Biotransformación de tóxicos
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BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS Dra Ana García Dpto. Farmacología y Terapéutica UAM ([email protected]) Toxicocinetica •ABSORCIÓN ( Oral, inhalación, piel…) •DISTRIBUCIÓN •ELIMINACIÓN (Biotransformación y excreción) Eliminación de toxicos • La concentración plasmática de un tóxico disminuye por dos mecanismos: BIOTRANSFORMACIÓN EXCRECIÓN • Vida media de un tóxico (T1/2): tiempo necesario para que la concentración plasmática de un tóxico se reduzca a la mitad T1/2 Biotransformación de tóxicos Proceso bioquímico por el cual los tóxicos se transforman en otras sustancias: • más ionizadas, • más hidrosolubles • más fácilmente eliminables Biotransformación de tóxicos • La mayoría de las reacciones de biotransformación de tóxicos tienen lugar en la fracción microsomal del hígado Pared intestinal Vena porta transporte al hígado Degradación en el lumen intestinal Metabolitos Hígado Vena hepática Transporte de fármaco activo al compartimento central Bilis Excreción de metabolitos y fármaco activo • Otros tejidos como riñón, mucosa intestinal, pulmón, placenta.... también tienen capacidad metabolizadora Biotransformación de fármacos TOXICO REACCIONES DE FASE I Fase transformadora REACCIONES DE FASE II Fase conjugadora Polaridad Metabolitos Biotransformación de fármacos TOXICO (+) LIPOSOLUBLE (-) (-) POLAR (+) ACUMULACIÓN REACCIONES DE FASE I REACCIONES DE FASE II EXCRECIÓN Clasificación de las reacciones de fase I • Introducen grupos reactivos como -OH (hidroxilo) -COOH (carboxilo) -NH2 (amino) • Reacciones de fase I -Oxidación (oxidación alifática, hidroxilación aromática, O-desalquilación...) -Reducción -Hidrólisis (de esteres, y amidas, de enlaces peptídicos, ...) Consecuencias del metabolismo de fase I de los tóxicos • Inactivación del tóxico • Conversión de un producto inactivo (profármaco) en otro activo • Conversión de un producto activo en otro activo • Conversión de un producto activo en un tóxico Fármacos que producen metabolitos activos y/o tóxicos Toxico Metabolito Metabolito Profármaco activo activo tóxico Heroína Codeina Ácido acetilsalicilico Morfina Ácido salicilico Formaldehido/ Acido fórmico Metanol N-acetil benzoquinona Paracetamol Enalapril Enalaprilato Citocromo p450 (CYP450) -Superfamilia de hemoproteinas -Localizadas en el retículo endoplasmico liso de hepatocitos -Más de 30 familias CYP (CYP1, CYP2 y CYP3) -Polimorfismos genéticos Citocromo p450 (CYP450) Reacciones de oxidación (fase I) No mediadas por el citocromo p450 Alcohol DH Alcohol DH CH3-CH2OH →→ CH3-COH→→CH3-COOH Etanol Acetaldehido Ac. acético Reacciones de fase II •Transfieren grupos polares endógenos a los grupos reactivos formados tras la fase I •Suelen producir metabolitos inactivos •Reacciones de fase II -Glucuronidación (UDP-glucuroniltransferasa) -Acetilación (Acetiltransferasa) -Conjugación con sulfato (Sulfotransferasa) -N, O y S-metilación (Metiltransferasa) -Conjugación con glutation (Glutationtransferasa) Reacción de fase I Tóxico liposoluble, que se reabsorbe en riñón y no se elimina OH Reacción de fase II OH glucuronido Metabolitos más hidrosolubles y más fáciles de eliminar por riñón Tipos de reacciones metabólicas Factores que modifican el metabolismo de los toxicos • Factores fisiológicos: Edad, sexo, raza, dieta • Factores farmacológicos (inducción/inhibición del metabolismo) • Factores patológicos Factores fisiológicos -Especie y raza -Edad: ↓ flujo sanguíneo hepático ↑ Edad ↑ Toxicidad ↓ función renal Vida media (horas) Efecto de la edad en la vida media plasmáticas de diversos fármacos Digoxina, litio y gentamicina se eliminan en alta proporción sin metabolizar. Fenitoina y Diacepam se metabolizan en alta proporción 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Digoxina Litio Diacepam Fenitoina Gentamicina Recien nacido Adulto Anciano Factores fisiológicos -Especie y raza -Edad: ↓ flujo sanguíneo hepático ↑ Edad ↑ Toxicidad ↓ función renal -Sexo: Mayor efecto en mujeres que en hombres -Dieta: -hiperproteica: ↑metabolismo oxidativo Inducción/Inhibición del metabolismo Factores exógenos que aumenta o disminuyen los niveles de enzimas metabolicas: CYP UDP-Glucoronil transferasa Glutation transferasa -Fármacos (fenobarbital) -Alimentos (coles de bruselas, repollo, zumo de pomelo) -Tóxicos (tabaco, benzopirenos) Inducción del metabolismo Cp Plasma Zoxazolamine (µg/ml) 100 10 No induction Phenobarbital induction Benzopyrene induction 1 Time (hrs) (Barbiturico) (Benzopirenos de la carne a la barbacoa) Excreción. Definición. • Paso de un fármaco, o de sus metabolitos, desde el organismo hacia el exterior a través de los fluidos biológicos, principalmente la orina y la bilis. • Vía renal • Vía biliar • Otras vías, pulmonar, sudoración, piel, saliva, leche... Nefrona LOS MECANISMOS FISIOLÓGICOS DE FORMACIÓN DE LA ORINA SON: FILTRACIÓN REABSORCIÓN SECRECIÓN cantidad filtrada cantidad reabsorbida cantidad secretada cantidad excretada Para una sustancia determinada Eliminación de tóxicos por vía renal. • FILTRACION GLOMERULAR • Factores condicionantes – Presión hidrostática – Flujo renal – Tamaño del poro – Unión a proteínas plasmáticas Eliminación de fármacos por vía renal. • SECRECION ACTIVA • Factores condicionantes Arteriola eferente – Transporte activo(transportadores para bases y ácidos) Arteriola aferente – Flujo renal – Unión a proteínas plasmáticas • Se localiza en el túbulo contorneado proximal y en el distal Capilares glomerulares Capilares peritubulares Reabsorción renal tóxicos • Activa: aminoácidos, glucosa, iones y algún tóxico • Pasiva – Factores condicionantes • Características físico-químicas • pH de la orina • Concentración del tóxico en sangre Eliminación de fármacos por vía biliar • Sistemas de eliminación por transporte activo – Sustancias de alto peso molecular – Aniones orgánicos – Cationes orgánicos – Sustancias neutras no ionizables Circulación enterohepatica. Higado 2 Vena Porta 3 Bilis, conducto biliar 1 4 Intestino delgado Eliminación de fármacos por otras vías • Pulmón (sustancias volátiles) • Leche- Difusión pasiva (grado de ionización, del gradiente de concentración, liposolubilidad y del peso molecular) • Saliva- difusión pasiva Parámetros de eliminación • Ke, Constante de eliminación: indica en términos porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco. • Vida media de eliminación: tiempo que tarda una determinada concentración plasmática en reducirse a la mitad • Aclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempo
