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CICLO CELULAR
Compilación y armado: Prof. Sergio Pellizza
Dto. Apoyatura Académica I.S.E.S
Universidad Complutense de Madrid › Facultad de Ciencias Biológicas
El ciclo celular consta de las fases G1, S, G2, M y vuelta a G1. Una
célula postmitótica es aquella que ha realizado su última mitosis y no se
volverá a dividir, entrando en la fase G0.
Regulación del ciclo celular
Los puntos más importantes de regulación son:
• Entre G1 y S: punto de inicio. Influido
por el DNA dañado, el tamaño celular,
factores de crecimiento y nutrientes.
• Entre G2 y M. Influido por el tamaño
celular y el DNA dañado y replicado.
• En M entre metafase y anafase. Está
influido por la correcta posición de los
cromosomas en el huso.
• En células adultas hay también un punto
de control regulado por factores de
crecimiento en unas concentraciones
específicas
y
mediante
receptores
especiales, a diferencia que en los embriones tempranos en los que
la división celular es prácticamente autónoma.
Como el DNA siempre tiene fallos al replicarse, se repara para poder
continuar con el ciclo celular.
Todo esto está regulado por unas Ser/Thr kinasas llamadas kinasas
de ciclo celular o Cdk (Cdc indica proteínas relacionadas con el ciclo
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celular, no que sean kinasas). Las Cdk no son exclusivas del ciclo celular,
ya que por ejemplo en humanos sólo 4 de 9 están implicadas en él.
Tienen muchas formas de activación:
• Están unidas a ciclinas, de forma que la Cdk libre es inactiva y la
Cdk-ciclina activa. Las ciclinas están reguladas por degradación y
por traducción/transcripción. Despliegan la Cdk, que está con su
sitio catalítico oculto por un pseudosustrato.
• Están reguladas por fosforilaciones, que pueden ser tanto
activadoras como inhibitorias. También ocurren desfosforilaciones
de las fosforilaciones inhibitorias de las Cdk. Por ejemplo, en la CdkM se producen dos fosforilaciones inhibitorias y una activadora, lo
que permite tener la proteína disponible por activación con sólo
desfosforilar con una fosfatasa Cdc25, que es una fosfatasa dual
capaz de actuar sobre Tyr y Ser/Thr. Además, las propias Cdk
regulan las kinasas que las fosforilan.
• También están controladas por inhibidores de las Cdk y de las
propias ciclinas, como las proteínas INK4 que impiden que se regule
el ciclo celular.
• La activación de las Cdk sigue una cinética cooperativa que
depende de ciclinas, porque las Cdk siempre son excedentes en las
células. Con la fosforilación/desfosforilación de las Cdk, la gráfica se
acentúa ya que como tiene las ciclinas unidas con sólo actuar Cdc25
se activa.
Cada Cdk tiene unas ciclinas asociadas, y van regulando a los
siguientes complejos Cdk del ciclo. Los puntos de unión Cdk-ciclinas son:
• Cdk-ciclina fase G1. Regula los genes de ciclo celular por
fosforilaciones.
• Cdk-ciclina transición G1/S.
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• Cdk-ciclina fase S. Su sustrato son proteínas que regulan la
duplicación del DNA y el centrosoma. Finalmente, fosforila la lámina
nuclear B provocando la desorganización de la envuelta nuclear.
Estas distintas actividades se definen por la unión de distintas
ciclinas que se unen a la Cdk-S.
• Cdk-ciclina fase M. Tiene como sustrato al propio huso acromático
y activa al complejo promotor de anafase (APC), que es una ligasa
que regula a las ciclinas por degradación mediada por ubicuitina y
permite la separación de las cromátidas. Además, como no hay
ciclinas no hay opción a que haya una nueva división hasta G1.
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• APC es fosforilado por Cdk-G1, G1/S y se desactiva.
APC
Necesita de dos activadores: Cdc20 y Cdh1. Cuando APC está
fosforilado es capaz de unir a Cdc20, lo que facilita que se puedan
degradar las ciclinas por activación de la ubicuitin ligasa. Cuando ya la
Cdk-M es inactiva, el propio APC se inactiva a sí mismo.
La securina está unida a la separasa, que se encarga de separar los
cromosomas. El APC degrada la securina liberando la separasa y
permitiendo que los cromosomas se dividan. Tras la separación de los
cromosomas, la ciclina de la fase M está degradada, y la Cdk-M y el APC
son inactivos.
Para evitar que se entre en división de nuevo tras la separación de
los cromosomas, APC une a Cdh1 activándose de nuevo, cosa que sólo
se produce si está unido Cdc20 previamente. Cdh1 permanece toda la
interfase hasta que sea inactivado el APC por las Cdk G1, G1/S. APCCdh1 se encarga de degradar ciclinas menos las de G1 y G1/S, ya que al
unirse a sus respectivas Cdk lo que hacen es que no se exprese más
Cdh1, y dependen a su vez de factores de crecimiento.
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EJEMPLOS DE REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Los factores de crecimiento se unen a receptores Tyr kinasa,
activando la vía Grb2-Sos. Se activa MAP kinasa y se expresan genes
tempranos de Fos y Myc, que son proteínas reguladoras de genes y esta
última induce al ciclo celular y si muta puede provocar cáncer, por lo que
es un oncogen. Finalmente, se expresan genes de Cdk G1, G1/S.
Los factores de crecimiento pueden tener otro efecto: el
retinoblastoma (Rb) se encuentra normalmente secuestrado por la
proteína E2F. A la altura de MAP kinasa, ésta activa a ciclinas que hacen
que se libere E2F de Rb por fosforilación mediada por las Cdk G1, G1/S;
expresándose enzimas de la fase S.
Cuando hay daño en el DNA, se activan kinasas que provocan una
cascada de señales y en último término la activación de p53 por
fosforilación, que deja de ser degradada. p53 hace que se expresen
otros genes que inhiben a las Cdk, por lo que no pueden fosforilar a Rb y
esas células no entran por tanto en la fase S y se encaminan hacia la
apoptosis.
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