Fisiología de la Hemostasia.
J. Mateo. Unitat d’Hemostàsia I Trombosi.
Hospital de la Santa Creu I Sant Pau. Barcelona
Barcelona 2016
INTRODUCCIÓN
Introducción
La Hemostasia permite al organismo:
Bloquear los vasos sanguíneos lesionados.
Mantener la sangre en estado fluido
Retirar los coágulos sanguíneos después del restablecimiento de de la
integridad vascular.
Sistema muy conservado en la evolución
Historia.
Platón describió que la sangre forma fibras al abandonar el calor del
cuerpo (fibrina).
En el siglo XIX se descubrieron las plaquetas y sus funciones hemostáticas.
Se propuso la presencia de una hipotética proteína denominada
trombina.
Introducción
Morawitz 1905
primer modelo
El TF se libera al lesionarse el vaso, convierte la protrombina en trombina
en presencia de Ca++ y esta el fibrinógeno en fibrina
Coágulo.
No se pueden explicar todas la situaciones.
En 1950 se habían caracterizado el resto de los factores principales:
Von Willebrand F.
Factores VIII, IX, V, VII, X, XI, XII.
La deficiencia de factores se había relacionado con enfermedades
hemorrágicas (hemofilias).
En los 60’. Modelo de cascada enzimática (proenzima
enzima).
Dos vías que confluían en el factor X.
Intrínseca (todo estaba en compartimento intravascular)
Extrínseca (necesitaba TF de los tejidos).
The Coagulation Cascade, 1964
Internal pathway
F XIIa
F XII
F XIa
F XI
F IXa
F IX
F VIII
Tissue factor
F VIIa
F VIIIa
FX
F Xa
F Va
FV
External pathway
F II
Fibrinogen
McFarlane RG, Nature 1964;202:496.
F IIa (thrombin)
Fibrin
The Coagulation Cascade, 2004
TFPI/F Xa/TF/F VIIa
TFPI/F Xa
F XIIa
FX
F XI
F XIa
Tis su e fa cto r
F VIIa
F IXa / F V IIIa
F Xa
F IX
F IX a
F VIII
F VIIIa
F V
Protein S
A PC
F Va
F Va /F X a
Heparin cofactor II
Ti s sue fa ctor
F V IIa
F VII
P rothro m b in
Th rom bin
Protein C
Antithrom bin
F VIIa
Throm bin/AT
Liver
Thrombomodulin
Pro-CPU
tPA /PA I
Plasminogen
F XIII
F ibrino ge n
Fib rin
C PU
tPA
PAI
Cross-linked fibrin
Plasm in
A ntiplasm in
F XIIIa
FDP
Fases de la coagulación
Fase de Inicio
Se generan factores de coagulación activados en poca
cantidad.
Fase de amplificación
Se “preparan” los factores necesarios en las reacciones
siguientes.
Fase de propagación.
Los factores se unen a membranas celulares muy
procoagulantes, plaquetas activada, generación de
trombina “explosiva” s y se forman coágulos de fibrina.
Fases de la coagulación
Fase de inicio
La lesión de la pared
vascular conduce al
contacto de la sangre
con las células
subendoteliales.
Se expone el factor
tisular (FT) y se une
al FVIIa, o al FVII que se
convierte posteriormente
en FVIIa.
El complejo del FT y
FVIIa activa FIX y FX.
FXa se une a FVa en
la superficie celular.
Fases de la coagulación
Fase de amplificación
El complejo FXa/FVa
convierte pequeñas
cantidades de
protrombina en trombina.
La pequeña cantidad de
trombina generada
activa el FVIII, FV, FXI
y las plaquetas
localmente.
FXIa convierte FIX en
FIXa.
Las plaquetas activadas
se unen al FVa, FVIIIa
y FIXa.
Fases de la coagulación
Fase de propagación
El complejo FVIIIa/FIXa
activa el FX en la
superficie de las
plaquetas activadas.
FXa en asociación con
FVa convierte grandes
cantidades de
protrombina en trombina
causando una
“explosión de trombina”.
La explosion de
trombina conduce a un
coagulo estable de
fibrina.
Papel de la vía intrínseca
Según el modelo celular, la vía intrínseca actúa
como un loop de amplificación iniciada por por
extrínseca.
Pero:
Parece haber una activación paralela.
Triggers fisiológicos de la vía intrínseca:
Colágeno.
Polifosfatos (polímeros de fosfato lineales)
Trampas extracelulares de neutrófilos (NETs)
Papel de la vía intrínseca
Polifosfatos:
procedentes de las plaquetas y otras células:
carga negativa
activación del factor XII. Son
abundantes en los lugares de lesión vascular.
Aumento de la estabilidad del coágulo.
Procedentes de RNA: también activa factor XII y
XI.
NETs: activación de XII, XI y V.
NETs (neutrophil extracellular traps)
y NETosis
NETs
NETs
Fases de la coagulación
NETs
Fases de la coagulación
Fases de la coagulación
Factor tisular
Aunque es un potente activador, la actividad procoagulante
en células que lo expresan es llamativamente baja.
Al estimularlas o lisarlas, la actividad procoagulante se
dispara.
Esto implica una regulación celular
TF inactivo (encriptado)
TF activo (desencriptado)
Depende de los fosfolípidos de membrana.
TF en membrana no coagulante (si fosfatidilserina)
La membrana interna se expone (enzimas de trasporte de
lípidos)
La fosfatidilserina (carga negativa) acelera la coagulación
en las membranas con TF
Factor tisular
Factor tisular
PDI
Inhibición de la coagulación
Hemostasia primaria.
Interacción. Plaqueta endotelio
Existen 1012 de plaquetas fluyendo en 1000 m2 de
superficie vascular sin adhesión ni agregación
hasta que:
Se produce rotura vascular.
Se produce lesión endotelial.
EL concepto de “sellado” en las que se agregan y
forman un tapón plaquetario (hemostasia primaria)
y después la coagulación hace el trombo de
fibrina (hemostasia secundaria), es cada vez más
difuso.
Procesos más dinámicos e intrincados entre sí.
Hemostasia primaria.
Interacción. Plaqueta endotelio
Plaquetas en reposo: discoides, no adherentes por:
Endotelio inhibo las plaquetas con Prostaciclina (PG I2),
óxido nítrico.
Endotelio metaboliza ADP y trombina.
Lesión endotelial
activación plaquetaria:
Cambio de forma
Incremento adhesión.
Pro-hemostáticas.
Glicoproteínas aumentan expresión, hace “clusters”,
aparecen neoepítopos.
Emisión de pseudópodos.
Secreción
aumento brusco de agonistas de los
receptores.
Hemostasia primaria.
Interacción. Plaqueta endotelio
Hemostasia primaria.
Interacción. Plaqueta endotelio
Hemostasia primaria.
Interacción. Plaqueta endotelio
Fibrinolisis
Sistema enzimático que
previene la progresión del trombo.
Degrada la fibrina produciendo la recanalización vascujlar
Papel en remodelación tisular.
Enzima central
plasmina
Actividad medida de forma indirecta.
PAP, AP, PDFs, DD
Fibrinolisis
Fibrinolisis
Fibrinolisis
Fibrinolisis
Conclusión
El sistema hemostático es muy complejo.
La clasificación clásica sirve con fines
educacionales y para manejarse en la
práctica clínica diaria.
Los procesos biológicos están íntimamente
relacionados en el espacio y en el tiempo.
Los procesos son simultáneos.
El sistema hemostático e inflamatorio está
estrechamente interrelacionados.
Conclusión
Emergen nuevos actores en la
hemostasia y en la inflamación:
Los NETs
Los poli-P
Regulación del TF
Nuevas dianas terapéuticas.
DNA-asa
degradación de NETs
Inhibidores de PAD-4
impiden la formación de
NETs
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