Enfermedad de VWillebrand
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ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND MIGUEL ATANCE GOZALO FIR 2º ANÁLISIS CLÍNICOS INTRODUCCIÓN DIÁTESIS PLAQUETARIA HEREDITARIA MÁS FRECUENTE AFECTA A HEMOSTASIA PRIMARIA Y SECUNDARIA HEMOSTASIA: DEFENSA DEL ORGANISMO FRENTE A LAS HEMORRAGÍAS – PRIMARIA – SECUNDARIA HEMOSTASIA PRIMARIA IMPLICADOS Gp IbIX: Se adhiere al FvW - PLAQUETAS: GP DE MEMB. Gp IIbIIIa: Agregación Gp IaIIa: Adhesión directa VASOCONSTRICCIÓN FvW: Adhesión de plaqueta al vaso - VASOS SECRECCIÓN DE SUSTANCIAS POR EL ENDOTELIO PG I2 O PROSTACICLINA: Antiagregante + potente Vasodilatador TROMBOMODULINA tPA o ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO LA HEMOSTASIA PRIMARIA SE ESTUDIA EN EL LABORATORIO: – RECUENTO PLAQUETARIO: 150.000-400.000/µL Y MORFOLOGÍA – ESTUDIO DE LA FUNCIÓN PLAQUETAR ADHESIÓN: – TIEMPO DE HEMORRAGIA – TIEMPO DE OBTURACIÓN – PRUEBA DE ADHESIÓN AL VIDRIO AGREGACIÓN: – – – – ADP ADRENALINA COLÁGENO AGREGACIÓN PLAQUETARIA A LA RISTOCETINA – RETRACCIÓN DEL COÁGULO HEMOSTASIA SECUNDARIA ES LA COAGULACIÓN CASI SIMULTANEAMENTE A LA PRIMARIA CONSISTE EN LA FORMACIÓN DE FIBRINA A PARTIR DEL FIBRINÓGENO PLASMÁTICO DEPENDE DE LAS PROT. PLASMÁTICAS (FACTORES DE LA COAGULACIÓN) FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN VÍA INTRINSECA VÍA EXTRINSECA Vía del factor tisular Sist. de contacto XII XIIa FACTOR TISULAR (III) QUIMINÓGENO VII PRECALICREINA XI CALICREINA XIa IX IXa VIII VIIIa (+) VIIa + III + Ca2+ VÍA COMÚN (+) X FIBRINOLISIS (+) tPa,estreptokinasa Prot C y S, PAI (+) Ca2+ Va fosfolípidos Xa II (PROTROMBINA) XIII IIA (TROMBINA) (-) PLASMINÓGENO I (FIBRINÓGENO) PLASMINA FIBRINA PDF XIIIa FACTORES COAGULACIÓN Factor I II III IV V VII VIII vW IX X XI XII XIII Nombre Fibrinógeno Protrombina Factor Tisular Calcio Proacelerina Proconvertina F. Antihemofílico A Factor von Willebrand F. Antihemofílico B, F. Christmas Factor Stuart-Power PTA Factor Hagemann, F. de contacto F. Estabilizante de la fibrina Duración t1/2 4 a 5 días 3 días 35-40 horas 4 a 6 horas 12 a 18 horas 12 a 18 horas 18 a 24 horas 1 a 2 días 2 a 3 horas 2 horas 5 días LA COAGULACIÓN SE ESTUDIA EN EL LABORATORIO: – TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO O TTPA O TIEMPO DE CEFALINA: ESTUDIA VÍA INTRÍNSECA – TIEMPO DE QUICK O TIEMPO DE PROTROMBINA: ESTUDIA VÍA EXTRÍNSECA – TIEMPO DE TROMBINA: CUANDO ESTA AFECTADO EL FIBRINÓGENO – FIBRINÓGENO (MÉTODO DE CLAUSS) – PDF (DÍMERO D) – PORCENTAJE DE FACTORES INTRODUCCIÓN EvW ALTERACIONES CUANTITATIVAS Y/O CUALITATIVAS EN EL FACTOR VON WILLEBRAND (FvW) ENFERMEDAD VON WILLEBRAND (EvW): GENERALMENTE AUTOSÓMICA DOMINANTE, AUNQUE TAMBIÉN HAY CASOS DE AUTOSÓMICA RECESIVA Erik Von Willebrand. Finlandés. Describe en 1926 transtornos hemorrágicos de una familia de las islas Alanda EL FvW ES UNA PROTEINA PLASMÁTICA DE SÍNTESIS ENDOTELIAL Y MEGACARIOCÍTICA, SIRVE – COMO TRANSPORTADORA DEL FACTOR VIII (SÍNTESIS ENDOTELIAL Y HEPÁTICA) – PARA LA ADHESIÓN DE LA PLAQUETA A LAS PAREDES VASCULARES DAÑADAS COLÁGENO ADHESIÓN SUBENDOTELIO ADHESIÓN FvW Membr. plaquetaria Gp. Ib FIBRINÓGENO Gp. IIb-IIIa ADHESIÓN DIRECTA Gp. Ia-IIa PROTEINA FvW CAMBIOS POST-TRANSLACIONALES EN LA BIOSÍNTESIS DEL FvW NÚCLEO R.E. GOLGI FvW maduro secrección o almacenamiento Síntesis de ARNm de FvW Formación de dímeros FvW por puentes SH-SH Glicosidación Glicosidación y sulfonación Formación de múltimeros FvW ESTRUCTURA FvW FvW CODIFICADA POR UN GEN DEL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 12 ESTRUCT. POLIPEPTÍDICA PRIMARIA FVIII GP Ib COLÁGENO COLÁGENO HEPARINA GPIIbIIIa TERMINOLOGÍA – FvW: Gp. MULTIMÉRICA NECESARIA PARA LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA NORMAL, TIEMPO DE HEMORRAGÍA NORMAL Y ESTABILIZACIÓN DEL FACTOR VIII – FACTOR VIII: ESTÁ DISMINUIDO EN HEMOFILIA A Y EN EvW. PRUEBAS ESTÁNDAR DE COAGULACIÓN Y PORCENTAJE DE ACTIVIDAD TERMINOLOGÍA – ACTIVIDAD DEL F VIII (F VIII:C) : PROPIEDAD COAGULANTE DEL F VIII, (SINÓNIMO DE F VIII) – ANTÍGENO DEL FvW (FvW:Ag) : DETERMINANTE ANTIGÉNICO DEL FvW CUANTIFICADO POR MÉTODOS QUE EMPLEAN Ac. POLICLONALES Y MONOCLONALES – ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA (FvW:CoR) : PROPIEDAD DEL FvW QUE PRODUCE AGLUTINACIÓN DE PLAQUETAS NORMALES FIJADAS O LAVADAS ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS MODIFICACIÓN POSTRALACIONAL (FASE DE ELONGACIÓN DE LA TRADUCCIÓN) AFECTA A LA GLICOSIDACIÓN, SULFONACIÓN Y FORMACIÓN DE POLÍMEROS POR PUENTES DISULFURO FvW SE ALMACENA EN GRÁNULOS ALFA DE PLAQUETAS Y CUERPOS DE WEIBEL-PALADE EN LAS CÉLULAS ENDOTELIALES SE LIBERA FvW DE LOS CUERPOS DE WEIBEL-PALADE EN RESPUESTA A DISTINTOS FACTORES, LOS MULTÍMEROS DE MAYOR P.M. Y MAYOR ACTIVIDAD SE LIBERAN EN RESPUESTA DE LA TROMBINA “IN VITRO” Y LA DDAVP (DESMOPRESINA) “IN VIVO” ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS EL FvW DESEMPEÑA PAPEL IMPORTANTE EN AGREGACIÓN PLAQUETARIA EN LAS ZONAS DE LESIÓN ENDOTELIAL EL FvW ESTABILIZA EL F VIII A TRAVÉS DE LA FORMACIÓN DE ENLACES NO COVALENTES. MÚLTIPLES MUTACIONES DEL GEN DEL FvW Y MÁS DE 20 SUBTIPOS DE EvW. CLASIFICACIÓN TIPO 1 – ALTERACIÓN CUANTITATIVA PARCIAL – FvW CON ESTRUCTURA NORMAL TIPO 2 – ALTERACIONES CUALITATIVAS DE ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL FvW – CANTIDAD GENERALMENTE DISMINUIDA AUNQUE NORMAL EN ALGUNOS CASOS – VARIANTES FENOTÍPICAS: 2 A: DISMINUCIÓN DE LA FUNCIÓN DEPENDIENTE DE LAS PLAQUETAS, ASOCIADO A DISMINUCIÓN DE MÚLTIMEROS DE ALTO P.M. 2 B: AUMENTO DE LA AFINIDAD POR EL RECEPTOR GP Ib 2 M: DISMINUCIÓN DE LA FUNCIÓN DEPENDIENTE DE PLAQUETAS SIN AUSENCIA DE MÚLTIMEROS DE ALTO P.M. 2 N: DISMINUCIÓN DE LA AFINIDAD POR EL FACTOR VIII TIPO 3 – ALTERACIÓN CUANTITATIVA TOTAL – FvW CON ESTRUCTURA NORMAL 1 2A 2B 2M 2N FVIII BAJO BAJO BAJO O NORMAL BAJO O NORMAL MUY BAJO FvW:Ag BAJO BAJO BAJO O NORMAL BAJO FvW:CoR BAJO MUY BAJO MUY BAJO AGREGACIÓ AGREGACIÓN PLAQUETARIA INDUCIDA POR RISTOCETINA BAJA O NORMAL BAJA ANÁ ANÁLISIS POLIMÉ POLIMÉRICO NORMAL O TODOS TAMAÑ TAMAÑOS DISMINUIDOS FvW:CoR/ FvW:CoR/FvW TROMBOPENIA 3 PSEUDO vW ADQUIRIDO <10 % BAJO O NORMAL BAJO O MUY BAJO NORMAL INDETECTABLE BAJO O NORMAL BAJO O MUY BAJO MUY BAJO NORMAL INDETECTABLE MUY BAJO BAJO O MUY BAJO AUMENTADA BAJA O NORMAL NORMAL MUY BAJA AUMENTADA BAJA O MUY BAJA AUSENCIA DE POLÍ POLÍMEROS LARGOS O INTERMEDIO AUSENCIA DE POLÍ POLÍMEROS LARGOS NORMAL NORMAL AUSENCIA DE TODOS LOS TAMAÑ TAMAÑOS AUSENCIA DE POLÍ POLÍMEROS LARGOS MODELO TIPO 1 O TIPO 2 1 0.3 0.6 <1 1* AMBOS INDETECTABLE <1 1 NO NO SÍ NO NO NO SÍ * 2N: Es característica la relación FVIII/FvW:Ag que es 0.28 NO, EXCEPTO DEBIDO A ENF. SUBAYACENTE MANIFESTACIONES CLÍNICAS TIPO I – – – 70% DE LOS CASOS AUTOSÓMICA DOMINANTE SINTOMATOLOGÍA: PROBLEMAS HEMORRÁGICOS (EPISTAXIS, EQUIMOSIS, HEMATOMAS, MENORRAGIA, SANGRADO GINGIVAL Y HEMORRAGIA GI). – SUELE MEJORAR 2ª O 3ª DÉCADA DE LA VIDA – DURANTE EMBARAZO LOS NIVELES F VIII Y ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA AUMENTAN POR ENCIMA DEL 50% MANIFESTACIONES CLÍNICAS TIPO II – IIA, IIB SON LOS TRANSTORNOS CUALITATIVOS MÁS FRECUENTES – AUTOSÓMICO DOMINANTE – REPRESENTA 20-30% DE LOS CASOS – IIB SE OBSERVA TROMBOCITOPENIA LEVE QUE NO ES LA RESPONSABLE DE LA HEMORRAGIA – IIN AUTOSOMICA RECESIVA, PRESENTA NIVELES MODERADAMENTE DISMINUIDOS DE F VIII TIPO III – AUTOSÓMICA RECESIVA – HEMORRAGIAS MASIVAS INLCUYENDO HEMARTROSIS Y HEMATOMA MUSCULAR DATOS DE LABORATORIO SE ESTUDIARÁ EvW CUANDO: – TP Y TTPA NORMAL PERO CON SÍNTOMAS HEMORRÁGICOS – TTPA ALARGADO Y TP NORMAL, DESPUÉS DE DESCARTAR TRATAMIENTO O DILUCIÓN CON HEPARINA EN UNA SOSPECHA DE EvW SE DETERMINARÁ – TIEMPO DE OBTURACIÓN (REPRODUCCIÓN “IN VITRO” DEL TIEMPO DE HEMORRAGIA DE IVY) – ES OBLIGADO COMPLETAR EL ESTUDIO CON DETERMINACIÓN DE F VIII:C, FvW:Ag Y FvW:CoR POR MÉTODOS INMUNOTURBIDIMÉTRICOS TIEMPO DE HEMORRAGIA ESTUDIA LA ACTIVIDAD PLAQUETARIA – TÉCNICA DE IVY: ANTEBRAZO CON PRESIÓN SANGUÍNEA DE 40 mmHg) – TÉCNICA DE DUKE (EN EL LÓBULO DE LA OREJA) – TÉCNICA DE RATNOFF (YEMA DEL DEDO) – PRUEBAS “IN VIVO” – POCO ESPECÍFICAS – DIFÍCILES DE VALORAR EN NIÑOS TIEMPO DE OBTURACIÓN TIEMPO DE OBTURACIÓN (PRUEBA PFA 100) – PRUEBA “EX VIVO” – MEDICIÓN DEL TIEMPO DE OBTURACIÓN DE UNA MEMBRANA OPERCULADA IMPREGNADA DE COLÁGENO EQUINO MÁS ADENOSINA DIFOSFATO (ADP) Y COLÁGENO MÁS EPINEFRINA (=ADRENALINA) – UTILIZA SANGRE COMPLETA CON CITRATO COMO ANTICOAGULANTE – RESULTADOS CONSTRASTADOS COMPARABLE AL TIEMPO DE HEMORRAGIA – TIEMPO NORMAL DE CIERRE (VALORES DE NUESTRO HOSPITAL) COLÁGENO-EPINEFRINA: 89-140 SG COLÁGENO-ADP: 69-110 SG INTERFERENCIAS EN T.O. PUEDE VERSE INFLUENCIADO: – HEMATOCRITO – PLAQUETAS/µl CUANDO ESTÁN BAJOS PUEDEN DAR FALSAMENTE ALARGADO EL T.O. – MEDICIÓN DURANTE PROCESO INFECCIOSO: GENERALMENTE BAJAN EL T.O. PERO PUEDEN ALARGARLO – TOMA DE FÁRMACOS: AINES: – INHIBEN LA COX – AAS (ASPIRINA): INHIBE IRREVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGA EL T.O. DURANTE 77-9 DÍ DÍAS (VIDA DE LA PLAQUETA) – RESTO DE AINES: INHIBEN REVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGAN EL T.O DURANTE 33-4 DÍ DÍAS: IBUPROFENO, NAPROXENO, PARACETAMOL, METAMIZOL O DIPIRONA ANTIPLAQUETARIOS: ALARGAN T.O. – – – – – PROSTACICLINA (PG I2) DIPIRIDAMOL TICLOPIDINA CLOPIDOGREL (PLAVIX®) ABCIXIMAB ESTUDIO VON WILLEBRAND EL ALARGAMIENTO DEL T.O. NO ES ESPECÍFICO DE EvW POR ESO ES NECESARIO ESTUDIO DE: ANTÍGENO VON WILLEBRAND (FvW:Ag) ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA (FvW:CoR) ACTIVIDAD DEL F VIII (F VIII:C) TIPO 1 No TIPO 2 TIPO 3 No Ausente No Ausente N 1-3 % MULTÍMEROS ANÁLISIS MÚLTIMEROS FvW SEPARACIÓN DE POLÍMEROS POR TAMAÑO MEDIANTE ELECTROFORESIS EN GEL DE AGAROSA SEGUIDO DE DETECCIÓN POLIMÉRICA CON ANTICUERPO ANTI-FvW RADIOMARCADO O UNIDO A ENZIMA INTERFERENCIAS EN EL ESTUDIO VON WILLEBRAND – DISMINUYEN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSE FALSOS POSITIVOS GRUPO SANGUINEO 0: TIENEN 25% MENOS DE FVIII Y FvW QUE GRUPOS A, B, AB NECESARIO DETERMINACIÓN DEL GRUPO SANGUÍNEO – ELEVAN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSE FALSOS NEGATIVOS EMBARAZO TOMA DE ANTICONCEPTIVOS ORALES ENF. HEPÁTICA EDAD, EJERCICIO Y STRESS NIVELES ELEVADOS DE FACTOR REUMATOIDE MUESTRAS HEMOLIZADAS (SE LIBERA EL ADP INTRAERITROCITARIO) MUESTRAS COAGULADAS V.R. ESTUDIO VON WILLEBRAND ANTÍGENO VON WILLEBRAND – GRUPO 0: 54-98 % – GRUPO A, B, AB: 60-145 % ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA – GRUPO 0: 50-108 % – GRUPO A, B, AB: 69-145 % ACTIVIDAD DEL FACTOR VIII – 50-150 % VALORES ALTERADOS SE RECOMIENDA REPETIR Y REALIZAR ESTUDIO FAMILIAR DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DIAGNÓSTICO PRENATAL – SÓLO EN FAMILIAS CON EvW TIPO III EvW TIPO PLAQUETARIO (PSEUDO EvW) – – – EvW ADQUIRIDA – – DEFECTO PLAQUETARIO AUTOSÓMICA DOMINANTE DISMINUYE F VIII:C, FvW:Ag, FvW:CoR ADULTOS MAYORES SIN ANTECEDENTES ASOCIADA A NEOPLASIAS, TRANSTORNOS MIELO Y LINFOPROLIFERATIVOS, HIPOTIROIDISMO E INGESTA DE CIPROFLOXACINO Y VALPROICO HEMOFILIA A TRATAMIENTO OBJETIVO – CORREGIR LA DEFICIENCIA DE FACTOR VIII Y CORREGIR EL TIEMPO DE SANGRADO DESMOPRESINA (DDAVP;MINURIN®) – ESTIMULA LA SÍNTESIS ENDOTELIAL DE F VIII, M.A NO CLARO – 80% TIPO I RESPONDEN BIEN: LIBERA MÚLTIMEROS DE ALTO P.M. – CORRIGE LOS ESTUDIOS DE MOLÉCULA DE VON WILLEBRAND Y EL TIEMPO DE SANGRADO. – SE UTILIZA COMO PROFILAXIS PREVIO A CIRUGÍA, PERO ANTES SE DEBE HACER MEDICIÓN DE PRUEBA – SE ADMINISTRA POR VÍA INTRAVENOSA O INTRANASAL (GRAN VARIABILIDAD DE RESPUESTA) TRATAMIENTO REPOSICIÓN DE FvW – PACIENTES QUE NO RESPONDEN A DDAVP PUEDEN RECIBIR TTO FACTOR VIII, QUE CONTIENE FvW OTROS TRATAMIENTOS – ANTICONCEPTIVOS ORALES PARA CORREGIR MENORRAGIA – ANTIFIBRINOLÍTICOS COMO ÁCIDO AMINOCAPROICO COMO PROFILAXIS DE EXTRACCIONES DENTARIAS PROTOCOLO EvW CONSULTA EXTERNA DE HEMATOLOGÍA CONSULTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA – CIRUGÍA DE ADENOIDES – ANTE UNA SOSPECHA: ESTUDIO PRE-DDAP ADMINISTRACIÓN DE DDAVP ESTUDIO POST-DDAVP CASO CLÍNICO NIÑO 4 AÑOS GRUPO SANGUINEO O PRE-DDAVP T.O. – COLÁGENO-EPINEFRINA 230 SG – COLÁGENO-ADP 117 SG ESTUDIO VON WILLEBRAND – FvW:Ag 50 % – FvW:CoR 43% – FVIII:C 65% POST-DDAVP T.O. – COLÁGENO-EPINEFRINA 146 SG – COLÁGENO-ADP 53 SG ESTUDIO VON WILLEBRAND – FvW:Ag 119 % – FvW:CoR 133 % – FVIII:C 90 % ONCOLOGIA: TRANSPLANTE DE M.O. – COMPLICACIÓN EICH – PROFILAXIS CON CICLOSPORINA A – E.A. MICROANGIPATIA TROMBÓTICA (MAT) – AUMENTO FvW: Ag INDICADOR DE DAÑO ENDOTELIAL 19 pacientes 8 pacientes MAT 4 pacientes MAT dia 21-38 Posttransplante vWF Ag 210-277 % 11 pacientes No MAT 4 pacientes MAT mes 2-5 Posttransplante vWF Ag 237-338 % 2 muertes tempranas vWF Ag 180,205 % Buena evolución vWF Ag 62-203 % 2 pacientes vWF Ag > 400 % vWF Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l) Paciente 1 210 9,3 63000 710 Paciente 2 277 7,9 58000 2403 Paciente 3 231 10,6 31000 1755 Paciente 4 207 10 27000 1248 Paciente 5 338 10,1 9000 4119 Paciente 6 237 8,5 7000 682 Paciente 7 242 10,9 170000 705 Paciente 8 310 10,2 23000 1044 vWF Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l) Paciente A Paciente B 480 12,6 62000 1095 340 13,8 131000 829 476 13,2 152000 640 600 10,1 12000 870 509 10,5 6000 967 DESARROLLARON MAT A LOS 3 MESES FvW:Ag INDICADOR PRECOZ DE LESIÓN ENDOTELIAL Y MAT GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN
