TEMA 19. Ciclo del ácido cítrico (ciclo de los ácidos tricarboxílicos o
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TEMA 19. Ciclo del ácido cítrico (ciclo de los ácidos tricarboxílicos o de Krebs) Importancia del ciclo de Krebs como encrucijada metabólica. Formación del acetil-coenzima-A: el complejo piruvato deshidrogenasa. Reacciones oxidativas del ciclo. Balance energético. Naturaleza anfibólica del ciclo: conexiones con rutas biosintéticas. Reacciones anapleróticas. Regulación del ciclo de Krebs BIOQUÍMICA-1º de Medicina Departamento Biología Molecular M. Dolores Delgado ESQUEMA GENERAL DEL METABOLISMO Proteínas Acidos Nucleicos Polisacáridos Monosacáridos Lípidos Glicerol Nucleótidos Acidos Grasos Aminoácidos Glucosa Piruvato Urea ANABOLISMO CATABOLISMO AcetilCoA e- CO2 O2 H2O ATP 2 TEMA 19 PROCEDENCIA Y DESTINOS DEL ACETIL-CoA PROTEÍNAS GLUCOSA AA CETOGÉNICOS PIRUVATO TAG AC. GRASOS GLICEROL ACETIL-CoA Sintesis de ESTEROIDES Sintesis de CUERPOS CETÓNICOS CICLO KREBS Sintesis de AC. GRASOS CO2 + H2O ATP 3 TEMA 19 COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA complejo piruvato-DH (E1+E2+E3) Piruvato Acetil-CoA •Descarboxilación oxidativa del piruvato. Irreversible. En la mitocondria. •Complejo multienzimático: tres enzimas; cinco coenzimas. •Regulación alostérica y por modificación covalente. •Prototipo de otros dos complejos: α-cetoglutaratoDH (ciclo Krebs) y α-cetoácidoDH (deg. aminoácidos) Coenzimas: •TPP (vit. B1, tiamina) •FAD (vit B2, riboflavina) •NAD+ (vit B3, niacina) •CoA (vit B5, pantotenato) •Lipoato TEMA 19 Enzimas: •E1 = piruvato DH (TPP) •E2 = dihidrolipoil transacetilasa (lipoato, CoA) •E3 = dihidrolipoil deshidrogenasa (FAD, NAD+) 4 COMPLEJO PIRUVATO-DH “Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 5 TEMA 19 Coenzima A grupo tiol reactivo (Vit B5) Tioester, alta energía (ΔG0’=- 32,2 kJ/mol) 6 TEMA 19 VITAMINA COENZIMA ENZIMA Grupo transportado B1, Tiamina TPP Piruvato deshidrogenasa α-ceto-glutarato DH α -cetoácido DH Aldehido B2, Riboflavina FAD,FMN Deshidrogenasas (flavoproteínas) electrones B3, Niacina NAD, NADPH Deshidrogenasas electrones B5, Pantotenato CoA Pir-DH, α-KG -DH, acil-CoA sintetasas... acilos B6, Piridoxina Piridoxal fosfato Aminotransferasas (Glucógeno fosforilasa) amino B8, Biotina Biotina Carboxilasas CO 2 B9, Folato Tetrahidrofolato Metab. aminoácidos y pirimidinas B12, cobalamina CoenzimaB12 Catab. aminoácidos grupos monocarbonados hidrógenos 7 TEMA 19 CICLO DE KREBS CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953 "for his discovery of the citric acid cycle" "for his discovery of coenzyme A and its importance for intermediary metabolism" http://nobelprize.org/ Hans Adolf Krebs Fritz Albert Lipmann LOCALIZACIÓN: MITOCONDRIA. Todas las células que contienen mitocondrias (excepciones: eritrocitos, retina…) FUNCIÓN: - CATABÓLICA. Oxidación de glúcidos, acidos grasos y proteínas para GENERAR ENERGÍA - ANABÓLICA. Algunos intermediarios son precursores biosintéticos VISIÓN GENERAL: - Serie cíclica de 8 reacciones que oxidan el acetil-CoA a CO2. Se forma ATP, NADH y FADH2. - AERÓBICO. Ausencia de O2 inhibe el ciclo 8 TEMA 19 VISIÓN GLOBAL DEL CICLO DE KREBS Y BALANCE ENERGÉTICO Acetil-CoA 2C Citrato Oxalacetato 6C 4C Isocitrato Malato 4C Fumarato 6C α-cetoglutarato 5C 4C Succinil-CoA 4C Succinato 4C Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O 2 CO2 + CoA + 3NADH + FADH2 + GTP TEMA 19 9 CICLO DE KREBS “Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 10 TEMA 19 PAPEL DEL CICLO DE KREBS EN EL ANABOLISMO Y REACCIONES ANAPLERÓTICAS (DE RELLENO) Ácidos grasos Glucosa Esteroides Aminoácidos Aminoácidos Aminoácidos Porfirinas “Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 11 TEMA 19 REGULACIÓN DEL CICLO DE KREBS P inactiva + ATP E1 E1 Complejo Piruvato-DH ATP, acetilCoA, NADH activa ATP Citrato sintasa ATP ADP Isocitrato-DH succinilCoA, NADH Complejo αcetoglutarato-DH 12 TEMA 19 VISIÓN GLOBAL DEL METABOLISMO GLUCÍDICO 13 TEMA 19 METABOLISMO GLUCÍDICO. PUNTOS DE CONEXIÓN Y METABOLITOS CLAVE. Glucosa 1 GLUCOSA-6-P 2 3 Glucosa-1-P 4 6-Fosfogluconato Fructosa-6-P Ribosa-5-P + NADPH Glucógeno Glucosa-6-P 5 7 Lactato PIRUVATO 8 oxalacetato 6 8 Alanina 9 Colesterol 11 12 ACETIL-CoA C. Cetónicos Acidos grasos 10 CO2 + ATP 14 TEMA 19 GLUT2 RUTAS DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA EN DISTINTOS TEJIDOS GLUT1 GLUT3 hígado a) eritrocitos cerebro GLUT4 músculo GLUT4 adipocitos Transporte mediante GLUT b) Fosforilación de glucosa c) Ruta pentosas P d) Glucolisis e) Transporte de lactato f) Complejo PirDH g) Ciclo Krebs h) Glucogenogénesis i) Glucogenolisis j) Lipogénesis k) Gluconeogénesis l) Glucosa-6-fosfatasa m) Formación de glucurónicos (desintoxicación) Devlin, T.M. "Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas". Ed. Reverté. 1999. Pag 270 15 TEMA 19
