IV tPA from
an otherwise eligible patient.
We failed to find an association between IV tPA-related
sICH and elevated international normalized ratio or warfarin
use in contrast to 2 previous single-center studies17,18 but
consistent with findings from the Registry of the Canadian
Stroke Network.19 We also failed to find an association
between sICH and the combination of previous stroke and
diabetes, which was an exclusion criterion in the European
Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) III study.2 We
failed to find an association between prestroke antiplatelet
drug use and sICH in patients receiving IV tPA within 3
hours. In an analysis of data from the European Cooperative
Acute Stroke Study (SITS-MOST) registry,9 prestroke aspirin
use was associated with an increased risk of sICH using the
SITS-MOST definition of ICH but not when using the
definition of ICH used in the NINDS trial.1 However, we did
not have data on the number, type or dose of agent, and
cannot exclude an increased risk in patients on combined
aspirin and clopidogrel as has been suggested in some
studies.5,20
Our study has some limitations. Patients and hospitals may
not be entirely representative because hospital participation in
GWTG-Stroke is voluntary. Nonetheless, the demographics
of the GWTG-Stroke patient population are quite similar to
the overall demographics of all US patients with stroke.10 We
used a definition of sICH based on the 1995 NINDS trial
definition that attributes clinical worsening to ICH documented on CT or MRI based on the investigator’s judgment.
This definition is different from the ECASS II definition in
which clinical deterioration is defined as a 4-point increase in
NIHSS or the SITS-MOST definition in which, in addition,
only parenchymal hemorrhages Type 2 can be considered
symptomatic.8,21 We are not able to test our prediction score
predicting sICH by these other definitions because we do not
have information on hemorrhage type or posthemorrhage
NIHSS. sICH events were determined by the treating physicians and not centrally reviewed; however, the very large
difference in mortality between patients with and without
sICH suggests that the sICH events were clinically relevant.
Our risk score performed nearly as well in the NINDS trial in
which the sICH events were prospectively recorded and
centrally reviewed. Neuroimaging data were not available in
the database. We were, however, able to predict the risk of IV
tPA-related sICH with similar discrimination as risk scores
that rely on neuroimaging findings.3 We chose to analyze data
from patients treated ⬍3 hours after symptom onset, consistent with current US Food and Drug Administration labeling
for IV tPA for acute ischemic stroke and therefore cannot be
certain whether the same risk factors for sICH are relevant to
patients treated beyond 3 hours. We also cannot be certain
that the same risk factors predict in-hospital stroke, because
patients with in-hospital stroke were excluded. Finally, we
excluded 11.1% of patients because of missing information
that could have introduced some selection bias.
In summary, the “GRASPS score” is a well-validated,
evidence-based determination of the risk of sICH in patients
treated with IV tPA within 3 hours of stroke symptom onset
that provides clinicians, patients, and families an objective
understanding of the risks involved with this treatment. The
score should not be used to infer which patients would derive
the most or least benefit from IV tPA because neither the
“GRASPS score” nor its components have been shown to
modify the effect of IV tPA treatment. The score could be used
to facilitate quality improvement by allowing hospitals to determine whether their rate of sICH exceeds the expected rate
predicted by the score. Calculation of the score can be facilitated
by use of applications on handheld devices or by a score
calculator accessed on the Internet. An application for calculating the score for individuals or groups of patients is available on
the web-based patient management tool for GWTG-Stroke
(www.strokeassociation.org/GWTGsICHcalculator) enabling
hospitals to calculate predicted risk for groups of patients.
Sources of Funding
The American Heart Association and the American Stroke Association fund Get With the Guidelines–Stroke. The program is also
supported in part by unrestricted educational grants to the American
Heart Association by Pfizer, Inc, New York, NY, and the MerckSchering Plough Partnership (North Wales, PA), who did not
participate in the design, analysis, article preparation, or approval.
Disclosures
Dr Schwamm is a member of the Steering Committee for the
Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS)-3 trial funded
by Lundbeck and is employed by Massachusetts General Hospital,
which has received IV tPA from Genentech as part of a National
Institutes of Health-sponsored clinical trial.
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Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study Group.
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Risk Score for Intracranial Hemorrhage in Patients With Acute Ischemic Stroke Treated
With Intravenous Tissue-Type Plasminogen Activator
Bijoy K. Menon, Jeffrey L. Saver, Shyam Prabhakaran, Mathew Reeves, Li Liang, DaiWai M.
Olson, Eric D. Peterson, Adrian F. Hernandez, Gregg C. Fonarow, Lee H. Schwamm and Eric
E. Smith
Stroke. 2012;43:2293-2299; originally published online July 17, 2012;
doi: 10.1161/STROKEAHA.112.660415
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2012 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628
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Supplemental Material
Risk Score for Intracranial Hemorrhage in Patients with Acute Ischemic Stroke Treated
With Intravenous t-PA.
Candidate Predictor Variables: Patient specific variables included demographics (age,
gender, race, baseline stroke severity by NIHSS), past medical history (prior stroke/TIA,
CAD, prior MI, prosthetic heart valve, hypertension, diabetes mellitus, atrial fibrillation,
smoking, dyslipidemia, heart failure, COPD/asthma, peripheral vascular disease, renal
insufficiency, on dialysis), laboratory parameters including blood glucose, Creatinine and
INR, vital signs including systolic blood pressure and heart rate on admission, interval times
and prior medications. Hospital level variables included number of beds, geographic region,
teaching status and number of acute ischemic strokes admitted and administered IV t-PA per
year. Less than 5% of data were missing for most candidate variables except blood glucose
(21%). Based on prior studies suggesting that hyperglycemia is a risk factor for sICH, we
retained serum glucose in the models and imputed missing values to the median value for
diabetics or non-diabetics, depending on whether the patient had a history of diabetes.
Otherwise, for categorical variables missing data were imputed to the most common category,
and for continuous variables to the median value.
We performed a sensitivity analysis and re-ran the final prediction model in patients with
complete information that met all study inclusion criteria. This study sample has 7938 (77.5%)
patients, and there are 366 sICH after IV tPA in this sample (4.61%). The model c statistic was
the same in patients with complete information (c statistic 0.71, Hosmer-Lemeshow test p
value=0.25) compared to the c statistic in the overall model including all patients (c statistic
0.71, Hosmer-Lemeshow test p value=0.48), showing that the prediction score works similarly
well in patients with complete information.
Supplemental Figure 1:Study population criteria
1286531 patients from 1563 hospitals (1 April 2003 to 30 June 2010) 443,969 ischemic stroke
patients (1 January 2009 to 30
June 2010 13481 ischemic stroke patients
who presenting to the ED
within 3 hours and were treated
with IV t-PA Final Study Population
(N=10242)
Records entered prior to 1 January
2009 (prior to requirement for
complete laboratory information to
be entered) (N=842562) Not included:
1) Non ischemic strokes (N=175780)
2) Did not receive IV tPA (N=250726)
3) Unknown time of stroke onset
(N=243)
4) Onset to needle time>3 hours
(N=3171)
5) In hospital stroke (N=568)
Additional Exclusions:
1) Investigational or experimental
protocol for thrombolysis (n=117)
2) Transfer-in from a different hospital
(n=732)
3) Transfer-out to another hospital within
2 days thus precluding information on
the presence or absence of sICH within
36 hours (n=268)
4) Treatment with intra-arterial therapies
(n=552)
5) INR >1.7 (above the cut-off
recommended by the U.S. F.D.A. drug
labeling, n=73)
6) Missing information (11.1%):
a) Missing discharge outcome (n=71)
b) Missing NIH stroke scale score (a
critical covariate, n=1342)
c) Patients from hospitals with <75%
data completion (n=84 from 13
hospitals)
Abstract
33
Abstract
組織型プラスミノゲン活性化因子の静脈内投与を受けた急性
期虚血性脳卒中患者における頭蓋内出血のリスクスコア
Risk Score for Intracranial Hemorrhage in Patients With Acute Ischemic Stroke Treated With
Intravenous Tissue-Type Plasminogen Activator
Bijoy K. Menon, MD1; Jeffrey L. Saver, MD2; Shyam Prabhakaran, MD, MS4; Mathew Reeves, PhD5; Li
Liang, PhD6; DaiWai M. Olson, RN, PhD6; Eric D. Peterson, MD6; Adrian F. Hernandez, MD6; Gregg C.
Fonarow, MD3; Lee H. Schwamm, MD7; Eric E. Smith, MD, MPH1
1
Calgary Stroke Program, Department of Clinical Neurosciences, Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Calgary, Ontario, Canada;
Department of Neurology and 3 Division of Cardiology , University of California Los Angeles, Los Angeles, CA; 4 Department of Neurology,
Northwestern University-Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; 5 Department of Epidemiology, Michigan State University, East Lansing, MI;
6
Duke Clinical Research Institute, Duke University, Durham, NC; 7 Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.
2
背景および目的：虚血性脳卒中のため組織型プラスミノ
ゲン活性化因子の静脈内投与を受けた後の症候性頭蓋内
出血（ sICH ）のリスクを予測する検証済みモデルはほとん
どない。我々は Get With The Guidelines-Stroke（ GWTGStroke ）研究のデータを使用して，sICH のリスクを決定す
るための予測方法を導き出し，検証を行った。
方法：対象集団は，2009 年 1 月から 2010 年 6 月までに
発症から 3 時間以内に組織型プラスミノゲン活性化因子の
静脈内投与を受けた 988 病院の 10,242 例の患者で構成さ
れた。この対象集団を，導出（ derivation ）コホート（ 70％）
と検証（ validation ）コホート（ 30％）に無作為に分けた。多
変量ロジスティック回帰分析の結果，導出コホートにおけ
る組織型プラスミノゲン活性化因子の静脈内投与関連の
sICH の予測因子が同定された。予測のポイントスコアの
割り当てにはモデルの B 係数を使用した。
結果：36 時間以内の sICH が 496 例の患者（ 4.8％）に認め
られた。多変量補正後の sICH の独立予測因子は，年齢が
高いこと（ 17 ポイント）
，ベースラインの米国国立衛生研
究所脳卒中スケール（ NIHSS ）が高いこと（ 42 ポイント）
，
収縮期血圧が高いこと
（21 ポイント）
，血糖値が高いこと
（8
ポイント）
，アジア人であること（ 9 ポイント）
，男性であ
ること（ 4 ポイント）であった。C 統計量は，導出コホート
では 0.71，独立した内部検証コホートでは 0.70 であった。
実際の sICH と予測された sICH のプロットから，導出コ
ホートと検証コホートにおいてモデルの良好な計測結果が
示された。国立神経疾患・脳卒中研究所（ NINDS ）試験患
者を対象に我々のモデルの外部検証を行ったところ，C 統
計量は 0.68 であった。
結論：GWTG-Stroke 研究に基づいた sICH リスク
「GRASPS」
スコアは，脳卒中の発症から 3 時間以内に組織型プラスミ
ノゲン活性化因子の静脈内投与を受けた患者の sICH リス
クを決定する検証済みの方法を臨床医に提供する。
Stroke 2012; 43: 2293-2299
12
10
表2
8
実際のsICHの
6
リスク（％）
4
試験対象全体を用いて再適合させた多変量モデル
（n ＝ 10,242）
変数
NIHSS
（1 単位ごと，最大 20）
年齢（10 歳ごと）
OR
1.09
OR の下側 OR の上側
95％ CI
95％ CI
1.08
1.12
p値
＜ 0.001
1.26
1.17
1.35
＜ 0.001
収縮期 BP
1.12
（10 mm Hg ごと，最大 180）
1.07
1.17
＜ 0.001
血糖値
（10 mg/dL ごと，最大 150）
1.06
1.02
1.11
0.003
女性対男性
0.71
0.59
0.87
0.001
アジア人対非アジア人
2.12
1.28
3.50
0.004
C 統計量 0.71，Hosmer-Lemeshow 検定の p 値 0.48。
NIHSS：米国国立衛生研究所脳卒中スケール（National Institutes of
Health Stroke Scale），BP：血圧。
2
0
1（2％）
2（3.5％） 3（5.8％） 4（10.2％）
4つのリスクカテゴリーにおける予測されたsICHのリスクカテゴリー（％）
■NINDS IV tPAデータセットの検証コホートn＝309［C統計量0.68］
NINDS IV tPA データセット（ n ＝ 309 ）を用いて予測リ
スクの四分位群別にみた sICH の実際の発生率と予測発生
率の比較。
図3
sICH：症候性頭蓋内出血，NINDS：国立神経疾患・脳卒
中研究所，IV tPA：組織型プラスミノゲン活性化因子の静
脈内投与。
Puntuación de riesgo de hemorragia intracraneal
en pacientes con ictus isquémico agudo tratados con activador
de plasminógeno de tipo tisular intravenoso
Bijoy K. Menon, MD; Jeffrey L. Saver, MD; Shyam Prabhakaran, MD, MS;
Mathew Reeves, PhD; Li Liang, PhD; DaiWai M. Olson, RN, PhD; Eric D. Peterson, MD;
Adrian F. Hernandez, MD; Gregg C. Fonarow, MD; Lee H. Schwamm, MD; Eric E. Smith, MD, MPH
Antecedentes y objetivo—Existen pocos modelos validados para la predicción del riesgo de hemorragia intracraneal sintomática (HICs) después del tratamiento del ictus isquémico con activador de plasminógeno de tipo tisular intravenoso.
Hemos utilizado los datos de Get With the Guidelines–Stroke (GWTG-Stroke) para elaborar a partir de ellos y validar un
instrumento de predicción para la determinación del riesgo de HICs.
Métodos—La población la formaron 10.242 pacientes de 988 hospitales que recibieron tratamiento con activador de plasminógeno de tipo tisular intravenoso en un plazo de 3 horas desde el inicio de los síntomas, entre enero de 2009 y junio
de 2010. Esta muestra se dividió aleatoriamente en una cohorte de elaboración del instrumento (70%) y una cohorte de
validación (30%). La regresión logística multivariada identificó factores predictivos de las HICs asociada al uso de plasminógeno de tipo tisular intravenoso en la muestra de elaboración; se utilizaron coeficientes β para asignar puntuaciones
de predicción.
Resultados—Se observó una HICs en un plazo de 36 horas en 496 pacientes (4,8%). Los factores predictivos de la HICs
independientes en el modelo multivariado ajustado fueron la edad creciente (17 puntos), el valor basal de la escala National Institutes of Health Stroke Scale (42 puntos), la presión arterial sistólica más alta (21 puntos), la glucemia más
alta (8 puntos), la raza asiática (9 puntos) y el sexo masculino (4 puntos). El valor del estadístico C fue de 0,71 en la
muestra de elaboración y de 0,70 en la muestra de validación interna independiente. Los gráficos de las HICs observadas frente a las esperadas mostraron un buen calibrado del modelo en las cohortes de elaboración y de validación. El
modelo fue validado externamente en pacientes del ensayo del National Institute of Neurological Disorders and Stroke
con un valor del estadístico C de 0,68.
Conclusiones—La puntuación de riesgo GWTG-Stroke sICH “GRASPS” proporciona al clínico un método validado para
determinar el riesgo de HICs en pacientes tratados con activador de plasminógeno de tipo tisular intravenoso en un plazo de 3 horas tras el inicio de los síntomas de ictus. (Traducido del inglés: Risk Score for Intracranial Hemorrhage
in Patients With Acute Ischemic Stroke Treated With Intravenous Tissue-Type Plasminogen Activator. Stroke.
2012;43:2293-2299.)
Palabras clave: acute ischemic stroke n intravenous tPA n risk score n symptomatic intracranial hemorrhage
E
l activador de plasminógeno de tipo tisular intravenoso
(tPA i.v.) mejora los resultados clínicos en el ictus isquémico, pero se asocia a un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal sintomática (HICs)1,2. Los modelos de
predicción validados podrían facilitar al clínico la identificación objetiva de pacientes de riesgo bajo, intermedio o alto
de HICs. En estudios previos se han identificado factores de
riesgo para la HICs pero en su mayoría estos estudios se han
limitado a un número reducido de centros, se llevaron a cabo antes del establecimiento de los sistemas de asistencia de
ictus que incluyen programas de certificación para centros
especializados en ictus, o se han realizado fuera del contexto
Recibido el 11 de abril de 2012; aceptado el 7 de mayo de 2012.
Calgary Stroke Program, Department of Clinical Neurosciences, Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Calgary, Ontario, Canadá (B.K.M.,
E.E.S.); Department of Neurology (J.L.S.) and Division of Cardiology (G.C.F.), University of California Los Angeles, Los Angeles, CA; Department of
Neurology, Northwestern University-Feinberg School of Medicine, Chicago, IL (S.P.); Department of Epidemiology, Michigan State University, East
Lansing, MI (M.R.); Duke Clinical Research Institute, Duke University, Durham, NC (L.L., D.M.O., E.D.P., A.F.H.); y Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA (L.H.S.).
Joanna M. Wardlaw, MD, fue la Editora Invitada para este artículo.
El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/
doi:10.1161/STROKEAHA.112.660415/-/DC1.
Remitir la correspondencia a Bijoy K. Menon, MD, 1079 A, 29th Street NW, Calgary, Alberta, Canadá T3H4J2. Correo electrónico Bijoy.Menon@
Albertahealthservices.ca
© 2012 American Heart Association, Inc.
Puede accederse a Stroke en http://stroke.ahajournals.org 122
DOI: 10.1161/STROKEAHA.112.660415
Menon y cols. Puntuación de riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con ictus isquémico agudo 123
de asistencia médica de EEUU3–6. Se han elaborado modelos
de predicción de las HICs que han sido validados en poblaciones de ensayos clínicos pero no en un ámbito académico
y de asistencia médica de carácter más amplio3,4. Hasta la
fecha no se han realizado estudios de cohorte amplios sobre
la HICs en la práctica médica actual de EEUU, como los que
se han hecho en Canadá o Europa7–9.
Con objeto de llevar a cabo una evaluación de los factores de riesgo para la HICs después del tratamiento con tPA
i.v. en hospitales académicos y no académicos de EEUU, hemos utilizado los datos de Get With the Guidelines–Stroke
(GWTG-Stroke) para identificar las características de los pacientes con HICs y para validar un instrumento de predicción
clínica para la determinación del riesgo de HICs asociada al
tPA i.v. en pacientes que acuden al servicio de urgencias y
son tratados con tPA i.v. en un plazo de 3 horas tras el inicio
de los síntomas.
Métodos
La GWTG-Stroke es una iniciativa de mejora de calidad de
carácter voluntario en la que los hospitales participantes utilizan a través de Internet un Patient Management Tool (Outcomes Sciences Inc, Cambridge, MA, EEUU) para la recogida
de los datos clínicos, para acceder a medios de ayuda a la
decisión y para notificar online en tiempo real el resultado
de las medidas de valoración de la calidad de la asistencia.
Anteriormente se ha publicado una descripción detallada del
programa10. La información se extrae a partir de las historias
clínicas y se introduce en la base de datos con verificaciones
automáticas de la validez de los datos. La HICs post-tPA i.v.
se define como un agravamiento neurológico en las 36 horas
siguientes a la adminstración de tPA, que se atribuye a una
HIC verificada mediante TC o RM, según lo documentado
en la historia clínica por el médico encargado del tratamiento. Esta definición se basa en los criterios de HICs del ensayo
del National Institute of Neurological Disorders and Stroke
(NINDS) de 19951.
Los centros participantes tienen que cumplir las regulaciones locales y las directrices de privacidad y deben presentar
el protocolo de la GWTG a su consejo de revisión interno
local para su examen y aprobación. Dado que los datos se
emplean fundamentalmente en el centro local para la mejora
de la calidad, los centros están exentos de la exigencia de
consentimiento informado según la normativa ordinaria. El
Duke Clinical Research Institute actuó como centro de análisis de datos y dispuso de la aprobación del consejo de revisión interno local para la realización del estudio.
Población en estudio
Incluimos los ingresos de pacientes entre el 1 de enero de
2009 y el 30 de junio de 2010. Durante este tiempo hubo
13.481 pacientes con ictus isquémico que fueron atendidos
en el servicio de urgencias en un plazo de 3 horas y tratados con tPA i.v. Dado el diseño del estudio, no incluimos
a 3.171 pacientes tratados con tPA i.v. después de las 3 primeras horas, a 568 pacientes tratados con tPA i.v. por un ictus isquémico agudo sufrido en el hospital y a 243 pacientes tratados con tPA después de transcurrido un intervalo de
tiempo desconocido tras el inicio de los síntomas de ictus. De
los 13.481 pacientes que acudieron directamente al servicio
de urgencias y que fueron tratados en un plazo de 3 horas,
un total de 3.239 (24%) fueron excluidos por las siguientes
razones: (1) protocolo de investigación o experimental para
la trombolisis (n = 117 [0,9%]); (2) traslado procedente de
otro hospital (n = 732 [5,4%]); (3) traslado a otro hospital
antes de los 2 días, lo cual impedía obtener información sobre la presencia o ausencia de HICs en las primeras 36 horas
(n = 268 [2%]); (4) falta de información sobre la evolución
clínica en el momento del alta (n = 71 [0,5%]); (5) falta de
información sobre la puntuación de la escala National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (una covariable crucial,
n = 1.342 [9,9%]); (6) ratio normalizada internacional > 1,7
(superior al valor de corte recomendado por el prospecto del
fármaco aprobado por la Food and Drug Administration de
EEUU, n = 73 [0,5%]); y (7) tratamiento con terapias intraarteriales (n = 552 [4,1%]). Además, se excluyeron los datos
de 13 hospitales que aportaron 84 pacientes (0,6%) debido
a que estaban completos < 75% de los datos que presentaron
estos hospitales, lo cual planteaba dudas acerca de la exactitud de la información aportada. La población final en estudio
de 10.242 pacientes se dividió aleatoriamente en una cohorte
de elaboración (70%) y una cohorte de validación (30%) (Suplemento de Datos Online, Figura I). La cohorte de elaboración y la cohorte de validación establecidas de forma aleatoria estaban bien igualadas en cuanto a las diversas variables
predictivas candidatas y en cuanto a los resultados obtenidos
(datos no presentados).
Variables predictivas candidatas
Las posibles variables predictivas candidatas se determinaron en función de los conocimientos previos, la relevancia
causal y la disponibilidad de datos en el Patient Management
Tool. Puede consultarse la relación completa de las variables
candidatas en el Suplemento de Datos Online.
Análisis estadístico
Se determinaron las tasas de HICs en cada grupo para las
variables discretas. Las tasas de HICs de los diversos grupos
se compararon con la prueba de χ2 de Pearson para las variables discretas y con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel,
utilizando el estadístico de puntuación media de fila, para las
variables continuas. Se utilizó un análisis de regresión logística multivariado para identificar factores predictivos independientes para la HICs en la muestra de elaboración (70%).
Se tuvo en cuenta el agrupamiento dentro del mismo hospital
para el uso de un método de ecuación de estimación generalizada con una matriz de correlación operativa intercambiable. Se evaluó si las covariables continuas eran apropiadas
en cuanto al supuesto de linealidad con el empleo de gráficos
que mostraban la relación de cada variable con el valor de
log odds de la HICs. En los casos apropiados, se determinaron los nudos para crear splines (variables que se introdujeron en el modelo de manera equivalente a variables continuas
con fragmentos lineales). La edad, el tiempo puerta-aguja y
la ratio normalizada internacional se incluyeron como variables continuas, dada la relación lineal existente con el valor
de log odds de la HICs en todo su rango de valores. El valor
basal de la NIHSS, la presión arterial sistólica, la frecuencia
cardiaca y la glucemia mostraron un efecto techo, y por tanto
se truncaron. Las demás variables continuas se introdujeron
124 Stroke Noviembre 2012
Tabla 1. Tasa de hemorragias intracraneales sintomáticas asociadas al tPA i.v. según las características del paciente
y el hospital (N=10.242)
Característica
Categoría
Edad, años
Número
Porcentaje de HIC
después de tPA i.v.
Valor de p
60
61–70
71–80
80
Sexo
Varones
Mujeres
NIHSS
0–5
6–10
11–15
16–20
20
Raza
No disponible
Otras
Nativos de Hawai/islas del Pacífico
Blancos
Asiáticos
Nativos indios norteamericanos o de Alaska
Negros o afroamericanos
Hispanos
Presión arterial sistólica, mmHg
180
150–179
120–149
120
Glucemia, mg/dL
150
100–149
100
INR
1,1
1,1–1,7
Creatinina sérica, mg/dL
1,7
1,7
Anticoagulante antes de ingreso
Sí
No
Antiagregante plaquetario antes de ingreso
Sí
No
2.762
2.061
2.522
2.897
5.203
5.035
1.875
2.876
2.146
1.803
1.542
313
50
21
7.539
236
26
1.391
664
2.054
4.009
3.372
807
2.388
6.172
1.682
8.700
1.542
748
9.494
805
9.346
4.352
5.822
2,6
4
5,6
7
5
4,7
2,2
2,7
4,6
7,5
9,3
6,6
2
9,5
4,9
10,6
0
3,7
4,5
6,5
5,2
3,9
2,7
5,9
4,9
3,1
4,6
6,0
4,6
4,9
6,3
4,7
5,9
4,1
Fibrilación auricular
Sí
No
2.114
7.232
6,9
4,3
0,001
Ictus/AIT previo
Sí
No
2.444
6.902
4,7
5
0,623
EC
Sí
No
2.747
6.599
6
4,4
0,002
Diabetes mellitus
Sí
No
2.478
6.868
5,4
4,7
0,163
Hipertensión
Sí
No
7.398
1.948
5,4
2,9
0,001
Fumador
Sí
No
1.898
7.448
2,9
5,4
0,001
Dislipidemia
Sí
No
3.945
5.401
5,4
4,5
0,041
Insuficiencia cardiaca
Sí
No
806
8.540
6,9
4,7
0,005
No académico
Académico
No disponible
3.790
5.679
773
5
4,7
5,1
0,46
Tipo de hospital
0,001
0,41
0,001
0,001
0,001
0,001
0,018
0,694
0,04
0,001
tPA i.v. indica activador de plasminógeno de tipo tisular intravenoso; HIC, hemorragia intracraneal; NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale;
INR, ratio normalizada internacional; AIT, ataque isquémico transitorio; EC, enfermedad coronaria.
Menon y cols. Puntuación de riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con ictus isquémico agudo 125
Tabla 2. Modelo multivariado reajustado, que utiliza la totalidad
de la muestra del estudio (n=10.242)
Variable
Límite inferior Límite superior
del IC del 95% del IC del 95% Valor
OR
de la OR
de la OR
de p
NIHSS por 1 unidad hasta
un máximo de 20
1,09
1,08
1,12
0,001
Edad por 10 años
1,26
1,17
1,35
0,001
PA sistólica por 10 mmHg
hasta un máximo de 180
1,12
1,07
1,17
0,001
Glucemia por 10 mg/dL
hasta un máximo de 150
1,06
1,02
1,11
0,003
Mujeres frente a varones
0,71
0,59
0,87
0,001
Asiáticos frente a no asiáticos 2,12
1,28
3,50
0,004
Estadístico C 0,71 y valor de p en la prueba de Hosmer-Lemeshow 0,48.
NIHSS indica National Institutes of Health Stroke Scale; PA, presión arterial.
en el modelo como splines, eliminando los splints no significativos del modelo reducido. Por otra parte, se evaluaron
las interacciones entre (1) uso de warfarina al ingreso y ratio
normalizada internacional; y (2) antecedentes previos de diabetes mellitus e ictus/ataque isquémico transitorio previo.
El modelo reducido incluyó solamente los factores predictivos importantes elegidos en función de su significación estadística en el modelo multivariado y de su relevancia clínica.
La capacidad discriminativa del modelo se evaluó con el estadístico C, que corresponde a la probabilidad de que el modelo
pudiera predecir correctamente que el riesgo era mayor para
un paciente con HICs en comparación con un paciente sin este
trastorno. El calibrado del modelo se evaluó mediante el estadístico de Hosmer-Lemeshow y mediante los gráficos de comparación de la probabilidad esperada frente a la probabilidad
observada de HICs. El modelo reducido se validó evaluando
su rendimiento, es decir, la discriminación y el calibrado en
la cohorte de validación (30%). El modelo reducido elegido
se volvió a ajustar con el empleo de la muestra completa, para
desarrollar una puntuación de riesgo mediante la asignación de
un entero ponderado a cada factor predictivo independiente,
basándose en el coeficiente β del factor predictivo. Para cada
paciente, se sumaron los enteros ponderados para obtener una
puntuación de riesgo total, con valores de entre 0 y 101 puntos.
Las variables continuas incluidas en el modelo final reducido
se clasificaron en categorías clínicamente relevantes y apropiadas, y esas categorías se utilizaron para la elaboración de
la puntuación de riesgo. Esta puntuación de riesgo se evaluó
entonces para determinar su capacidad de discriminación con
Figura 1. Puntuación de riesgo para la hemorragia intracraneal sintomática después del tratamiento con tPA i.v. tPA i.v. indica
activador de plasminógeno de tipo tisular intravenoso.
126 Stroke Noviembre 2012
A
B
el estadístico C y su calibrado mediante la comparación de las
tasas de HICs esperadas con las observadas. También se validó el modelo externamente en pacientes tratados con tPA i.v.
del ensayo de 1995 del NINDS (n=309 después de excluir a
2 pacientes con valores de glucosa no disponibles). Todos los
valores de probabilidad son bilaterales y se considera estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Los análisis se
realizaron con el programa SAS, versión 9.2; SAS Institute,
Cary, NC, EEUU).
Figura 3. Tasa de HICs observada frente a la esperada según el
cuartil del riesgo predicho en el conjunto de datos de tPA i.v. del
NINDS, n=309. HICs indica hemorragia intracraneal sintomática;
NINDS, National Institutes of Neurological Disorders and Stroke;
tPA i.v., activador de plasminógeno de tipo tisular intravenoso.
Figura 2. A, Calibrado del instrumento de predicción
en las muestras de elaboración y de validación, según
la tasa de HICs post-tPA observada frente a la esperada en 6 categorías de riesgo preespecificadas. B,
Gráfico de la tasa de HICs observada frente a la esperada en la muestra independiente de validación
(n=3.071) según el decil del riesgo esperado. HICs
indica hemorragia intracraneal sintomática; tPA i.v.,
activador de plasminógeno de tipo tisular intravenoso.
Resultados
La población final en estudio la formaron 10.242 pacientes
de 988 hospitales. La media de edad fue de 69,9±14,7 años,
la mediana de la NIHSS basal fue de 11 (rango intercuartiles, 7–18) y la mediana de tiempo entre el inicio de los síntomas de ictus y el tratamiento con tPA i.v. fue de 135 minutos (rango intercuartiles, 110–160 minutos). Los pacientes
fueron tratados en hospitales con una mediana de número de
camas de 375 (rango intercuartiles, 270–558); la mayoría de
los pacientes fueron tratados en hospitales docentes (55,5%),
y un 34,5% de los pacientes fueron tratados en hospitales que
tenían ≤6 casos de uso de tPA i.v. al año.
Se observó una HICs en un plazo de 36 horas en 496
(4,8%) pacientes. Los pacientes con HICs, en comparación
con los pacientes sin HICs, fueron de mayor edad (media de
edad, 75,3 frente a 69,6 años; p < 0,0001), presentaron una
mayor gravedad del ictus inicial (mediana NIHSS, 17 frente
a 11; p < 0,0001), una presión arterial sistólica superior (mediana, 159 mmHg frente a 154 mmHg; p < 0,0001), y unos
niveles de glucemia más elevados (mediana, 126 mg/dL frente a 118 mg/dL; p < 0,0001). En la Tabla 1 se presenta el riesgo de HICs según el sexo, las comorbilidades médicas y el
uso de medicación. La tasa de mortalidad “en el hospital” fue
de 175 de 487 (35,9%) en los pacientes con HICs y de 629
de 9.604 (6,5%) en los pacientes sin HICs, tras excluir a 151
pacientes trasladados a otros hospitales de asistencia aguda.
El modelo multivariado realizado en la muestra de elaboración identificó la edad creciente, la NIHSS basal más
alta, la presión arterial sistólica superior, la glucemia más
Menon y cols. Puntuación de riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con ictus isquémico agudo 127
elevada, la raza asiática y el sexo masculino como factores
predictivos independientes de la HIC asociada al tPA i.v..
El valor del estadístico C en la muestra de elaboración fue
de 0,71 (IC del 95%, 0,68–0,73) y el valor de probabilidad de la prueba de Hosmer-Lemeshow fue de 0,78. En la
muestra de validación independiente, el valor del estadístico C fue de 0,70 (IC del 95%, 0,67– 0,74) y el valor de probabilidad de la prueba de Hosmer-Lemeshow fue de 0,18.
Dado que se demostró una buena validación, se volvió a
ajustar el modelo con el empleo de la muestra de estudio
total; el estadístico C fue de 0,71 y el valor de probabilidad
de la prueba de Hosmer-Lemeshow fue de 0,48. Los resultados del modelo se presentan en la Tabla 2.
Los análisis secundarios no mostraron interacción alguna
entre el uso de warfarina, el aumento de la ratio normalizada
internacional y el riesgo de HICs (p = 0,42). No se observaron interacciones estadísticas entre los antecedentes de diabetes mellitus y los antecedentes de un ictus previo en cuanto a
la predicción del riesgo de HICs (p = 0,49).
Puntuación de riesgo
Se elaboró una puntuación de riesgo mediante la asignación
de un entero ponderado a cada uno de los 6 factores predictivos independientes (Tabla 2) basándose en el coeficiente β
del factor predictivo y sumándolos para obtener una puntuación de riesgo total, con un rango de 45 a 101 puntos (Figura
1). La puntuación de riesgo demostró una buena discriminación (estadístico C 0,70) y un buen calibrado a partir de un
gráfico del valor esperado frente al valor observado de las
HICs (p = 0,35 para la prueba de Hosmer-Lemeshow). Hubo
una buena correlación entre el riesgo de HICs esperado y el
observado dentro de una amplia gama de valores de riesgo
esperado en las cohortes de elaboración y de validación (Figura 2A). De igual manera, un gráfico de las HICs observadas frente a las esperadas en la cohorte de validación mostró
una correlación intensa (Figura 2B). El valor del estadístico
C para el modelo en los pacientes del ensayo NINDS fue de
0,68 (Figura 3).
Discusión
En este estudio, identificamos factores de riesgo para la HICs
tras el tratamiento con tPA i.v. y utilizamos esta información
para elaborar y validar una puntuación de riesgo para la predicción del riesgo de HIC sintomática. Esta puntuación de
riesgo clínica “GRASPS”(por sus siglas en inglés) incluye
6 variables predictivas: glucosa en el momento de presentación, raza (asiática), edad, sexo (masculino), presión arterial
sistólica en el momento de la presentación inicial y gravedad
del ictus (escala NIHSS) en el momento de la presentación
inicial. Este instrumento de predicción del riesgo clínico
(www.strokeassociation.org/GWTGsICHcalculator) utiliza
variables clínicas fácilmente accesibles en el momento de la
presentación inicial de un paciente con un ictus isquémico
agudo. El estadístico C de 0,71 indica una buena capacidad
de discriminación para predecir las HICs en los pacientes que
acuden en un plazo de 3 horas tras el inicio de los síntomas
de ictus y son tratados con tPA i.v. La puntuación tiene también un buen calibrado, que indica el grado de coincidencia
del riesgo esperado con el riesgo real de HICs.
Se han publicado otras puntuaciones de riesgo para la
HICs post-tPA i.v. La puntuación Hemorrhage After Thrombolysis (HAT) incluye la gravedad del ictus (escala NIHSS)
en el momento de la presentación inicial, la presencia de hiperglucemia o diabetes y la hipodensidad en la TC basal3.
El estadístico C para la cohorte de validación fue de 0,74,
similar al nuestro. La puntuación HAT ha sido validada también externamente en poblaciones de ensayos clínicos pero
no siempre con la misma capacidad de discriminación: el estadístico C fue de 0,72 en una validación posterior realizada
con los datos de los estudios Combined Lysis of Thrombus in
Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic
tPA (CLOTBUST) y Transcranial Ultrasound in Clinical
Sonothrombolysis (TUCSON) pero solo de 0,61 en la de los
ensayos Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT)-I
y SAINT-II3,11,12. El Multicenter Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Survey Group desarrolló una puntuación de riesgo de 4 puntos que incluía la edad > 60 años,
la puntuación NIHSS > 10, la glucosa > 8,325 mmol/L y el
recuento de plaquetas < 150.000/mm3 4. Esta puntuación tuvo
un valor del estadístico C de 0,69 en su conjunto de datos y
de 0,61 en una validación posterior en los ensayos SAINT-I
y SAINT-II 4,11. Ambos estudios establecieron las puntuaciones de riesgo a partir de cohortes relativamente pequeñas y
no presentaron el calibrado3,4. El estadístico C depende de la
combinación de casos, la gravedad de la enfermedad y la prevalencia de los factores de riesgo que haya en la cohorte. Por
consiguiente, la discriminación del modelo debe ser mejor
cuando la cohorte es amplia y representativa, en comparación
con lo que ocurre cuando se emplea una cohorte muy seleccionada, como la de un ensayo clínico. Debe presentarse el
calibrado como medida del rendimiento que proporciona el
modelo13. En nuestro modelo, el calibrado y la discriminación fueron buenos y se validaron bien externamente mediante los datos del ensayos NINDS. Serán necesarios nuevos
estudios para determinar la validez externa de nuestra puntuación de riesgo y para comparar nuestra puntuación con las
publicadas anteriormente.
Nuestro estudio confirma las asociaciones conocidas con
la mayor gravedad del ictus, la glucemia más alta y el valor
superior de la presión arterial3,9,14–16. Sin embargo, nuestros
resultados sugieren que hay un riesgo creciente con el aumento de la presión arterial sistólica a pesar de que esta sea
< 185 mmHg. Una limitación de nuestro estudio es que tan
solo se registró la presión arterial y la glucosa en la situación
inicial, sin determinaciones longitudinales posteriores. Por
consiguiente, no pudimos determinar el grado en el que el
tratamiento agudo de la presión arterial o la glucosa elevadas
podría haber atenuado el riesgo de una posterior HICs asociada al tPA.
Este es el primer estudio que indica que el sexo masculino
y la raza asiática son factores predictivos independientes de
las HICs asociadas al tPA i.v., aunque su efecto explica una
cantidad relativamente pequeña de la variación en el riesgo
de HICs. Es importante señalar que el aumento del riesgo de
HIC asociado al sexo masculino y a la raza asiática es modesto y no parece suficiente para justificar que no se emplee
el tPA i.v. en un paciente que por lo demás sea considerado
elegible.
128 Noviembre
2298 Stroke Stroke
September2012
2012
No
asociación
entre las
HICs
asociadas
Ourobservamos
study confirms
knownalguna
associations
with
higher
stroke
al
tPA
i.v.
y
la
elevación
de
la
ratio
normalizada
internacional
severity, higher blood glucose, and higher blood presosure.
el uso
a diferencia
los 2 estudios
3,9,14de
–16 warfarina,
Our results,
however, de
suggest
that thereprevios
is in17,18
pero
observarealizados
cada
uno
en
un
solo
centro
creasing risk with increasing systolic bloodnuestra
pressure
even
ción
conblood
los resultados
del
Registry
of Hg.
the Canadian
whenconcuerda
the systolic
pressure
is
185
mm
A
limita19
. Tampoco
asociación
Stroke
tion ofNetwork
our study
is that observamos
only initial una
blood
pressureentre
and
la
HICs
y
la
combinación
de
ictus
previo
y
diabetes,
que fue
glucose were recorded without longitudinal assessments.
un
criterio de
en to
el determine
estudio European
Cooperative
Therefore,
weexclusión
are unable
the extent
to which
Acute Stroke Study (ECASS) III2. No hubo asociación entre el
empleo de fármacos antiagregantes plaquetarios antes del ictus
y la HICs en los pacientes tratados con tPA i.v. en un plazo
de 3 horas. En un análisis de los datos del registro European
Cooperative Acute Stroke Study (SITS-MOST)9, el empleo
de ácido acetilsalicílico antes del ictus se asoció a un aumento
del riesgo de HICs aplicando la definición de HIC del SITSMOST, pero no al utilizar la definición de HICs empleada en
el ensayo NINDS1. Sin embargo, no dispusimos de datos sobre
el número, tipo o dosis del fármaco, y no podemos descartar
un aumento del riesgo en pacientes que reciben un tratamiento combinado de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, tal como
han sugerido algunos estudios5,20.
Nuestro estudio tiene ciertas limitaciones. Es posible que los
pacientes y los hospitales no sean totalmente representativos,
ya que la participación de los hospitales en la GWTG-Stroke
es voluntaria. No obstante, las características demográficas de
la población de pacientes de la GWTG-Stroke son muy similares a las características demográficas globales del conjunto de
pacientes con ictus de EEUU10. Utilizamos una definición de
la HICs basada en la que se empleó en el ensayo del NINDS de
1995, que atribuye el agravamiento clínico a la HIC documentada en la TC o la RM según el criterio del investigador. Esta
definición difiere de la del ECASS II, en la que el deterioro
clínico se define como un aumento de 4 puntos en la escala
NIHSS, o de la definición del SITS-MOST, en la que, además,
solamente pueden considerarse sintomáticas las hemorragias
parenquimatosas de tipo 28,21. No podemos poner a prueba
nuestra puntuación predictiva aplicándola a la predicción de
la HICs según estas otras definiciones, ya que no disponemos
de información sobre el tipo de hemorragia ni sobre la NIHSS
posterior a la hemorragia. Los episodios de HICs los determinaron los médicos encargados del tratamiento y no fueron objeto de una revisión centralizada; sin embargo, la diferencia de
mortalidad muy grande observada entre los pacientes con y sin
HICs sugiere que los episodios de HICs fueron clínicamente
relevantes. Nuestra puntuación de riesgo tuvo un rendimiento
casi igual de bueno en el ensayo NINDS, en el que los episodios de HICs se registraron prospectivamente y fueron revisados de forma centralizada. En la base de datos no se dispuso
de información sobre los resultados de las técnicas de neuroimagen. Sin embargo, sí pudimos predecir el riesgo de HICs
asociada al tPA i.v. con una discriminación similar a la que
proporcionan las puntuaciones de riesgo que se basan en los
signos de neuroimagen3. Optamos por analizar los datos de los
pacientes tratados menos de 3 horas después del inicio de los
síntomas, en consonancia con lo indicado en el prospecto actual aprobado por la Food and Drug Administration de EEUU
para el tPA i.v. en el ictus isquémico agudo, y por tanto no podemos estar seguros de si estos mismos factores de riesgo para
la HICs se dan también en los pacientes tratados después de
las 3 primeras
horas.
Tampoco
estar seguros
de que
tPA-related
sICH
with
similar podemos
discrimination
as risk scores
estos
mismos
factores
de
riesgo
pueden
predecir
el
ictus
el
that rely on neuroimaging findings.3 We chose to analyze en
data
hospital,
ya
que
se
excluyó
a
los
pacientes
que
habían
presenfrom patients treated 3 hours after symptom onset, consistadowith
el ictus
estando
hospitalizados.
último, excluimos
al
tent
current
US Food
and Drug Por
Administration
labeling
11,1% de los pacientes por una falta de información que podría
for IV tPA for acute ischemic stroke and therefore cannot be
haber introducido un cierto sesgo de selección.
certain whether the same risk factors for sICH are relevant to
En resumen, la “puntuación GRASPS” es un método basapatients treated beyond 3 hours. We also cannot be certain
do en la evidencia y bien validado para determinar el riesgo
that the same risk factors predict in-hospital stroke, because
de HICs en pacientes que reciben tratamiento con tPA i.v. en
un plazo de 3 horas tras el inicio de los síntomas de ictus, y
proporciona a clínicos, pacientes y familiares una información
objetiva sobre los riesgos que comporta este tratamiento. La
puntuación no debe usarse para inferir qué pacientes podrían
obtener un mayor o menor beneficio con el uso de tPA i.v. ya
que no se ha demostrado que la “puntuación GRASPS” ni sus
componentes modifiquen el efecto del tratamiento con tPA i.v.
La puntuación podría emplearse para facilitar una mejora de
la calidad al permitir a los hospitales determinar si su tasa de
HICs supera a la tasa esperada que predice la puntuación. El
cálculo de la puntuación puede verse facilitado con el uso de
aplicaciones para dispositivos móviles o con un instrumento
que la calcule y al que pueda accederse a través de Internet.
Puede utilizarse una aplicación para el cálculo de la puntuación
en individuos o grupos de pacientes a la que puede accederse
como Patient Management Tool en la web de GWTG-Stroke
(www.strokeassociation.org/GWTGsICHcalculator); esta aplicación permite a los hospitales calcular el riesgo esperado en
grupos de pacientes.
Fuentes de financiación
El fondo Get With the Guidelines–Stroke de la American Heart
Association y la American Stroke Association. El programa cuenta
también con financiación parcial mediante subvenciones de estudio
no condicionadas concedidas a la American Heart Association por
Pfizer, Inc, Nueva York, NY, y la Merck-Schering Plough Partnership (North Wales, PA), que no intervinieron en el diseño, análisis,
preparación del artículo ni aprobación de éste.
Declaraciones
El Dr. Schwamm forma parte del comité de dirección del ensayo
Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS)-3, financiado
por Lundbeck, y trabaja en el Massachusetts General Hospital, que
ha recibido tPA i.v. por parte de Genentech como parte de un ensayo
clínico patrocinado por los National Institutes of Health.
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