INTERACCIONES FÁRMACO

INTERACCIONES FÁRMACORECEPTOR
- UNIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
- RELACIONES DOSIS-EFECTO
ORIGEN DEL CONCEPTO DE
RECEPTOR
John Langley (1875):
Curare bloqueaba la contractilidad muscular inducida
por nicotina
“Sustancia receptiva”
Paul Ehrlich (1900): Capacidad de la célula para fijar
toxinas y antitoxinas (balas mágicas)
“Corpora non agunt nisi fixata”
1 º Quimioterápico: Salvarsan
Receptor
Teoría de los receptores
Identificación de subtipos de receptores basados en las
respuestas farmacológicas
Alfred J. Clark (1930): Relación entre la concentración de
fármaco y efecto biológico
Sir Henry Dale (1914): distinción entre receptores nicotínicos
y muscarínicos de acetilcolina.
Raymond P. Ahlquist (1948): receptores adrenérgicos α y β.
Black (1970): receptores H1, H2.
Identificación actual de receptores:
clonación, receptores huérfanos
por
técnicas de
RECEPTORES
-Son macromoléculas celulares (de naturaleza protéica) que fijan un
fármaco (o ligando) e inician una serie de eventos que dan lugar a una
respuesta. Son los encargados de la señalización química entre las
células y dentro de ellas.
-Determinan la especificidad de los fármacos. La especificidad es
recíproca: cada tipo de fármacos se une sólo a determinadas moléculas
diana y cada tipo de molécula diana reconoce únicamente a
determinados tipos de fármacos.
Tipos de dianas para la unión de los fármacos
a)
Receptor de membrana
b)
Canales ionicos
c)
Enzimas
d)
Transportadores
IUPHAR
1) Interacción
fármaco-receptor:
curvas
concentración-unión (Agonistas y antagonistas)
2) Interacción
fármaco-receptor:
concentración- respuesta
Curvas
de
2.1. Efecto de un agonista
2.2. Antagonismo competitivo
2.3. Agonistas parciales (concepto de eficacia)
Respuesta
Ausencia de Respuesta
Propiedades de la unión
- saturable
- específica
- alta afinidad (10-9 M, 1 nM )
- reversible (estabilizada por
enlaces iónicos)
Respuesta
Ausencia de
Respuesta
+
Drug
=
action /
effect
Agonist
Receptor
+
Antagonist
Agonist-receptor
interaction
No drug
action /
effect
=
Receptor
Propiedades
Antagonistreceptor interaction
- mismo sitio unión
- reversible
- superable
INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
[F]+[R]
K1
[B]
K2
F = fármaco libre
R = receptor desocupado
B = complejo fármaco-receptor
En el equilibrio: K1 [ F ] [ R ] = K2 [ B ]
K1/K2 = Ka
K2/K1 = Kd
Ka = [ B ] / [ F ] [ R ]
Kd = [ F ] [ R ] / [ B ]
UNION FARMACO-RECEPTOR
Kd =
[F] [R]
[B]
Si [ Bmax ] = concentración receptores totales
[ R ] = [ Bmax ] - [ B ]
Kd =
[ F ] ([ Bmax ] - [ B ])
[B]
[ F ] [ Bmax ]
[B]=
Kd + [ F ]
Si [ B ] = [ Bmax ] /2
[ F ] = Kd
UNIÓN FARMACO-RECEPTOR
[ F ] [ Bmax ]
[B]=
[B] Kd + [B] [F] = [F] Bmax
[B] Kd + [B] = Bmax
[F]
[B]
[F]
=
Bmax
Kd
-
1
Kd
Kd + [ F ]
,y dividiendo toda la expresión por [F]
[B] Kd = Bmax - [B]
[F]
[B]
REPRESENTACIÓN DE SCATCHARD
Compuestos con distinta afinidad por el mismo receptor
Ocupación fraccional
1.00
0.75
Kd=0.5
Kd=1
kd=5
0.50
0.25
0.00
0.01
0.10
1.00
10.00
[D] (concentration units)
100.00
Ocupación fraccional
ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE
Concentración de agonista
Ocupación fraccional
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO
Concentración de agonista
Estudio PET de la fijación de [11C]-metilfenidato
transportador de dopamina en cerebro humano
Voluntario sano
Paciente con Parkinson
Interacción fármaco-receptor:
Curvas de concentración- respuesta
+
Drug
=
action /
effect
Agonist
Receptor
+
Antagonist
Agonist-receptor
interaction
No drug
action /
effect
=
Receptor
Antagonist-receptor
interaction
2)
Evaluación de
farmacológica
la
respuesta
- Eficacia: respuesta máxima que puede producir un fármaco.
- Potencia: cantidad de fármaco necesaria para producir una
respuesta. Es función de la afinidad por el receptor. (A menor
potencia, mayor probabilidad de efectos secundarios).
Actividad intrínseca o Eficacia es la propiedad que
tienen los fármacos, una vez unidos al receptor de
poder generar un estímulo y desencadenar la respuesta
o efecto farmacológico.
AGONISTA PURO: Se une a un receptor y produce una respuesta
máxima, similar o superior a la del ligando endógeno. E= 1
AGONISTA PARCIAL: Produce una respuesta inferior a la del
agonista puro. E < 1
ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la
fijación al receptor. Sin efecto intrínseco. E = 0
ANTAGONISTA NO COMPETITIVO: Se fija a un lugar distinto del
receptor impidiendo la activación de éste. E = 0
AGONISTA INVERSO: Produce una respuesta de signo opuesto a
la del agonista. E = -1
Unión de un fármaco a su receptor
A
Antagonismo competitivo
- mismo sitio unión
B
- reversible
- superable
Antagonismo
competitivo
no
A
-Distinto sitio unión
- No superable
B
B
Maximun
response
Response (%)
100
50
Threshold
ED
50= Kd
ED100
Dose
Teoría ocupacional: la respuesta es igual a la proporción
de receptores ocupados.
ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la
fijación al receptor. Sin efecto intrínseco.
Maximum
Analgesia
100
100
Pretreated with
competitive
antagonist
(Naloxone)
50
Low
High
Dose of morphine
Response (%)
Agonist
Partial
Agonist
Concentration
Receptor Ocupation
Fármacos agonistas y agonistas parciales
Potencia y Eficacia
Morfina
% Aumento del umbral
de dolor
Hidromorfina
Codeina
Aspirina
Dosis (mg)