Lípidos, colesterol y lipoproteínas

Galicia Clínica | Sociedade Galega de Medicina Interna
SUPLEMENTO
LOS LÍPIDOS: FISIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIANAS TERAPÉUTICAS
Lípidos, colesterol y lipoproteínas
Lipids,cholesterolandlipoproteins
Argüeso Armesto R1, Díaz Díaz JL2, Díaz Peromingo JA3, Rodríguez González A4, Castro Mao M5, Diz-Lois F2
SeccióndeEndocrinología.HospitalLucusAugusti.SERGAS.Lugo.2ServiciodeMedicinaInterna.ComplexoHospitalarioUniversitarioACoruña
(CHUAC).SERGAS.ACoruña.5ServiciodeMedicinaInterna.ComplexoHospitalarioUniversitariodeSantiago(CHUS).SERGAS.Santiagode
Compostela.4ServiciodeMedicinaInterna.ComplexoHospitalarioUniversitariodeVigo(CHUVI).SERGAS.Vigo.5ServiciodeMedicinaInterna.Hospital
ArquitectoMarcide.SERGAS.Ferrol
1
1. Los lípidos
Loslípidossonungrupodeprincipiosinmediatosmuyheterogéneodesdeunpuntodevistamolecularperoquemantienenunacaracterísticacomún:lasolubilidadendisolventesorgánicosylainsolubilidadenmedioacuoso.Participan
enfuncionesorgánicasdiversascomolaestructural(membranas),depósitosenergéticos,yhormonaloseñalización
celular.Atendiendoasucomposiciónseclasificanenlípidos
simplesylípidoscomplejos.
1.1 Lípidos simples
Sólocontienencarbono,hidrógenoyoxígeno.Enestegrupo
seincluyen ácidosgrasos,acilgliceroles,ceras,ycolesterol
Ácidos grasos:sonácidosorgánicosmonocarboxílicosque
seencuentranformandopartedelostriglicéridosocomo
ácidosgrasos“libres”enplasma(asociadosaalbúmina).
Tienenunaestructuradecadenalinealanfipáticaconunextremopolar(carboxilo)yunacadenaapolarquefinalizacon
ungrupometilo.Porrazonesdebiosíntesis,enlosorganismossuperioressóloexistenácidosgrasosconunnúmero
pardeátomosdecarbonoyenfuncióndeesenúmerose
clasificancomoácidosgrasosdecadenacorta(≤10átomosdecarbono),decadenamedia(12o14)ydecadena
larga(≥16).Segúnlapresenciaonodedoblesenlacesen
sucadenahablamosdeácidosgrasossaturados,cuando
carecendeellos,monoinsaturados,cuandotienenundoble
enlace,ypoliinsaturados,cuandotienenalmenos2dobles
enlaces(tablas1,2y3).
Segúnlaposicióndelúltimodobleenlacerespectoalúltimo
átomodecarbono(w)losácidosgrasosinsaturadosseclasificanenw3,w6,w7yw9.Porreaccionesmultienzimáticaslosácidosgrasosinsaturadospuedentransformarse
entresí,aunquelosmamíferoscarecemosdedesaturasas
quenospermitanincluirdoblesenlacesenlasposiciones
w3yw6porloquelosácidosgrasosdeesasdosseriesno
soninterconvertiblesentresíenelhombreysusprecursoresdebendeserincorporadosconladieta(ácidosgrasos
esenciales).
Losácidosgrasosmonoopoliinsaturadosdeorigennaturaladoptansusdoblesenlacesenconfiguracióncisconlos
átomosdecarbonoadyacentesaldobleenlacesituadosen
elmismoplano;unapequeñacantidaddeácidosgrasosnaturalesprocedentesdecarnesylácteosderumiantesy,los
obtenidosporsíntesisquímicay/oporhidrogenaciónparcial
deaceitesvegetalesadoptanunaconfiguracióntrans,con
losátomosdecarbonoadyacentesaldobleenlacesituados
enunplanodiferente,utilizadosporlaindustriaalimentaria
porsuestabilidad,mejoradelapalatabilidadypresentación
dealimentos.
Sehademostradoqueelconsumodeácidosgrasostrans
altera el perfil lipídico aumentando el colesterol ligado a
lipoproteínasdebajadensidad(cLDL),triglicéridosylipoproteína(a)alavezquedesciendeelcolesterolligadoa
lipoproteínasdealtadensidad(cHDL);además,promueve
lainflamaciónycausadisfunciónendotelialporloqueno
extrañaqueaumenteelriesgodecoronariopatíaymuerte
súbitadeorigencardíaco.
Acilgliceroles: estánconstituidosporunamoléculadeglicerolesterificadaconácidosgrasos,ennúmerodeuno(monoglicéridos)atres(triglicéridos.Figura1)
Figura1.Estructuradelostriglicéridos
Ceras:sonestructurasapolares(repelenagua)compuestas
porésteresdeácidosgrasosdecadenalargaconalcoholes
decadenalarga.
Prostaglandinas: derivandelosácidosgrasosde20carbonos(eicosanoides)ycontienenunanillodeciclopentano
(similaralcolesterol).Actúancomomediadorescelulares
favoreciendolaantiagregación,vasodilatación,gastroprotección(secreciónmucosa)ycontraccióndemusculatura
uterinaconefectodobleanivelpulmonar(broncoconstricción/broncodilatación).
Comocitaresteartículo:ArgüesoArmestoR,DíazDíazJL,DíazPeromingoJA,RodríguezGonzálezA,CastroMaoM,Diz-LoisF.
Lípidos,colesterolylipoproteínas.GaliciaClin2011;72(Supl.1):S7-S17
Recibido:26/4/2011;Aceptado:28/4/2011
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Galicia Clin 2011; 72 (Supl.1): S7-S17
Lípidos,colesterolylipoproteínas
Tabla1.ACIDOSGRASOSSATURADOS
Cadenamedia
Cadenacorta
Nombre
Característicasyprocedencia
Capróico
CH3-(CH2)4-COOH;C6:0
Líquidoincoloroyviscosoatemperatura
ambiente.Grasasyaceitesanimales.A
élsedebeeloloracabraoacalcetines
sucios.AumentaelcLDL
Caprílico
CH3-(CH2)6-COOH;C8:0
Lechedemamíferos,aceitedecocoy
palma.AumentaelcLDL
Láurico
CH3-(CH2)10-COOH;C12:0
Sólidoatemperaturaambiente.Aceitede
semillasdepalmaycoco.Lechehumana,
vacaycabra.AumentaelcLDLyelcHDL
CH3-(CH2)12-COOH;C14:0
Líquidoincoloroatemperaturaambiente.
Mantecadenuezmoscada,aceitedede
palmaydeballena.AumentaelcLDLy
elcHDL
Palmítico
CH3-(CH2)14-COOH;C16:0
Sólidoblanco.Principalácidograsodela
dieta(60%).Presenteencarnes,lácteos
yaceites(cocoypalma).Muyenergético
yaterogénico
Esteárico
CH3-(CH2)16-COOH;C18:0
Sólidodeaspectocéreo.Presenteen
grasasyaceitesvegetalesyanimales
Araquídico
CH3-(CH2)18-COOH;C20:0
Mirístico
Cadenalarga
Símboloyestructura
Aceitedecacahuete(maní)
Tabla2.ACIDOSGRASOSMONOINSATURADOS
Cadenalarga
Nombre
Símboloyestructura
Característicasyprocedencia
Oléico
CH3-(CH2)7-CH=CH(CH2)7-COOHC18:19cis;w9
Líquido.Elmásabundanteenel
serhumano.Presenteenaceites
vegetales(oliva,aguacate,semilla
uvas)yanimales(cerdo).Aumenta
elcHDL
Elaídico
CH3-(CH2)7-CH=CH(CH2)7-COOHC18:19trans;w9
Semilíquido.Hidrogenacióndelácido
oleico.Presenteenmargarinas.
AumentacLDLydisminuyecHDL
Tabla3.ACIDOSGRASOSPOLIINSATURADOS
Nombre
Linoléico
Docosapentaenoico
(DPA)
Cadenalarga
SUPLEMENTO
α-Linolénico
Eicosapentaenoico
(EPA)
Docosaexaenoico(DHA)
Símboloyestructura
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7–COOH
C18:29,12cis;w6
Característicasyprocedencia
Acidograsoesencialpresenteaceites
desemillas(girasol,soja,colza),
nuecesygrasasanimales(huevos,
avesdecorral).DisminuyeelcLDL
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)5–COOH
C22:57,10,13,16,19cis;w6
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7–COOH
C18:19,12,15cis;w3
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3–COOH
C20:55,8,11,14,17cis;w6
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)2–COOH
C22:54,7,10,13,16,19cis;w6
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Acidograsoesencialpresenteen
aceitedepescado(salmón,trucha),
vegetales(semillasdelino,salvia)
ygrasaanimal.Disminuyelos
triglicéridosyaumentaelcLDLyel
cHDL
Aceitesdepescado
Aceitesdepescado
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Argüeso Armesto R, et al
Isoprenoides: soncompuestosorgánicosderivadosdelisopreno(o2-metil-1,3-butadieno).Incluyenterpenosyesteroides.
-Terpenos:sonestructurasmulticíclicasformadaspor2o
másunidadesdeisopreno.Incluyenloscarotenoides(ay
b-caroteno,licopeno),retinol(vitaminaA),tocoferol(vitaminaE)ycoenzimaQ(ubiquinona).
-Esteroides:sontriterpenosestructuradosenanillosbásicosdeciclopentanoperhidrofenantreno(esterano).Dentro
deestegruposeincluyen:
•VitaminaD
•Hormonassexuales:estrógenosyandrógenos
•Corticoides:glucocorticoidesymineralocorticoides
•Esteroles(figura2):colesterol(origenanimal),fitosteroles(origenvegetal)yergosterol(hongosylevaduras).
Haycercade300fitosterolesdistintosenlanaturaleza
siendolosmásabundanteselb-sistosterol,campesterol y estigmasterol, presentes sobre todo en aceitesvegetales(maíz,girasol,olivaysoja),frutossecos
(almendras,avellanasypistachos),verduras(brócoli,
colifloryzanahoria)yfrutas(manzana,piña,naranjae
higos).Elserhumanonopuedesintetizarfitosteroles
porloquesupresenciaennuestroorganismoderivade
laingestaaunquesuabsorciónintestinalesmuypobre
(0,5-3,5%)respectoalaabsorcióndecolesterol(50%).
Figura2.Esteroles
1.2 Lípidos complejos:contienencarbono,hidrógeno,oxígenoyademásfósforoy/onitrógenoy/oazufre
Fosfoglicéridos(fosfolípidos)Figura3:moléculasanfipáticas de función principal estructural –bicapa lipídica de
membranas-perotambiénintervienenenlaseñalización
celular(activaciónenzimáticaysíntesisdemediadores)y
solubilizaciónbiliar.Estáncompuestasporglicerol-3-fosfato
esterificadoporunoodosácidosgrasos-puedenserdistintos-yunalcoholesterificandoelfosfato,enfuncióndelcual
tenemosdistintasfamiliasdefosfoglicéridos.
Figura3.Estructuradelosfosfoglicéridos(fosfolípidos)
Esfingolípidos(figura4):moléculastambiénanfipáticasque
compartenconlosfosfolípidosfuncionesestructuralesen
lasmembranas.Seformanporlaunión,medianteenlace
amida,deesfingosinaconunácidograsodecadenalargaquedalugaraunaceramida.Enfuncióndelgrupoque
losesterificanseclasificancomofosfolípidos(grupofosfato
unidoacolinaoetanolamina)oesfingoglicolípidos(monosacáridos).
Figura4.Estructuradelosesfingolípidos
2. El colesterol
Elcolesterolesunaestructuramoleculardeciclofentanoperhidrofenantreno(esterano)concabezapolar(grupohidroxilo)ycolaapolar.Presenteenlascélulasdelosanimalesvertebrados,escomponenteesencialdelasmembranasplasmáticasyprecursordelipoproteínas,salesbiliares,vitamina
Dyhormonas(sexualesycorticoesteroides).Porsucarácter
hidrofóbico,ensangreestransportadoporlaslipoproteínas
y,anivelcelularsepuedeencontrarformandopartedelas
membranasoenelcitoplasmaenformade“gotitasgrasas”,
previaesterificaciónconunácidograsopueselexcesode
colesterollibreestóxicoparalacélula.Elacúmulodecolesterolesterificadointracelular,especialmenteenmacrófagos,
tambiénesperjudicialparaelhombre,favoreciendoeldesarrollodelesionesateroscleróticas.Dadoqueconsumimos,
absorbemos,sintetizamosynopodemosmetabolizarcompletamenteelcolesterol,yquesuacúmuloesdeletéreo,no
esdeextrañarquesuhomeostasisestésujetaacomplejos
yfinosmecanismosderegulación.
2.1 Absorción de colesterol
Adiarioingerimosunos250-500mgdecolesterolquese
encontraránenlaluzintestinalconunos500-1.000mgde
colesterolprocedentedelassalesbiliaresydeladescamacióncelularintestinal.Delacantidaddecolesterolingerido
sóloabsorbemosdiariamenteun40%(unos350mg)aunqueesaproporciónpudevariardeun20%aun80%;el
restoseráeliminadoconlasheces(unos1.200mg/día)
Elcolesterolyotrosesteroles(fitoesteroles)procedentesde
ladietasonhidrolizadosysolubilizadosenmicelasmixtas
(fosfolípidos,ácidosgrasos,ácidosbiliares)paraposteriormenteserabsorbidosenlosenterocitosdelintestinodelgadoatravésdelreceptorNPC1-L1(delinglésNiemannPick
C1-Like1).Apartirdeahí,granpartedelosfitoesteroles
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Lípidos,colesterolylipoproteínas
absorbidosyunamenorproporcióndecolesterolsonreenviadosalaluzintestinalatravésdelcomplejodetransportadoresABCG5-G8(delinglésAdenosinTriphosphateProtein
BindingCasseteG5-G8;proteínascassettedeuniónaATP
G5-G8).ElcolesterolrestantealcanzaelretículoendoplasmáticodondeesesterificadograciasalenzimaACAT(del
inglésAcyl-CoACholesterylAcylTransferase;acilcolesterol
aciltransferasa),sobretodoACAT-2,parasuposteriordepósitocitoplasmáticooincorporaciónalipoproteínas(quilomicrones).
2.2 Biosíntesis de colesterol y su regulación
Labiosíntesisdiariadecolesterol(unos800mg)supone
algomenosdelamitaddesucontenidoorgánico.Elintestinoaportaunos80gr/día(15%)yelhígadootros70gr/día
(10%);elrestoessintetizadoentejidosperiféricos.
Esteprocesotienelugarenelretículoendoplasmáticode
prácticamentetodaslascélulasanimales(figura5),apartir
delprecursorAcetil-CoA(AcetilcoenzimaA)siendoelenzimalimitantedelprocesobiosintéticolaHidroximetilglutaril
CoenzimaAreductasa(HMG-CoAreductasa).
Figura5.Biosíntesisdecolesterol
Elprocesodesíntesisyportanto,lacantidaddecolesterol
intracelular,estásujetaaunaestrecharegulaciónatresnivelesdistintos:
-HMG-CoAreductasa:elniveldecolesterolintracelularregulalaactividadyladegradacióndelaHMG-CoAreductasaporunmecanismoderetroalimentaciónnegativo.Además,dichonivelcontrolalatranscripcióngénicadelenzima
víaSREBPs(delinglésSterolRegulatoryElementBinding
Proteins1y2;proteínasquefijanelementosreguladores
delosesteroles)ancladosenlamembranadelretículoendoplasmático,dondeunadisminucióndecolesterolprovocalaliberacióndeSREBPyposteriormigraciónalnúcleo
paraunirsealosSRE(delinglésSterolRegulatoryElement;
elementoreguladordeesteroles)einducirlaexpresióngénicadelaHMG-CoAreductasa,aumentandolabiosíntesis
decolesterol.Elenzimatambiénestásujetoaregulación
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hormonalvíadesfosforilaciónporinsulina(formaactiva)y
fosforilacióninducidaporglucagón(inactiva).
-ActividaddelaACAT:elaumentodelcolesterollibreenel
retículoendoplasmáticofavorecelaactivacióndelaACAT
yconellolaesterificacióndelmismoparadepósitoy/o
incorporaciónalipoproteínas.
-ExpresióndeLDLR(delinglésLowDensityLipoprotein
Receptor;receptordelipoproteínasdebajadensidad):reguladotambiénvíaSREBPporunmecanismosimilarpor
elqueladisminucióndecolesterolintracelularfavorecela
expresióndeLDLRyconellolacaptaciónintracelularde
colesterolhastaelnivelrequerido.Elaumentodelcolesterolintracelularproduciráunefectoinverso.
2.3 Eliminación del colesterol
Elexcesodecolesterolintracelulares“evacuado”desdetejidosperiféricoshastaelhígadopormediodeladenominada
víadeltransportereverso. Unavezallíelorganismonoes
capazdemetabolizarlototalmenteydebesereliminadoa
travésdelasíntesisdeácidosbiliares,fundamentalvíacatabólicadelcolesterolenlosmamíferos.
Laenzimalimitantedelasíntesisdeácidosbiliares(quenodexocólico y cólico) es la colesterol 7-α- hidroxilasa
(CYP7A1), perteneciente a la superfamilia del citocromoP450.Sonlospropiosácidosbiliares-principalmente
quenodexosicólico-losquecontrolanasuvezlasíntesisde
esaenzimaporunmecanismoderetroalimentaciónnegativoyatravésdeotroreguladordelaexpresióngénica,elFXR
(delinglésFarnesoidXReceptor;receptorXfarnesoide)pertenecientealasuperfamiliadelosreceptoresnuclearesjuntoaLXR(delinglésLiverXReceptor;receptorXhepático),
RXR(delinglésRetinoidXReceptor;receptorXretinoide)
yPPARs(delinglésPeroxisomeProliferator-ActivatedReceptors;receptoresactivadosporproliferadoresdeperoxisomas).Anivelhepático,elaumentointracelulardeácidos
biliaresactivaFXRqueformaráheterodímerosconRXRpara
inducirlaexpresióndeSHP(delinglésSmallHeterodimer
Partner;compañeropequeñodeheterodímeros)yenúltima
instanciareprimirlatranscripcióndelgendelaCYP7A1,
disminuyendoasílasíntesisdeácidosbiliares.Además,la
activacióndeFXRestimulalaexcreciónhepáticadeácidos
biliaresalfavorecerlaexpresióndelgendeltransportador
ABCB11(delinglésAdenosinTriphosphateProteinBinding
CasseteB11;proteínascassettedeuniónATPB11).
3. Las lipoproteínas
Laslipoproteínassonestructurasesféricassubcelulares
evolutivamentedesarrolladasparaeltransportedelípidos
insolubleseneltorrentesanguíneo.Estáncompuestas(figura6)poruncubiertapolarquecontieneapolipoproteínas,fosfolípidosycolesterollibrey,porunnúcleoenelque
sehallanloselementoshidrofóbicos(ésteresdecolesterol
ytriglicéridos).
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Figura6.Estructuradeunquilomicrón(izquierda)yunapartículaLDL
(derecha).Obsérveselamayorcantidaddetriglicéridos(enamarillo)y
apoliproteínas(B48,A,C,E)enlosquilomicronesylamayorcuantíade
fosfolípidos(enrosa)ycolesterolesterificado(enazul)enlaspartículas
LDL.Elcolesterollibredelacubiertalipoprotéicaapareceencolorgranate
enambaspartículas.
Medianteultracentrifugaciónsehaconseguidoaislar4clases mayores de lipoproteínas plasmáticas que varían en
cuantoatamaño,densidadycomposiciónprotéicaylípidica.Estasson(figura7)losquilomicrones(QM),VLDL(del
inglésVeryLowDensityLipoprotein;lipoproteínasdemuy
bajadensidad),LDL(delinglésLowDensityLipoproteins;lipoproteínasdebajadensidad)yHDL(delinglésHighDensity
Lipoproteins;lipoproteínasdealtadensidad).Conunatécnicamásavanzadapuedenidentificarsetambiénpartículas
IDL(delinglésIntermediateLowDensityLipoprotein;lipoproteínasdedensidadintermedia)quesonlosremanentes
deVLDLy,lassubclasesHDL2yHDL3.
3.1 Apolipoproteínas:proteínasdelasuperfícíelipoprotéicaqueademásdeproporcionarestabilidadalaspartículas,
dirigensudestinometabólico.Denominadasconletrasdel
abecedario,lasmásimportantessonlasapolipoproteínasA,
B,CyE.
-ApolipoproteínasA:ApoAI(lamásabundanteenplasma)
yAIIsesintetizanenelhígadoysoncomponentesestructuralesdelasHDLaunquetambiénseencuentranen
losquilomicrones.ApoAIesademásactivadordelenzimaLCAT(delinglésLecithin-CholesterolAcyltransferase;
lecitina-colesterolaciltransferasa)aligualquelaApoAIV
(síntesisintestinalyformalibreenplasmatrasliberarse
delosquilomicrones)
-ApoliproteínasB:ApoB48yApoB100,unamoléculapor
partícula. La primera de ellas (forma truncada deApo
B100)esdesíntesisintestinalyexclusivadelosquilomicrones;lasegunda,desíntesishepáticaypropiadeVLDL,
IDLyLDL.ApoB100peronoApoB48,esligandodel
LDLR
-ApolipoproteínasC:ApoCI(muypocoabundante),CIIy
CIII(lasmásabundantedelasApoC).Presentesentodas
laspartículas-solotrazasenLDL-,sonfundamentales
enlahidrólisisdesustriglicéridos;ApoCIIesactivador
delaLPL(delinglésLipoproteinLipase;lipoproteinlipasa)
mientrasqueApoCIIIesinhibidor.
-ApolipoproteínaE:desíntesisubicua(hígado,astrocitos,
macrófagos,etc)espocoabundanteperoestápresente
entodaslaslipoproteínas,inclusoenLDL.LaApoEesun
factorclaveenladepuraciónplasmáticadelipoproteínas
ricasentriglicéridos(quilomicrones,VLDLeIDL)alactuar
comoligandodelLRPyLDLRanivelhepático.Elgende
laApoEsehallaenelcromosoma19(19q13.2)con3
alelostípicos(ε4,ε3yε2)quedanlugara3isoformasde
ApoEsegúnlosaminoácidospresentesenresíduos112
y158delaproteína:ApoE4(arginina-arginina),ApoE3
(cisteína-arginina)yApoE2(cisteína-cisteína).Estepolimorfismodeterminalaexistenciade6fenotiposdistintos
deApoE(E4/4,E3/3,E2/2,E2/3,E2/4yE4/3)condistinta
prevalenciaenlapoblación,elmásfrecuentedeellosApo
E3/3.LaafinidadporelLDLResdistintaparacadaisoforma;comparadasconApoE3,ApoE4tienemayorafinidad
yApoE2muchamenos.
3.2 Diferentes lipoproteínas
Quilomicrones:partículassintetizadasenelintestino,de
grantamaño,bajadensidadyvidamediadepocosminutos.Sonlosencargadosdeltransportedelípidosprocedentesdeladieta.Nosehanrelacionadoconeldesarrollo
deenfermedadcardiovascularperosusremanentestienenvaloraterogénico.
-VLDL:ricasentriglicéridosycolesterol,sonlasencargadasdeltransporteendógenodelípidosdesdeellugarde
síntesishepáticaalostejidosperiféricos.Seconsideran
partículasaterogénicasespecialmentelasdemenortamañoycontenidoentriglicéridosysusremanentes(IDL)
-LDL:productofinaldelmetabolismodelasVLDLsonaltamenteaterogénicas,especialmentelasdepequeñotamañoygrandensidad(fenotipoB).
-HDL:susprecursoresprocedendelhígado,intestinoydel
catabolismodeotraslipoproteínas.Sonlasprotagonistas
deltransportereversodecolesteroldesdetejidosperiféricoshastaelhígadoparasueliminaciónbiliar.Seles
considera,portanto,comopartículasantiaterogénicas.
-Lipoproteína(a)[LP(a)]:partículalipoprotéicadefunción
desconocida(antioxidante,reactantedefaseaguda,reparadoracelular…)ydestinometabólicoinciertopuesno
ligaLDLR,conunaapoproteínaespecífica,laApo(a)que
seencuentraunidadeformanocovalenteoporpuente
disulfuroalaApoB100delasparticulasLDL.LaApo(a)
sesintetizaenelhígadoycontieneunosdominiosestructurales(kringle)homólogosalosdelplaminógenoaquien
puededesplazardelossitiosdeunión,limitandolafibrinolisis.CompartecomposiciónlipoprotéicaconlasLDLpero
conunadensidadmediasituadaentreéstasylasHDLy,
unamovilidadpre-βenelectroforesisigualquelaspartículasVLDL.LasconcentracionesplasmáticasdeLP(a)
sonmuyvariables(0-200mg/L),pocomodificablespor
elambiente(dieta,ejercicio,peso)einclusoporeltrata| S 11 |
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Lípidos,colesterolylipoproteínas
Figura7.Lipoproteínasysucomposición
mientohipolipemiante,salvonicotínicoquelasdisminuye;
esavariabilidadestructuralsedebeapolimorfismosgenéticosdelaapo(a).Estudiosepidemiológicoshanmostrado
quelasconcentracionesplasmáticasdeLP(a)(>30mg/L)
sonunfactorderiesgocardiovascular,tantomáspotente
cuandocoexistanotrosfactoresderiesgo,especialmente
hipercolesterolemia,habiéndoseseñaladoqueesacondiciónpuedadebersemásasucarácterprotrombótico
anteriormentecomentadoqueaunvalorproaterogénico.
4. El laboratorio en los lípidos
Enlamayoríadeloscentrosdenuestroentornoun“perfil
lipídicoestándar”incluyeelanálisissanguíneodecolesterol
total(CT),colesterolligadoaLDL(cLDL),colesterolligado
aHDL(cHDL)ytriglicéridos(figura7).Paraminimizarel
impactodelasfuentesdevariaciónbiológicay/oanalítica
sobreelresultadodelamuestra(CT6%,cHDL7%,cLDL
9%,triglicéridos20%)serecomiendautilizarprocedimientosanalíticosestandarizados,realizarextraccióntras9-12
horasdeayunoconelpacienteensedestaciónalmenos
5-10minutos,sintorniqueteonoaplicadomásdeunminuto,recogidapreferenteentubosconEDTA,procesadorápido
concentrifugadoenmenosde3horasyanálisisenplasma
delmismodía(refrigeracióna4ºCnomásde3díasocongelación-20ºCnomásde6meses):
-Análisisdecolesteroltotal:mideelcolesterolcontenido
entodaslaspartículas,incluídosquilomicrones.ElprocedimientodereferenciaeseldeAbell-Kendallmodificado
(CenterforDiseasesControlandPrevention)perosuelen
utilizarsederutinaprocedimientosenzimáticosestandarizados.
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-DeterminacióndelcolesterolHDL:arealizaren3pasos
segúnmétododereferenciadeWarnick,conultracentrifugaciónadensidad1006g/mL(evitaquilomicrones
yVLDL)seguidadeprecipitacióndelipoproteínasApoBy
medicióndecolesterolensobrenadante.Estatécnicaestá
alalcancedepocoscentrosydeformarutinariaseutilizan
otrosmétodosqueobvianlaultracentrifugación(precipitaciónpura)ométodosdeanálisisdirectosquepermitan
analizarcHDLinclusoconmuestrasquecontienenhasta
1.000mg/dLdetriglicéridos.
-Análisisdetriglicéridos:elmétododereferenciapropuestoesmuycomplejoyescasamenteutilizado.Derutinase
utilizanmétodosenzimáticosestandarizadosyautomatizables.
-DeterminacióndelcolesterolLDL:elmétododereferencia
(β-cuantificación)combinaultracentrifugaciónyprecipitación.Ademásdeciertaslimitaciones(incluyecolesterol
dequilomicronesresiduales,IDLyLp(a)),esunatécnica
compleja,delargaduraciónyaltocosteporloquesuuso
estárestringidoaalgunoscentros.Comométodorutinarioseutilizalamediciónindirectamediantelafórmulade
Friedwald(cLDL=colesteroltotal–cHDL–triglicéridos/5)
quepartedelaideadequeelcolesteroltotalsehalla
contenidoenlaslipoproteínasVLDL,LDLyHDL,considerándoseademásqueelcolesterolcontenidoenlasVLDL
suponelaquintapartedelvalordelatrigliceridemia,siendoesteúltimodatolaprincipallimitacióndelafórmula.En
efecto,encasosdehipertrigliceridemiamayorde400mg/
dL(colesterolVLDLesmenordel20%delatrigliceridemia),presenciadequilomicronesodisbetalipoproteinemia
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Argüeso Armesto R, et al
(elcolesterolVLDLsuperael30%delatrigliceridemia)
estafórmulaesimprecisayquedainvalidada.Alternativamenteseestánutilizandométodosdirectos(ensayo
homogéneo)yautomatizables,útilesparaelprocesadode
grancantidaddemuestras.
Enprácticaclínicatodaesavaliosainformaciónesensituacionesderiesgocardiovascularmoderadoy/odeterminadas
dislipemiasprimarias,insuficienteparaclasificaradecuadamentealospacientesyoptimizarmedidasterapéuticas.Así,
enunidadesdemayorespecializaciónpuedencuantificarse
ademásalgunasapolipoproteínasApoAI,ApoB(númerode
partículasaterogénicas)yLp(a)pormétodosinmunológicos
(ELISA,inmunonefelometría)noexentosdeproblemaspara
estandarización.ElanálisisdeApoAIyApoB,apesardeno
serobjetivoterapéuticodefinidoenlamayoríadelasguías
ysuponeruncosteadicional,ofrececiertasventajascomo
elpoderrealizarseenmuestrascongeladas,noestarsujeta
avariacionesenlatrigliceridemiay,poseerunmayorpoder
predictivoderiesgocardiovascularquecHDLocLDLrespectivamente,especialmenteenlostratadosconhipolipemiantes.
Lacuantificacióndeactividadenzimática(lipoproteínlipasa…),determinacióndesubclasesdeLDL(electroforesis
engradienteoultracentrifugaciónanalítica)oHDL(ultracentrifugaciónanalítica)ygenotipado(ApoE…)estánsóloal
alcancedealgunoscentros.
5. Los lípidos como factor de riesgo vascular
Laaterosclerosisesunprocesopatológicoprogresivo,relacionadoconlaedadydemarcadocomponenteinflamatorio
queafectaaarteriasdemedianoygrancalibre,caracterizadoporeldepósitodelipoproteínasenelespaciosubendotelialparaformarlaplacadeateroma(lesiónbásica)ypor
presentarcomplicacionesagudasenformadeaccidentes
cardiovasculares(ictus,angina,infartoagudodemiocardio).
Hayportantounarelaciónclaraentreunsustratoanatómico
yuncuadroclínico,aunqueoriginariamentenoseconociera
talrelacióncuandoelpatólogofrancésLoebsteinacuñara
eltérmino(1829)partiendodelosvocablosgriegosathero(‘pasta’)yskleros(‘duro’).Dehecho,esarelaciónnose
establecióhastabienentradoelsigloXX,cuandolasenfermedadescardiovascularesdespertaronelinterésdelacomunidadcientíficayfueronobjetodeestudioalconvertirse
enlaprimeracausademuerteenUSA.Seestablecíaasí
elbinominoaterosclerosis-accidentecardiovascularaunque
aúnsedesconocíasuetiopatogenia.Yesquenoseidentificaaltabaquismo,hipercolesterolemia,diabetesmellitus
y/ohipertensiónarterialcomo“factoresderiesgo”cardiovascularynosereconocesuvaloreneldesarrollodela
aterosclerosisysuscomplicacionesclínicashastaelúltimo
terciodelsigloXX,araízdelosresultadosdelosgrandes
estudiosepidemiológicos(FraminghamHeartStudy,Multiple
RiskFactorInterventionTrial,PROCAM,etc).Desdeentonces
colesteroltotal,colesterolLDL,colesterolHDLytriglicéridos
plasmáticossehanrelacionadoenmayoromenormedida
coneldesarrollodeenfermedadcardiovascularaterosclerótica,representadoaproximadamenteel50%delriesgo
atribuiblepoblacional.
Colesterol total (CT): estudiospoblacionalesydeintervención con distintas terapias hipolipemiantes (gemfibrozilo,
colestiramina,nicotínicoyestatinas)inclusoderivaciónileal
quirúrgica,noshanmostradounarelacióndirecta,gradualy
continuaentreelcolesterolplasmáticoylamorbimortalidad
cardiovascular.EnelestudioMultipleRiskFactorInterventionTrial(MRFIT),porejemplo,seobservóqueconvalores
decolesterolemiamayoresde200mg/dLelriesgodeaccidentescoronariosaumentabadeformaexponencial.
Colesterol LDL (cLDL): relacióntambiéndirectaycontinua
entrecifrasdecLDLplasmático–inclusoenelrangodela
normalidad-eincidenciadeaccidentescardiovasculares.
Esarelaciónseconoceapartirdelosmismosestudiosepidemiológicosy,especialmente,araízdelosgrandesensayos
conestatinas,quehicieronbuenoelaforismo“cLDLcuanto
másbajomejor”,llegándoseaespecularconqueelnivelde
cLDLdeseadoparaanularelriesgocardiovascularasociado
deberíasituarseentornoa50mg/dLenprevenciónprimaria
y30mg/dLensecundaria,valorespróximosalosdelos
neonatosypoblacionesprimitivas.Engeneralsabemosque
porcada38mg/dLdereduccióndelcLDLseconsigueuna
reduccióndeeventoscardiovascularesmayoresdeun21%.
Sobreestasevidenciassehanapoyadolasguíasdepráctica
clínica,considerandoelcLDLcomoelobjetivoterapéutico
principaly,estableciendoenfuncióndelnivelderiesgodel
paciente,unnivelobjetivodecLDLdefinido(figura8).
Figura8.ObjetivoterapéuticodecLDLsegúnnivelderiesgo
cardiovascularenlasdistintasguíasclínicas
Colesterol HDL (cHDL): relacionado inversamente y de
formaindependienteconlaincidenciadeenfermedadcardiovascularporloqueseleconsideraunfactorprotector
antiaterogénico.Esteparadigmasehafundamentadoesencialmentesobrelosresultadosdelosgrandesestudiosepidemiológicos.EnlacohortedeFramigham,porejemplo,fue
unpredictordeaccidentescardiovascularesmáspotente
queelcLDL;así,individuosenelcuartilmedio-bajodecHDL
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Galicia Clin 2011; 72 (Supl.1): S7-S17
SUPLEMENTO
Lípidos,colesterolylipoproteínas
(45mg/dL)ytercilbajodecLDL(100mg/dL)presentaronun
riesgorelativodeaccidentescardiovascularessimilaralde
sujetosenelcuartilmedio-altodecHDL(65mg/dL)ycLDL
eneltercilsuperior(220mg/dL).Pocotiempodespuésy
usandounmodeloderiesgosproporcionalesenunanálisis
devariascohortesyalgunosensayospionerosconhipolipemiantessepudoestimarqueporcada1mg/dLdeaumento
delcHDLlatasadeaccidentescardiovascularesdisminuía
un2%envaronesyun3%enmujeres.Estudiosmásrecientesnoshanmostradoqueesevalorpredictivopersiste
inclusoenindividuosquepartíandeniveles“bajos”decLDL,
tantocomo60mg/dL.Porúltimo,datosextraídosdelproyectoSCOREindicanquelarelacióninversaentrecHDLyriesgo
cardiovascularsemantienetambiénenmujeres,enmayoresde65añosoenindividuosdebajoriesgo.Apesarde
talesevidencias,esteparadigmahasidodebatidosobrela
basedetresobservaciones.Enprimerlugar,elhechodeque
enalgunoserroresinnatosdelmetabolismodelasHDLesa
relacióninversadesaparezca(deficienciafamiliardeCETP)
opaseaserdirectacomoenlaApoAImilano(bajocHDL
ybajoriesgocardiovascular)oenladeficienciafamiliarde
lipasahepática(elevacióndecHDLyaltoriesgocardiovascular).Ensegundolugar,nohayningúnensayoclínicoa
granescalafinalizadoyquefueradiseñadoparademostrar
queelaumentofarmacológicodelcHDLdisminuyeraelriesgocardiovascular,aunquefármacosqueaumentancHDL
(nicotínico,gemfibrozilo)síhandemostradotalesbeneficios.
Porúltimo,enlosgrandesensayosclínicosconestatinas,a
pesardequesemantuvoesarelacióninversaentrenivelescHDLeincidenciadeaccidentescardiovascularestanto
enelgrupodetratamientoactivocomoenelgrupocontrol
(placebo),elcambiodecHDLduranteeltratamientoactivo
nofuesiemprepredictordeeventosperotampocolofuéel
cambioenelcLDL.Endefinitiva,nivelesplasmáticosbajos
decHDLgeneralmenteindicanunriesgocardiovascularelevadoperodesconocemossisuelevaciónpormediodefármacosdisminuyeesteriesgo,especialmenteenpacientes
yatratadosconestatinas.
Triglicéridos como factor de riesgo cardiovascular:llevamosmediosigloavueltasconelpapeldelostriglicéridos
enlapromocióndelaenfermedadcardiovascularateroscleróticaconresultadosvariableseinconsistentesendiversas
investigacionesepidemiológicas.Resolveresacuestiónno
estáexentadeproblemas,primeroporquedesdeunpunto
devistapatogénicolatrigliceridemiadebenconsiderarsedeletéreaenlamedidaenquereflejeunaumentodelipoproteínasaterogénicasyesonosiempreesasí;segundo,porque
hayunaestrechaeinversarelaciónentreéstaylosniveles
plasmáticosdecHDLconcontribucionesrelativasalriesgo
cardiovasculardedifícildisección.Enlosúltimosañosyde
formaconsistentesehareconocidolatrigliceridemiamedida
enestadopostprandial(2-4horastraslaingesta)comopredictordeaccidentescardiovascularesinclusotrascontrolar
porotrosfactorescomoelcHDLyesaobservaciónnoesuna
banalidaddadoquepasamosgranpartedenuestrasvidasen
eseestado.Másrecientemente,unanálisispost-hocdelensayoPROVEIT-TIMI22nosmostrabaquepacientesquealcanzaronnivelesdetrigliceridemiaenayunasmenorde150
mg/dLtuvieronunamenosmorbimortalidadcardiovascular
inclusoentrequieneshabíaalcanzadocifrasdecLDLinferioresa70mg/dL,calculándosequeporcada10mg/dLde
descensodetrgliceridemiahabíaunadisminucióndelriesgo
relativodelobjetivoprimariocompuestodeun1,6%.
Colesterol no HDL:secalculadirectamenterestandodel
colesteroltotalelcolesterolHDL.Daunaideadelcapital
aterogénicocirculante(remanentes,cVLDLycLDL),especialmenteencasosdehipertrigliceridemiaenlosqueno
dispongamosdeβ-cuantificacióny/ométodosdirectospara
análisisdecLDL.Seharecomendadoconsiderarlocomoobjetivoterapéuticosecundarioensujetoscontrigliceridemia
≥a200mg/dL,siendosuvalordeseablenosuperiora30
mg/dLelvalorobjetivodecLDL;porejemplo,sielobjetivo
decLDLenunpacientefuerainferiora100mg/dL,elobjetivoparaelcolesterolnoHDLdeberíaserunvalorinferior
a130mg/dL.
Niveles de apolipoproteína B:dadoquecadapartículade
VLDLyLDLcontieneunamoléculadeApoB100podemos
decirquelosnivelesplasmáticosdeApoBreflejanelnúmerodepartículasyportanto,elcapitalaterogénico.En
estudiospoblacionalestalesniveleshansidofactoresde
riesgocardiovascularindependientey,enlosgrandesensayosconhipolipemiantessupoderpredictivohasuperadoal
delcolesteroltotal,cLDLeinclusoaldelcolesterolnoHDL.
Aunquesesabequeelriesgoaumentaprogresivamentecon
cifrassuperioresa100mg/dLnosedefinidounpuntode
cortepreciso.
Algunos cocientes: lacontribucióndeloslípidosenlaevaluacióndelriesgocardiovascularbasándoseexclusivamente
enelniveldecLDLharesultadoinsuficiente.Conelobjeto
demejorarelpoderpredictivoyteniendoencuentaelbalanceentreelcapitalaterogénicocirculante(colesteroltotal,
cLDL,triglicéridos,ApoB)yantiaterogénico(cHDL,ApoA),
sehananalizadodistintoscocientes.Comonormageneral
sabemosquepredicenmejorelriesgoquecadaunodesus
componentesporseparado.
-CocientecLDL/cHDL:seconsiderancifrasderiesgo,en
prevenciónprimariavaloressuperioresa3,5(varones)o3
(mujeres),yenprevenciónsecundariavaloressuperiores
a3(varones)o2,5(mujeres).
-CocienteCT/cHDL:llamadotambiéníndiceaterogénicoo
índicedeCastelli.EsdeespecialutilidadsobreelcLDL/
cHDLcuandolatrigliceridemiasuperalos300mg/dLy
elcálculoindirectodecLDLempiezaaresultarerróneo.
Seconsiderancifrasderiesgo,enprevenciónprimaria
valoressuperioresa5(varones) o4,5(mujeres)y,enpre-
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Anun
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Argüeso Armesto R, et al
venciónsecundariavaloressuperioresa4(varones)o3,5
(mujeres).
-CocienteApoB/ApoA:enmuchosestudiosharesultadoun
predictorderiesgocardiovascularmáspotentequeCT/
cHDLocLDL/cHDL.Seconsiderancifrasderiesgo,en
prevenciónprimariavaloressuperioresa1(varones)o0,9
(mujeres)y,enprevenciónsecundariavaloressuperiores
a0,8(varones)o0,7(mujeres).
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