Factores de trancripción y desarrollo

Factores de trancripción y desarrollo: El caso de TFIIH.
Todas las células de nuestro cuerpo poseen exactamente el mismo ADN. Sin
embargo, a simple vista podemos apreciar que entre ellas son muy distintas:
las células de la piel no son muy similares a las de la lengua, por ejemplo. Esto
se debe a que cada linaje celular expresa ciertos genes que le confieren su
individualidad. Sea pues que aunque todas ellas poseen los mismos genes, no
todas expresan el mismo conjunto de genes. ¿Cómo logran eso? Existen
muchos mecanismos para que se logre esta “expresión diferencial génica” y en
esta ocasión nos enfocaremos en el mediado por factores de transcripción
(conocidos como TFs, del inglés transcription factors).
Un factor de transcripción es una proteína que reconoce zonas específicas en
nuestro ADN o que se recluta hacia esas zonas por medio de la interacción con
otras moléculas que ya se encuentren ahí. Estas interacciones tienen como fin
último el regular la transcripción del gen o de los genes que se encuentren
cerca de esa región a reconocer. Como mencioné en el párrafo anterior, los
distintos linajes celulares usan conjuntos característicos de TFs para mediar la
diferenciación celular y especializarse en una función determinada, por ejemplo
la protectora, que es el caso de la piel. Empero, hay factores de transcripción
que son comunes para todas las células, pues aunque diferentes, todas
comparten un mecanismo central para que los genes sean transcritos a
proteínas. Tal mecanismo conservado en todo nuestro cuerpo tiene como
finalidad reclutar sobre los genes una molécula llamada ARNpolimerasa, que es
la encargada de convertir la secuencia de ADN de un gen en otra molécula
mensajera que, en última instancia, da origen a las proteínas.
Las moléculas encargadas de reclutar a la ARN polimerasa son conocidas como
factores generales de la transcripción. Uno de ellos es TFIIH, que en realidad
consiste de nueve proteínas, las cuales se organizan en dos sub-complejos: el
complejo central (cinco proteínas) y el complejo CAK. Estos complejos por sí
solos cumplen funciones regulatorias dentro de la célula. Individuos que nacen
con las subunidades XPD o XPB (del sub-complejo central) mutadas pueden
presentar
los
síndromes
xerodermia
pigmentosa,
tricotriodistrofia
y en
ocasiones la combinación del xerodermia pigmentoso y del síndrome de
Cockayne. Esas afecciones se manifiestan en la baja estatura de los afectados,
hipersensibilidad a la luz solar, manchones de decoloración en la piel, retraso
en el desarrollo mental, signos de envejecimiento prematuro, etc. Lo anterior
refleja la relevancia que tiene para el organismo el factor TFIIH.
En el Instituto de Biotecnología-UNAM el Dr. Mario Zurita y su grupo de
investigación se dedican a estudiar al factor TFIIH. Él está interesado, entre
otras cosas, en conocer cómo durante el desarrollo de un organismo TFIIH se
ve involucrado. El grupo se vale del uso de diversas técnicas de biología
molecular, además de que emplea diversos modelos como linajes celulares y
moscas. En biología es común el uso de “genes reporteros”. Un gen reportero
es un gen ajeno al organismo con el que se trabaja y que se introduce con
técnica moleculares en el organismo, por ejemplo en una mosca, a fin de que
quede inmediato a cualquier gen que sea de nuestro interés. El que esté
inmediato da la ventaja de que cuando los TFs activen al gen de interés
también activarán al gen reportero. Por eso si el gen reportero es un gen cuyo
producto es una proteína fluorescente, se puede rastrear la expresión del gen
de interés viendo al microscopio la fluorescencia de la proteína. Entonces,
donde se localice la señal fluorescente, ahí se está expresando nuestro gen a
estudiar.
Durante el desarrollo larvario de la mosca de la fruta existen dos estadios en
los que el organismo es transparente, lo que facilita su uso como modelo para
microscopía. Con esto en mente el grupo del Dr. Zurita ha localizado por
microscopía
de
fluorescencia
(usando
genes
reporteros
de
proteínas
fluorescentes) dónde durante el desarrollo de la larva se expresa TFIIH. Su
grupo encontró que este complejo se presenta incluso antes de que la
transcripción de genes comience y que se encuentra rodeando a los
cromosomas. Echando mano de más experimentos como los descritos han
encontrado patrones de expresión muy interesantes en el esperma de la
mosca, pues los individuos con mutación en TFIIH son estériles. Zurita y sus
estudiantes han descubierto que el desarrollo de los espermas se ve
interrumpido y que pareciera que éstos se quedan para siempre en una fase
temprana de maduración, antes de que puedan ser funcionales. Buscando una
explicación a lo anterior han visto que posiblemente se correlacione la
deficiencia en TFIIH con otros factores de transcripción que cooperan con el
anterior.
Así mismo, el Dr. Zurita se interesa no sólo por TFIIH como un conjunto, sino
también por conocer cuál es el papel de cada una de sus subunidades. Por
ejemplo, él estudió a la subunidad Dmp52 y descubrió que interactúa
directamente con la proteína p53. p53 es una proteína que se conoce
principalmente porque se encuentra afectado en cáncer. En efecto, cuando se
quita p53 se observa que la célula pierde la capacidad de apoptosis, causando
tumores. En las moscas Zurita descubrió que al depletar Dmp52 se observa
una mayor inducción de la apoptosis y si al tiempo se depleta p53 la apoptosis
incrementa. Lo anterior parece contraintuitivo y desafía a lo que se conoce
sobre p53 y su papel en regulación de apoptosis. Sin embargo, en el grupo del
Dr. Zurita encontraron el mecanismo detrás de esta aparente paradoja
biológica. Actualmente este grupo se centra en el estudio del complejo TFIIH,
pero yendo un paso más allá al emplear linajes celulares de mamífero como
modelo, lo cual nos acerca más a entender cómo este importante factor de
transcripción regula nuestro desarrollo.